TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK Ártalmatlan anyagok bejutása egyes emberekben túlérzékenységi reakciókat válthat ki Nemkívánatos gyulladáshoz, sejtek és szövetek károsodásához vezet Az immunrendszer az idegen anyagra nem megfelelően reagál Többnyire ártalmatlan anyagok hatására alakul ki, másodszori (esetleg többszöri) találkozás eredményeként TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE AZ ELLENANYAG MEDIÁLT TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TÍPUSAI I. típusú azonnali II. típusú III. típusú IV. típusú késői Ellenanyag mediált T sejt mediált I. típus II. típus III. típus Ellenanyag izotípus Sejtfelszíni Antigén Sejtfelszíni vagy mátrix- receptor kötött Effektor mechanizmus Példa Hízósejt aktiváció Allergiás rhinitis, asthma bronchiale, anaphylaxia Komplement, Fc R + sejtek (fagociták, NK-sejtek) Egyes gyógyszerallergiák (pl. penicillin) Az ellenanyag megváltoztatja a jelátvitelt Komplement, fagociták Krónikus urtikária Szérumbetegség, (ellenanyag az Arthus-reakció Fc RIα ellen) A szenzitizáció folyamata I. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ ALLERGIA Első találkozás a pollennel Az bejutása, felvétele Antigénspecifikus T-sejtek aktivációja IgE termelés és azok kötődése a hízósejtek felszínéhez 1
foszfa tidil-kolin PAF PGD2 LYSO-PC ciklooxigenázigená PGD2 PLA 2 g I I TT AA M arachidonsav 5-lipoxigenáz LTC4 LTC4 LTD 4 LTE 4 szekréc ió KÉSŐI MEDIÁTOROK b a I T A M Fc eri I T A M IgE I I T T AA MM Lyn Syk endoplazmás retikulum Ca2+ citokin gének szekretoros transzkripciója granulum NFAT AP-1 NF-k B citokinek IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 TNFa PIP 2 PI-PLCg IP 3 AZ ALLERGÉN HATÁSÁRA A HÍZÓSEJTBEN KIVÁLTOTT REAKCIÓK PKC mediátorok DAG foszfolipid KORAI MEDIÁTOROK Biogén aminok hisztamin Enzimek triptáz, kináz, karboxipeptidáz A hízósejt degranuláció hatása függ a szöveti környezettől Hányás, hasmenés, hasi görcsök Hízósejt aktiváció és degranuláció Emésztőrendszer Légutak Vérerek Megnövekedett emésztőnedv szekréció és perisztaltika Csökkent átmérő és megnövekedett nyáktermelés Köhögés, mellkasi szorítóérzés, sípoló légzés Megnövekedett vérátáramlás és permeabilitás Ödéma, gyulladás és megnövekedett szállítás a nyirokcsomókba A vérbe jutó allergének hatására anafilaxia alakul ki Az ek a véráramból a szövetekbe lépnek és test szerte aktiválják a szöveti hízósejteket IgE-fedett hízósejtek vér kapilláris Hízósejt degranuláció és gyulladásos mediátorok felszabadulása Szív és érrendszer Légzőrendszer Emésztőrendszer Anafilaxiás sokk: kapilláris permeabilitás megnő ödéma a szövetek megduzzadnak (nyelv) vérnyomáscsökkenés szövetek csökkent oxigenizációja ESZMÉLETVESZTÉS MAPkináz proteinek (miozinkönnyűlánc) foszforilációja Simaizom kontrakció Bronchokonstrikció, nehézlégzés, sípolás Simaizom kontrakció Hányás Folyadékkiáramlás a bél lumenbe hasmenés SZINDRÓMA szisztémás anafilaxis akut urtikária Allergiás rinitisz szénanátha asztma étel allergia AZ IgE ÁLTAL KÖZVETÍTETT IMMUNVÁLASZ TÍPUSAI GYAKORI ALLERGÉNEK gyógyszerek állati mérgek földi mogyoró rovar csípés allergia teszt pollen házi atka ürülék állatszőr pollen házi atka ürülék csonthéjasok földimogyoró halak, kagyló tej, tojás A BELÉPÉS HELYE intravénás (közvetlen vagy szájon át történő felszívódás szubkután belégzés belégzés szájon át VÁLASZ ödéma ér áteresztő képesség növekedése tracheális okkluzió keringés összomlása halál a véráram lokális fokozódása éráteresztő képesség növekedése orr nyálkahártya ödéma orr nyálkahártya irritáció légutak szűkülete fokozott nyálka képződés légutak gyulladása hányás hasmenés pruritusz (viszketés) urtikária (csalánkiütés) anafilaxis (ritka) Hízósejt degranuláció, allergiás reakció szenzibilizált személy bőrében ImmunoCAP specifikus IgE molekulák kimutatása vérből 1. szérum előkészítése 2. inkubáció 3. jelölés/kimutatás Prick-teszt 2
II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ Sejtfelszíni vagy szöveti hez specifikusan kötődő IgG ellenanyagok az t kifejező sejtek érzékennyé válnak a komplement függő lízissel és/vagy az opszonizált fagocitózissal szemben frusztrált fagocitózis (lítikus enzimek szabadulnak ki) szövetkárosodás az ellenanyag gátolja vagy stimulálja a sejt funkcióját nincs direkt szövet károsodás (pl. receptor blokkoló autoantitestek M. gravisban) NK, Mf ADCC A II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI IgG FcγRIII IgG C' komplement aktiválás a célsejtek célsejtek elpusz- elpusztítása az effektor az NK-sejt effektor vagy NK-sejt makrofág által vagy makrofág által a célsejtek célsejtek elpusz- elpusztítása komplementmediált komplement-mediált lízis által lízis által a receptor ellenes receptor-ellenes autoantitest megváltoztatja a a jelátvitelt jelátvitelt A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA I. Komplement kötődése, opszonizáció A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA II. A penicillin-specifikus ellenanyagok kötődnek a módosított fehérjékhez Módosult fehérjékből származó peptidek prezentálása Bakteriális transzpeptidáz inaktiválása Saját sejtfelszíni fehérjék módosítása Th2 sejtek aktiválják a módosult fehérje ekre specifikus B-sejteket A sejtek pusztulása komplement-mediált lízis útján A sejtek pusztulása opszonizációt követő fagocitózis útján Ellenanyag termelés az aktivált B- sejtekből képződő plazmasejtek által FRUSZTRÁLT FAGOCITÓZIS SZÖVETI ANTIGÉNEKET FELISMERŐ IgG ELLENANYAGOK KÖZVETÍTÉSÉVEL Néhány példa II-es típusú túlérzékenységi reakcióra Kötődés Opszonizáció Internalizáció Enzim felszabadulás C3R FcR A nem fagocitálható szövet károsodik Abszorbeált (gyógyszer) C3b C3b C3b C3b C3b C3b Újszülöttek hemolitikus anémiája Transzfúziós reakció Gyógyszer által kiváltott Hemolitikus anémia Trombocitopénia Agranulocitózis Penicillin alapú antibiotikumok Anti-aritmiás quinidin Opszonizált felület Kötődés Frusztrált fagocitózis Enzim felszabadulás 3
III. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ AZ IMMUNKOMPLEXEK ÁLTAL OKOZOTT SZÖVETKÁROSODÁS FOLYAMATA Az oldott ekhez kapcsolódó ellenanyagok kis méretű cirkuláló majd lerakódó immunkomplexek (túlsúly) Függ: az immunkomplex méretétől, az -ellenanyag aránytól, az ellenanyag affinitásától, az ellenanyag izotípusától ellenanyag komplementaktiválás (C3a, C5a) endotélium immunkomplex C' bazofil granulocita C' PMN kemotaxis lerakódás vé rle mezké k vazoaktív aminok Érfal permeabilitás Frusztrált fagocitózis érfal bazális membrán Az immunkomplexek aktiválják a komplementrendszert, a neutrofil és bazofil granulocitákat és a trombocitákat III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ TÜNETEI AZ IMMUNKOMPLEXEK LERAKÓDÁSÁNAK HELYÉTŐL FÜGGENEK Bejutás Intravénás (magas dózis) szubkután Kialakuló kórkép vaszkulitisz nefritisz artritisz Immunkomplex lerakódás helye Érfal Glomerulusok Ízületek Perivaszkuláris területek Arthus-reakció Lokalizált III-as típusú túlérzékenységi reakció Lokális vaszkulitisz alakul ki a lerakódó immunkomplexek miatt Légzéssel a szervezetbe kerülő ek (penészgomba, állati ürülék) is hasonló folyamatot váltanak ki a tüdőben Pl. farmertüdő és galambtenyésztő tüdő IgG izotípusú az ellenanyag belégzés Arthusreakció Farmertüdő Alveolokapilláris határfelület IV-es típusú túlérzékenységi reakció IV Típus IV. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ T-SEJT KÖZVETÍTETT FOLYAMAT MAKROFÁGOK RÉSZVÉTELE Immunsejt Antigén Effektor mechanizmusok Th1 sejt Th2 sejt CTL Makrofág aktiváció Eozinofil aktiváció Sejt asszociált Cytotoxicitás Kemokinek, citokinek citotoxikus anyagok citotoxikus anyagok gyulladásos mediátorok Példa a hiperszenzitivitási reakcióra Kontakt dermatitisz, Tuberkulin próba Krónikus asthma, Krónikus allergiás rhinitis Kontakt dermatitisz 4
Késői típusú (IV-es) túlérzékenység Késői típusú (IV-es) túlérzékenység 1. A válasz kiváltása Antigén felismerés a limfoid szövetekben T-sejt expanzió és differenciáció 2. Effektor T-sejtek vándorlása az lokalizáció helyére Differenciált effektor T-sejtek belépnek a keringésbe Effektor T-sejtek a perifériás szövetekben találkoznak az nel CD4+ effektor Th1 sejtek CD8+ T-sejtek (CTL) Differenciált effektor T-sejtek belépnek a keringésbe 3. Makrofág aktiváció Fagocitált mikróbák pusztítása Effektor sejtek aktivációja Fokozott leukocita toborzás immun gyulladás Késői típusú túlérzékenység (DTH) pl. tuberkulin próba Tuberkulin próba Az t szubkután juttatják be, ahol a helyi APC k révén kerül bemutatásra A Th1 effektor sejtek felismerik az t és citokineket termelnek, melyek az endotél sejtekre hatnak Az bejutási helyén látható duzzanat a fagocita sejtek és a plazma kiáramlása miatt képződik Ag = Pl. Mycobacterium fehérje (PPD) Tű beszúrása Ag bevitel 24 72 óra korábbi immunizációból visszamaradt memória T H 1 sejtek Negatív reakció Pozitív reakció (induráció átmérője) A késői típusú hiperszenzitivitás (DTH) kémiai mediátorai Kontakt szenzitizáló anyag* hatására létrejött DTH Antigén bemutatása szöveti makrofágok által, Th1 aktiváció A pozitív tuberkulin próba DTH reakció eredménye A kontakt szenzitizáló anyag áthatol a bőrön és saját fehérjéhez kötődik, amelyet a Langerhans sejtek felvesznek Kontakt dermatitis A saját fehérjéhez kötött szenzitizáló ágenst a Langerhans sejtek bemutatják a Th1 sejteknek, amelyek IFNγ-t és más citokineket termelnek Az aktivált keratinocyták citokineket (IL-1, TNFα) és kemokineket (IL-8, IP-9 és MIG) szekretálnak A keratinocyták és Th1 sejtek által termelt faktorok aktiválják a makrofágokat, melyek gyulladásos mediátorokat termelnek Kemokinek Makrofágok toborzása az bejutásának helyére IL-3/GMCSF Monocyta képződés a csontvelőben TNFα és TNFβ Lokális szövetkárosodás, adhéziós molekulák expressziójának növekedése IFNγ Vaszkuláris adhéziós molekulák expressziójának növekedése, makrofágok aktivációja, inflammatorikus mediátorok kibocsátása *általában a bőrön áthatoló kis molekula, amely saját fehérjékhez kötődik, így ezek módosulnak és az immunrendszer számára idegenné válnak 5
Kontakt szenzitizáló anyagot tartalmazó növény Kontakt szenzitizálás hatására Poison ivy Mérgező borostyán v. Mérges szömörce Anacardiaceae (család), Toxicodendron (genus) Toxicodendron radicans or Rhus toxicodendron Catechol gyűrűs lipidek (Urushiolok): R = (CH 2) 14CH 3vagy R = (CH 2) 7CH=CH(CH 2) 5CH 3 vagy R = (CH 2) 7CH=CHCH 2CH=CH(CH 2) 2CH 3 v. R =(CH) 2) 7CH=CHCH 2CH=CHCH=CHCH 3 v. R = (CH 2) 7CH=CHCH 2CH=CHCH 2CH=CH 2 stb. Catechol (reaktív haptén) Bőr fehérjéi Catechol bőrfehérjékhez kötve 7-10 nap 1-2 nap Primer szenzitizáció Szenzitizált T sejtek keletkezése és memóriasejtek kialakulása Második találkozás T memóriasejtek gyors aktivációja Gyulladásos reakció és dermatitis 6