Tumor immunológia. Dr. Nagy György

Tumor immunológia Dr. Nagy György Semmelweis Egyetem, Genetikai Sejt és Immunbiológiai Intézet & III. Sz. Belgyógyászati Klinika, Reumatológiai és Fizioterápiás Tanszéki Csoport Kötelező szintentartó tanfolyam SZAB Székház Szeged 2018. szeptember 12.

FERTŐZÉS ÉS TNF fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba első betege 16 éves fiú, nagy hasi tumorral, melyet négy naponta infiltrált a fiú esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200 Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573-580 endotoxin nem gátolja a tumorok növekedését in vitro Indirekt hatás? Coley toxin? 1975: TNF CarswellEA ProcNatlAcadSciU S A. 1975 Sep;72(9):3666-70. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors.

Cachectin azonosítása (RAV 264 sejt) JEM 1985 lábjegyzet: igen hasonló a TNF-hez

Nature 1985 TNF = cachectin

Az immunrendszer feladata komplex saját és idegen elkülönítése, kórokozók elleni védelem (fertőzések, immunhiány) tumorok növekedésének gátlása (daganatos betegségek) saját struktúrák védelme, tolerancia (autoimmun betegségek) autoimmunitás

Természetes és adaptív immunitás természetes immunitás adaptív immunitás Nature Reviews Cancer 4, 11-22 (January 2004) gyors, nem specifikus lassabban aktiválódik, specifikus

Amiről szó lesz T lymphocyták aktiválódása differenciálódása típusai Tumor immunológia Hatásmechanizmus

T lymphocyták aktiválódása differenciálódása típusai Tumor immunológia Hatásmechanizmus

Antigén feldolgozás, T limfocita aktiváció Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003

Antigénprezentálás és T sejt aktiválódás 1 4 Antigen presenting cell (APC) CD80/86 co-stimulatory pathway CD28 Major histocompatibility complex (MHC) Signal 1 T-cell receptor (TCR) Activated T cell Macrophage Cytokine release including TNF-, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction B cell 1Janeway et al. Immunobiology: The immune system in health and disease 2005;8:319 65. 2Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559 75 3Choy, Panayi, NEJM 2001;344: 907 916, 4 Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003;2: 473 488

Antigénprezentálás és T sejt aktiválódás 1 4 Antigen presenting cell (APC) CD80/86 Signal 2 Major histocompatibility complex (MHC) CD28 T-cell receptor (TCR) Activated T cell Macrophage Cytokine release including TNF-, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction B cell 1Fontenot et al.j Clin Invest2003: 112: 776 84. 2Janeway et al. Immunobiology 2005; 8: 319 65,3Sharpe et al.nat Rev Immunol2002; 2(2): 116 26.; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559 75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907 916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473 488

T limfocita aktiváció T sejt gátlás B limfocita T limfocit a monocita dendritikus sejt T sejt aktiváció

T lymphocyta differenciálódás a 1.pozitív szelekció: T-sejt, ami nem ismeri fel a saját MHC-t, apoptózis thymusban történik Saját és nem saját antigének Periféria 2. negatív szelekció: T- sejt, ami felismeri a saját peptidet apoptózis Nature Immunology 10, 1047-1049 (2009) az T-limfociták körülbelül 5%-a éli túl a thymust és jut a perifériára

T-lymphocyta differenciálódás O'Shea and Paul. 2010. Science

Citotoxikus CD8 T-lymphocyták perforin CD8+ célsejt tumor, vírus fertőzés

Szabályozó T-sejtek natural T-reg thymus Indulálható Treg sejtek a periférián differenciálódnak CD4 + CD25 high FOXP3 1980-90 gátló T-sejtek léteznek? 1995 CD25 (Sakaguchi) 2001 Foxp3 Foxp3 mutáció - IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) Perifériás tolerancia Treg CTLA4 kifejeződés és aktivitás csökken RA-ban, SLEben Alunno AA et al med Inflammation 2015; ID751793 Sakaguchi S et al Eur J Immunol 2007; 37: S116-123

A T lymphocyták szerepe a tumor ellenes immunválaszban 1 6 1 Tumor antigens released by tumor cells 2 Tumor antigens presented to T cells 3 T cells are activated; they proliferate and differentiate into effector and memory cells APC = antigen-presenting cell. 1. Andersen MH, et al. J Invest Dermatol. 2006;126:32 41; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;11:252 264; 3. Mellman I, et al. Nature. 2011;480:480 489; 3. Heemskerk B, et al. EMBO J. 2013;32:194 203; 4. Boudreau JE, et al. Mol Ther. 2011;19:841 853; 5. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004. 4 Effector T cells recognize tumor antigens 5 T cells kill tumor cells

A tumor elleni immunválasz CD8 + Effector T cells 1 CD4 + Helper T cells 1,2 NK cells 3 Destroy tumor cells Produce cytokines that mediate inflammatory and effector responses; modulate CTLs Help B cells make antibody; modulate CTLs Destroy antibody-coated tumor cells or tumor cells lacking MHC I Cytotoxins Fas ligand Th1 Th2 Cytokines CD40 ligand CD40 ligand Cytokines TCR CD8 CD4 MHC I Fas MHC II CD40 CD40 Macrophage presenting tumor antigen B cell presenting specific antigen Key cytotoxic effector molecules Perforin Granzymes Granulysin Fas ligand Key effector molecules IFN-γ GM-CSF TNF-α CD40 ligand Fas ligand Key effector molecules IL-4 IL-5 IL-15 CD40 ligand Key effector molecules IFN-γ TNF-α CTL = cytotoxic T lymphocyte; GM-CSF = granulocyte macrophage-colony stimulating factor; IFN = interferon; IL = interleukin; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor; Th = T helper cell; TNF = tumor necrosis factor. 1. Janeway CA, et al. Immunobiology. 2008; 2. Pardoll D. Nat Rev Cancer. 2012;12:252 264; 3. Vivier E, et al. Nat Immunol. 2008;9:503 510.

ADCC www.stream.wum.edu.pl/en/knowledge-base/96-nk-cells-applications-in-immuno-oncology

A tumorok menekülési útvonalai Examples of how tumors may suppress or disrupt antigen presentation are shown CD8 cytotoxic T cell TCR Tumor cell MHC I Tumor antigen Tumor cells and antigens ingested by host APCs Downregulation of tumor MHC expression TCR Co-stimulator MHC I Phagocytosed tumor cell Disruption of molecules involved in antigen processing (eg, TAP1, LMP2 and LMP7) TCR MHC II CD4 helper T cell Suppression of APC function and maturation LMP = low molecular weight protein; TAP1 = transporter associated with antigen processing 1. 1. Adapted from Coico, et al. Immunologya short course 5th ed Wiley-Liss, 2003; 2. Drake, et al. Adv Immunol. 2006;90:51 81; 3. Vesely, et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235 271.

Szabályozó T-lymhocyták és más immunsejtek a tumorokban Spontán emlőrákos egérmodellben a T-reg sejtek szükségesek a metasztazis kialakulásához Yang P, et al. Cancer Cell. 2012; 22:291 303. A tumor eredetű CCL22 és a CCL5, prosztaglandin E2 és galectin 1 felelős a T-reg sejtek toborzásáért Treg a tumorban NK és CD8 T-sejteket gátol, RANKL-ot termel (csont met) a makrofágok, B-reg sejtek, éretlen myeloid sejtek (MDSC) a tumorok környezetében gátolják a tumor ellenes immunválaszt, ezt a hatást a Th17 sejtek fokozzák (Th17 tumor ellenes hatása is ismert) Kitamura T et al:nat Rev Immunol. 2015 February ; 15(2): 73 86. doi

Immunsejtek a tumorokban Kitamura T et al:nat Rev Immunol. 2015 February ; 15(2): 73 86. doi

T-sejt ellenőrzési pontok szabályozása antitestekkel Activating receptors Inhibitory receptors CD28 OX40 CD137 Agonistic (activating) antibodies CTLA-4 PD-1 TIM-3 LAG-3 Antagonistic (blocking) antibodies T-cell responses are regulated through a complex balance of inhibitory (eg, checkpoint) and activating signals 1 Tumourscan dysregulate checkpoint and activating pathways, and consequently, the immune response 2 Targeting these pathways is an evolving approach to cancer therapy, designed to promote an immune response 3 T-cell stimulation CD137 = cluster of differentiation 137; CD28 = cluster of differentiation 28; CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; LAG-3 = lymphocyte-activation gene 3; OX40 = tumour necrosis factor receptor superfamily, member 4; PD-1 = programmed death receptor-1; TIM-3 = T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3. 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264 2. Yuan J et al. J Immunother Cancer. 2016;4:3. 3. Korman A et al. Adv Immunol. 2006;90:297-339.

CTLA-4 és PD1 gátlás CTLA-4 Receptor CTLA4 inhibitors are designed to help stimulate T-cell activation and proliferation by blocking CTLA-4 in lymph nodes1 T Cell anti-ctla4 PD-1 Receptor anti-pd1 CTLA4 inhibitors can anti-ctla4 also act to reduce T-cell immune-suppressive activity within the tumour microenvironment by blocking CTLA-4 on Treg Treg Cell cells2 Anti PD1 is designed to allow T cells to recognize tumour cells by blocking PD-1 in the tumour microenvironment1 PD-L1 PD-L2 This blockage prevents the binding of PD-1 to the PD-L1 and PD-L2 ligands expressed on tumour cells, a mechanism of immune evasion3 Tumour CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; PD-1 = programmed death receptor-1; PD-L1 = programmed death ligand 1; PD-L2 = programmed death ligand 2; Treg cells = regulatory T cells. 1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. 2. YERVOY [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2015. 3. OPDIVO [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2016.

Ipilimumab: hatásmechanizmus T-sejt aktiváció T-sejt gátlás T-sejt aktiváció T cell CTLA-4 T cell T cell TCR CD28 TCR CD28 CTLA-4 TCR CTLA-4 APC MHC B7 APC MHC B7 APC MHC B7 IPILIMUMAB blocks CTLA-4 Abatacept CTLA4 IgG fúziós protein, indikáció RA Adapted from Weber. J Cancer Immunol Immunother 2009;58:823. Az ipilimumab előrehaladott melanomában szenvedő felnőttek kezelésérejavallott.

PD1/PDL1 gátlás PD1 T-sejt aktivációt gátol, apoptózist indukál Számos tumorsejten a PD1-L kifejeződik, ami rossz prognózist jelent avelumab Az avelumab100% human Ig1 antitest, Fcrégióval, hatásmechanizmus: 1 PD-L1gátlás, tumor elleni immuválaszhelyreállítása 1 Tumor sejt elimináció ADCC 2 reakcióval A nivolumab, pembrolizumabpd-1 gátló előrehaladott melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott. Az avelumab metasztatikus Merkel-sejtes carcinoma (Merkelcellcarcinoma, MCC) kezelésére javallott 1. BavencioSummary of Product Characteristics, 2017; 2. Boyerinas B et al. Cancer Immunol Res 2015;3:1148 57

A CTLA-4 és PD-1 jelátviteli útvonalak blokádja, kombinációs kezelés Nyirokcsomók A tumor mikrokörnyezete MHC TCR Dendritikus B7 CD28 sejt B7 CTLA-4 --- Anti-CTLA-4 +++ +++ Aktiváció (citokinek, lízis, proliferáció, a tumorhoz történő vándorlás) T -sejt CTLA-4 jelátviteli útvonal T-sejt +++ --- --- TCR PD-1 MHC PD-L1 Anti-PD-1/PD-L1 PD-1 PD-L2 Anti-PD-1 Tumorsejt PD-1 jelátviteli útvonal A CTLA-4szabályozza a korai aktiváció erősségét a naiv és memória T-sejtek esetén. Gyulladásos reakció során a PD-1 korlátozza a T-sejt aktivációt a periférián. Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl TCR T-cell Receptor; MHC Major histocompability complex;; PD-1 Programmed Death Receptor 1; PD-L1 Programmed Death Receptor Ligand 1; CTLA-4 = citotoxikus T-limfocita antigén 4

Cetuximab IgG1-típusú monoklonális kiméra EGFR antitest Terápiás alkalmazás: Epidermálisnövekedési faktor receptort (EGFR) expresszáló, RAS vad típusú metasztázist adó colorectalis carcinoma A fej és a nyak laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek kezelésére javallott

Cetuximab http://cancergrace.org/hnscc/files/2014/04/geiger-grace-webinar-pt-4- thumb.001-640x426.png

Cetuximab ADCC Cetuximab EGF Cetuximabphysically blocks dimerization and signaling of the EGFR receptor 2 Cetuximabcompetes with EGF by binding to domain III of EGFR 1 * EGFR EGFR activation This leads to internalization and blocked EGFR signaling 2 X Proliferation, metastasisand angiogenesis Tumor cell *This is the same domain on EGFR to which the anti-egfr antibody panitumumab binds, but the epitopes are only partially overlapping 2 1. Voigt M, et al. Neoplasia 2012;11:1023 1031; 2. Adams GP, Weiner LM. Nature Biotechnol 2005;23:1147 1157.

Az immunrendszer feladata saját és idegen elkülönítése, kórokozók elleni védelem (fertőzések, immunhiány) Th1, Th2, Th9, Th22 sejtek, follikuláris T helper (TFH) sejt komplex tumorok növekedésének gátlása (daganatos betegségek) CD8T sejtek CTLA4, PD1 gátlás saját struktúrák védelme, tolerancia (autoimmun betegségek) T reg. sejtek

Összegzés T-lymphocyták szelekció központi szerep az imunválszban alcsoportok feldolgozott antigént ismer fel tumor immunológia

Köszönöm a figyelmet!