Uveitisek okai és terápiája

Uveitisek okai és terápiája Szepessy Zsuzsanna, ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR, BUDAPEST IGAZGAT Ó:PROF. DR. NAGY ZOLTÁN ZSOLT

SUN Anatomic Classification of Uveitis Típusa Gyulladás helye Előfordulása Anterior uveitis Intermedier uveitis Posterior uveitis Panuveitis Elülső csarnok Iridocyclitis 51.6 70.6% Üvegtest elülső része Retina vagy choroidea Üvegtest Elülső csarnok, üvegtest, retina, choroidea Pars planitis Choroiditis Choirioretinitis Vitritis Retinochoroiditis Retinitis Neuroretinitis 12.2 13.0% 14.6 19.4% 9.4 16.0% Rogriguez A, et al. Arch Opthalmol. 2006; 114(5); 593-599. McCannel CA et al. Am J Opthalmol 2006; 121(1): 35-46.

Uveitisek etiológia szerinti csoportosítása 1. Fertőzéses eredet (baktérium, vírus, gomba, protozoon) 2. Nem fertőzéses eredet Endogén uveitis Szisztémás immunbetegségekhez társuló uveitisek Idiopathiás formák - autoimmun uveitisek 3. Masquerade - szindróma (lymphoma, leukémia) J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London 2003. Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747

Elülső uveitisek etiológiája Az uveitisek 70%-a elülső uveitis. Szisztémás autoimmun betegségekhez társuló Seronegativ spondylarthropathiák: Bechterew, Reiter-kór, psoriasis, gyulladásos bélbetegség, reaktív arthritis (HLA-B27 pozitiv AAU) (30-40%) Juvenilis rhematoid arthritis (gyermekkori uveitisek 50%) Traumás Fertőzéses eredet (vírusok: HSV) (20%) Idiopathiás (10-15%) (Pl. Fuchs heterochromiás iridocyclitis) J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London 2003. Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747

Rheumatoid arthritis Juvenilis rheumatoid arthritis Ankylosing spondylitis Reit er szindróma Psoriasis arthritis SLE Sclerosis multiplex Sarcoidosis Wegener granulomatosis Behçet szindróma Takayasu arteritis scleritis, episcleritis, keratitis, ulcerativ keratitis Uveitis Uveitis Conjunctivitis, uveitis, keratitis Uveitis, conjunctivitis, keratitis Keratoconjunctivitis sicca, uveitis, episcleritis, scleritis, keratitis, retinal vasculitis, opticus neuritis opticus neuritis, retrobulbaris neuritis, látóér defektusok, uveitis Uveitis, conjunctival nodules, optic neuropathy Proptosis/exophthalmos, orbitalis cellulitis, uveitis, cornealis ulcus, optic neuropathy Uveitis, hypopyon Vaso-occlusive retinopathy, ischemic optic neuropathy, Uveitis

Elülső uveitisek Fénykerülés (photophóbia) Fájdalom Könnyezés Látásromlás Vörös szem (bár krónikus gyulladás esetén nem!) J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London

Elülső uvetisek szövődményei Katarakta Synechia posterior Secunder glaucoma Band keratopathia J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London

Intermedier és hátsó uveitisek etiológiája Intermedier uveitis az összes uveitises eset kb. 10%-a Sclerosis multiplex Sarcoidosis Gyulladásos bélbetegségek Hátsó uveitis az összes uveitises eset kb. 30%-a Toxoplasma, Toxocara fertőzés Behcet Vogt-Koyanagi-Harada szindr poliarteritis nodosa SLE Wegener granulomatosis sarcoidosis J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London

Elülső uveitis terápiája (SPA) I. Akut Lokálisan szteroid (csepp, sconj. inj) (1-2 napig óránként, majd 5x egy hétig) STEROID RESPONDER! Rövid hatású pupillatágítók (pupilla nyugalomba helyezése, hátsó lenövések megakadályozása) II. Intermittáló, recidiváló AAU (HLA-B27 poz.) Non-szteroid gyulladáscsökkentők (shubok között szteroidot váltva) csepp (diclofenac, indometacin, nepafenac) általánosan Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747

Non-szteroidok hatása csökkenti a gyulladásos sejtek számát gátolja a prosztaglandinok, cytokinek szintézisét csökkenti az érpermeabilitást Maculaödéma prevenció illetve terápia Gyulladás kezelése Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747

III. Krónikus anterior uveitis Lokálisan és Általánosan 1. Szteroid (1 mg/ttskg/nap fokozatosan csökkentve) 2. Immuszupresszív szerek Methotrexat (20-30 mg/hét), azathioprine (1-4 mg/kg/die), mycophenolate mofetil (1-3g/die) Cyclosporin 3. Biológikumok TÁRSSZAKMÁK BEVONÁSA Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747

Nem fertőzéses intermedier és hátsó uveitisek terápiája 1. Szteroidok (Pb, intravitreális inj., intravitreális szteroid implantatumok) 2. Immunszuppresszív terápia: cyclosporin Társszakmák bevonásával: MTX, Imuran 3. Biológiai terápia uveitis kezelésében a jövőben? TNF-α gátlók Biológiai terápia jelenleg nem törzskönyvezett önállóan endogén uveitisek kezelésére Khurana RN, Porco TC. EFFICACY AND SAFETY OF DEXAMETHASONE INTRAVITREAL IMPLANT FOR PERSISTENT UVEITIC CYSTOID MACULAR EDEMA Retina. 2015 Feb 14.

Szteroid implantátumok Nem fertőzéses eredetű uveitis kezelése gyulladás csökkentése Maculaödéma kezelése Könnyen beadható Biológiailag lebomló Kis méretű Hosszú időtartam vízoldékony dexamethason szteroid implantatum 700 µg/nap biológiailag lebomló implantatum (6 hónap) Európában elérhető 2013 óta Miserocchi E, Modorati G, Pastore MR, Bandello F Dexamethasone intravitreal implant: an effective adjunctive treatment for recalcitrant noninfectious uveitis Ophthalmologica. 2012; 228(4):229-33

TNF-alfa szerepe az uveitisek pathofiziológiájában Kórforma Elsődleges, cytokintermészetű gyulladásos mediátorok Érintett szövet Szöveti reakció Psoriasis 1 TNF, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23, IFN-γ Bőrsejtek: epidermis, keratinocyták Keratinocyták túlzott burjánzása, gyulladásos sejtes beszűrődés jelenlétében Gyulladásos bélbetegség 2 TNF, IFN-γ, IL-6, IL-12, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23 Gyomor-bél nyálkahártya és submucosa Gyulladt/ép szakaszok váltakozása ( skip lesions ), submucosa megvastagodása, transmurális gyulladás, fissurák, fekélyek, nem elsajtosodó granulomák Uveitis TNF, IL-6, IL-8, IL-17 Iris és corpus ciliare anterior 3,4 a szemben Enthesitis* 5 TNF, IL-17, IL-22, IL-23 Ízületi szalag, vagy ín csontos tapadása Az iris és a sugártest gyulladása; tünetek: fájdalom, homályos látás, fényérzékenység A ligamentum/ín/körömágy/alatta fekvő csont gyulladása és duzzanata Arthritis 6 Enthesitis 7 TNF, IL-17, IL-23 Ízületi hártya (synovium) Az ízületi hártya gyulladása és ereződése (érújdonképződés), végső soron az ízület csontos és porcos elemeinek pusztulásával 1.Nestle FO, és mtsai. N Engl J Med 2009; 361: 496-509. 2. Caprioli F, és mtsai. Br J Pharmacol 2012; 165: 820 8. 3. Caspi RR, és mtsai. J Clin Invest 2010; 120: 3073-83. 4. Valentincic N, és mtsai. Mol Vis 2011; 17: 2003 10.5. Lories RJ, és mtsai. Nat Med 2012; 18: 1018 19. 6. Nograles KE, és mtsai. Nat Clin Pract Rheumatol 2009; 5: 83 91.7. Benjamin M, és mtsai. J Anat 2001; 199: 503 26.

TNF-alfa szerepe az uveitisek pathofiziológiájában Betegek & kontrollok TNF-szérumszint (pg/ml) Csarnokvíz TNF szintje (pg/ml) Kontroll betegek (n=16) Uveitises betegek (n=23) 13,13 ± 2,92 0,56 ± 1,53 35,35 ± 26,77* 15,1 ± 1,70 Következtetések: A cytokinek közé tartozó TNF-α közreműködhet a klinikai tünetekkel járó uveitis pathogenezisében. A statisztikai szignifikanciát a Mann Whitney-féle U-próbával határozták meg. A statisztikai szignifikanciát a Student-féle t-próbával határozták meg (p<0,01). Pérez-Guijo V, és mtsai. Curr Med Res Opin 2004; 20: 155 7.

Etanercept TNF-gátlók alkalmazásai uveitisek esetén szakirodalmi adatok alapján (nem jóváhagyott indikációk!) szolubilus fehérje TNF- α,- β gátlás UVEITIS-ben hatásossága ellentmondásos Infliximab Kiméra monoklonális antitest TNF-α gátlás intravénásan 3-5mg/kg 0., 2., 6. héten, majd 3-10mg/kg minden 4-8 héten Adalimumab (EMA jóváhagyás alatt áll!) Humán monoklonális antitest TNF- α gátlás Felnőtteknél: subcutan 40 mg két hetente Gyermekeknél: <30kg esetén 20mg két hetente Certolizumab Golimumab Humanizált, pegilált Fab fragment, monoklonális antitest TNF- α gátlás Humán monoklonális antitest TNF- α gátlás subcutan 400 mg 0., 2., 4. héten, aztán 200mg 2 hetente subcutan 50mg havonta Saadoun D., Bodaghi B., Bienvenu B. et al. Biotherapies in inflammatory ocular disorders: - interferons, immunglobulins, monoclonal antibodies. Autoimmunity Reviews 12 (2013) 774-783

Szakértői ajánlás, 2014: a TNF-gátlók alkalmazása a szem gyulladásos megbetegedéseiben közel 400 közlemény elemzése Az adalimumab és az infliximab ajánlott SpA-hoz társuló uveitis kezelésére, az etanercepttel szemben előnyben részesítendők. - erős ajánlás: szteroidok mellékhatásai esetén krónikus uveitisben (szteroid spóroló szer) - akut, látást veszélyeztető uveitis, amennyiben szisztémás immunszupresszív / szteroid spóroló szerre van szükség EGYEDI ELBÍRÁLÁS Ophthalmology. 2014 Mar;121(3):785-96.e3)

Intravitreálisan adható TNF-α gátló? Nyúlba intravitreálisan adagolt alacsony dózisú TNF-gátló kezelés 6 héttel az injekció beadása után retina szövettani vizsgálata a retinára nem toxikus, biztonságosan adható. Myers AC, et al. Retinal function and morphology in the rabbit eye after intravitreal injection of the TNF alpha inhibitor adalimumab Curr Eye Res 2014 Nov;39(11):1106-16..

Intravitreális sirolimus rapamycin Antifungális szer immunszuppresszív hatás antiproliferatív hatás IL-2 gátlása, mtor gátlása (serine/threonine kinase) SAVE study (I-II) (II. 440μg, 880μg intravitr.) SAKURA study Phase 3 (44μg, 440μg, 880μg intravitr.) Tanulmányok sokasága Anti- IL17: secukinumab SHIELD: Bechcet uveitis INSURE: endogén uveitis ENDURE: endogén uveitis Anti-IL 6: Tocilizumab STOP Uveitis : Phase I-II Ibrahim MA, Sepah YJ, Watters A, Bittencourt M, Vigil EM, Do DV, Nguyen QD. One- Year Outcomes of the SAVE Study: Sirolimus as a Therapeutic Approach for UVEitis. Transl Vis Sci Technol. 2015 Mar 10;4(2):4 Papo M, Bielefeld P, Vallet H, Seve P, Wechsler B, Cacoub P, Le Hoang P, Papo T, Bodaghi B, Saadoun D. Tocilizumab in severe and refractory non-infectious uveitis. Clin Exp Rheumatol. 2014 Jul-Aug;32(4 Suppl 84):S75-9. Mesquida M, Molins B, Llorenç V, Sainz de la Maza M, Adán A. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014 Dec;121(12):2380-6.

Akut elülső uveitis hatása a retinára optikai koherencia tomográfia (OCT) Non- invazív vizsgálómódszer Somfai GM, Salacz G. [Optical biopsy of the retina in vivo: on optical coherence tomography and its clinical use in ophthalmology]. Orv Hetil. 2005 May 22;146(21):1157-63.

Maculaödéma Somfai GM, Salacz G. [Optical biopsy of the retina in vivo: on optical coherence tomography and its clinical use in ophthalmology]. Orv Hetil. 2005 May 22;146(21):1157-63.

300 250 inflammed control Retinal thickness vs foveal distance Akut elülső uveitis hatása a retinára Retinal thickness [µm] 200 150 100 R1 R1 50 0 R1 R2-R3-R4-R5 R6-R7-R8-R9 Elülső uveitis szubklinikai maculaödémát okoz Gyulladásos mediátorok - retina vasculáris permeabilitását fokozva retina ödémát hozhatnak létre. Retinal Thickness difference [µm] 60 50 40 30 20 10 0-10 -20 Standard Deviation Mean Szepessy Zsuzsanna, Barsi Árpád, Németh János: Macular changes correlate with the degree of acute anterior uveitis Ocular Immunology and Inflammation, 2014; Aug 20: 1-6 -30 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 SZEMÉSZETI OCT subfields KLINIKA

270 260 data1 linear Central Foveal Thickness [µm] 250 240 230 220 210 200 190 180 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Degree of inflammation [photon units/ms] (p < 0.001, r = 0.900) SpA vagy más autoimmun gyulladásos betegségek kapcsán is kimutatható szubklinikai retinális elváltozás (retina-vastagodás)? Retina egy új biomarker? Biológiai terápiának milyen hatása van a retinára, különös tekintettel a maculára? Szepessy Zsuzsanna, Barsi Árpád, Németh János: Macular changes correlate with the degree of acute anterior uveitis Ocular Immunology and Inflammation, 2014; Aug 20: 1-6

Összefoglalás Spondylarthropathiákhoz és JIA-hoz igen gyakran társul elülső uveitis Terápia: 1. Szteroidok (Pb, intravitreális inj., intravitreális implantatumok) 2. Immunszuppresszív terápia: cyclosporin 3. Biológiai terápia önállóan az uveitisek kezelésében a jövőben? Biológiai terápiák önállóan az uveitis kezelésében jelenleg nem rendelkeznek törzskönyvi indikációval. Kutatási eredmények a biológikumok létjogosultságát a szemészeti gyulladások terén megerősíthetik. Társszakmák (reumatológia) bevonása lehetőséget teremt Uveitis kezelése: interdiszciplináris összefogás

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! Tanulmányunkhoz: Adalimumab kezelés előtt várjuk az SpA-s, SpA/AS betegeket szemészeti vizsgálatra! Bejelentkezés: keszievaszem2@gmail.com szepzsu@yahoo.com Elérhetőség: Szepessy Zsuzsa szepzsu@yahoo.com 20/825-8540, 20/8258552