!HU000006148T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 839331 (22) A bejelentés napja: 06. 12. 12. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0839331 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 196768 A2 07. 06. 21. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 196768 B1 09. 0. 13. (1) Int. Cl.: A61K 9/16 (06.01) A61K 31/44 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0707017 PCT/US 06/047393 () Elsõbbségi adatok: 703 P 0. 12. 14. US (72) Feltalálók: AGRAWALA, Prafulla, Kendall Park, New Jersey 08824 (US); CHRZAN, Kazimierz, New Hope, Pennsylvania 18938 (US); HARIBHAKTI, Rajiv, Churchville, Pennsylvania 18966 (US); MERMEY, Matthew, Leawood, Kansas 66224 (US); PORCELLO, Curtis, J., Ewing, New Jersey 08628 (US); SILVEY, Gary, Lee, Overland Park, K 66212 (US); TRAN, Vinh, Leawood, Kansas 669 (US) (73) Jogosult: Sanofi-Aventis U.S. LLC, Bridgewater, NJ 08807 (US) (74) Képviselõ: dr. Pethõ Árpád, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Fexofenadin szuszpenziókészítmény (7) Kivonat A találmány tárgya fexofenadin ikerionos dihidrát vizes gyógyászati szuszpenziója. HU 006 148 T2 A leírás terjedelme 16 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány tárgyköre A találmány tárgya fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakjának vizes szuszpenziós készítménye. A találmány mûszaki háttere A fexofenadin és gyógyászatilag elfogadható sói antihisztaminokként alkalmazhatók (lásd a 4 24 129 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 02 01933 A1 számú egyesült államokbeli szabadalmi közzétételi iratot. A fexofenadin-hidroklorid kereskedelmi forgalomban különféle szilárd dózisalakokban szerezhetõ be, ideértve az azonnali kibocsátású kapszulákat, az azonnali kibocsátású tablettákat és a tartós kibocsátású tablettákat, azonban a fexofenadin vagy annak ikerionos dihidrátionos alakjának vizes szuszpenziókészítményét ez idáig nem tárták fel. Ezen túlmenõen, egy szuszpenzióról sem található leírás olyan értelemben, hogy különösen alkalmas lenne a gyermekek vagy olyan felnõttek számára történõ adagolás megkönnyítésére, akiknek gondot okoz a kapszulák és tabletták lenyelése, mint ahogy az a találmány szerinti szuszpenziókészítmény esetében fennállhat. A találmány összefoglalása A találmány tárgyát vizes gyógyászati szuszpenzió képezi, amely körülbelül 4,2 és körülbelül 9,43 közötti ph¹értékre van pufferelve, és amely, vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve, a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,03%-tól körülbelül 4,80%¹ig terjedõ mennyiségben az (I) képletû fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakot: (I) amelynek részecskemérete a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak legalább körülbelül 90%-ára vonatkozóan körülbelül 280 m-nél kisebb; körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségben nedvesítõszert; szuszpendálószert, amely körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségû hidrokolloid gumi és körülbelül 0,1%-tól körülbelül 1,0%¹ig terjedõ mennyiségû hidroxi-etil-cellulóz közül van kiválasztva; édesítõrendszert, amely körülbelül %¹tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû szacharózt vagy invertált szacharózt és 0%¹tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû xilitolt, szorbitolt vagy szorbitololdatot vagy maltitololdatot tartalmaz, azzal a feltétellel, hogy a (szacharóz vagy invertált szacharóz):(xilitol, szorbitol vagy szorbitololdat vagy maltitololdat) mennyiségi aránya legalább körülbelül 1:1; és tartósítószer-rendszert, amely körülbelül 0,0%-tól körülbelül 0,08%¹ig terjedõ mennyiségû propil-parabént, nátrium-propil-parabént vagy kálium-propil-parabént; és körülbelül 0,000%-tól körülbelül 0,0%¹ig 1 2 3 4 0 terjedõ mennyiségû butil-parabént vagy nátrium-butilparabént tartalmaz. A jelen találmányt a mellékelt ábrák és az alábbi részletes leírás segítségével szemléltetjük részletesebben. Az ábrák rövid leírása Az 1. ábrán a következõ fexofenadin alakok szilárd fázisú NMR-spektruma látható: szuszpendált fexofenadin, amely az elõállítási eljárás során a fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alak pufferelt oldathoz történõ hozzáadását követõen lett összegyûjtve; fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alak; és fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak. A 2. ábrán a következõ fexofenadin alakok röntgen-pordiffrakciós mintázata látható: szuszpendált fexofenadin, amely az elõállítási eljárás során a fexofenadinhidroklorid vízmentes I. alak pufferelt oldathoz történõ hozzáadását követõen lett összegyûjtve; és fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak. A 3. ábrán a fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alak Fourier transzformációs infravörös spektruma látható. A 4. ábrán a fexofenadin-hidroklorid ikerionos dihidrát I. alak Fourier transzformációs infravörös spektruma látható. A találmány részletes leírása Definíciók Ahogy fentebb, illetve a leírás további részében használjuk, a következõ kifejezések hacsak másképpen nem jelezzük a következõ jelentéssel bírnak. A kétbázisú kálium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyisége kifejezés a kétbázisú kálium-foszfát hidratált alakjának azon mennyiségét jelenti, amely egyenértékû a kétbázisú nátrium-foszfátnak a szuszpenzió ph¹szabályozásához szükséges, megfelelõ mennyiségével. A 90% CI kifejezés 90%¹os konfidenciaintervallumot jelent. Az egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyisége kifejezés az egybázisú nátriumfoszfát hidratált alakjának azon mennyiségét jelenti, amely egyenértékû az egybázisú nátrium-foszfátnak a szuszpenzió ph¹szabályozásához szükséges, megfelelõ mennyiségével. A kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyisége kifejezés a kétbázisú nátriumfoszfát hidratált alakjának azon mennyiségét jelenti, amely egyenértékû a kétbázisú nátrium-foszfátnak a szuszpenzió ph¹szabályozásához szükséges, megfelelõ mennyiségével. Az AUC(0¹ ) kifejezés a plazmakoncentráció vs. idõ görbe alatti, végtelenhez extrapolált területet jelenti. Cmax jelentése: maximális plazmakoncentráció. 2
A pufferrendszert a szuszpenzió ph¹jának olyan értékre történõ szabályozására alkalmazzuk, amely megfelel a fexofenadinkomponens oldékonyságának minimálisra csökkentéséhez és a fexofenadin minimum legalább 18 hónap, elõnyösebben legalább körülbelül 24 hónap idõtartamra fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakban tartásához. A pufferrendszer példái közé tartoznak a következõk: (citromsav/kétbázisú nátrium-foszfát, vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát) rendszer; (borostyánkõsav/nátrium-hidroxid) rendszer; (citromsav/nátrium-citrát, nátrium-citrát-hidrát vagy kálium-citrát) rendszer; (maleinsav/nátrium-hidroxid) rendszer; fumársav/nátrium-hidroxid) rendszer; (egybázisú nátriumfoszfát, egybázisú nátrium-foszfát-hidrát vagy egybázisú kálium-foszfát/kétbázisú nátrium-foszfát, kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát, kétbázisú kálium-foszfát vagy kétbázisú kálium-foszfát-hidrát) rendszer, elõnyösen (egybázisú nátrium-foszfát, egybázisú nátrium-foszfát-hidrát vagy egybázisú kálium-foszfát/kétbázisú nátrium-foszfát, kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát, kétbázisú káliumfoszfát vagy kétbázisú kálium-foszfát-hidrát) rendszer, elõnyösebben (egybázisú nátrium-foszfát vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát/kétbázisú nátrium-foszfát vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát) rendszer, még elõnyösebben (egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát/kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát) rendszer. A CV% jelentése: varianciakoefficiens. A geometriai LS átlag a geometriai legkisebb négyzetek átlagát jelenti. A maltitololdat hidrogénezett, részlegesen hidrolizált keményítõ vizes oldata, amely körülbelül 0 tömeg%-nál (m/m%) több D¹maltitolt (C 12 H 24 O 11 ) tartalmaz, és rendesen 90 tömeg%-nál több D¹maltitolt és körülbelül 16 tömeg%-nál kevesebb D¹szorbitolt (C 6 H 14 O 6 ) tartalmaz. A maltitololdat hidrogénezett glükózszirup néven is ismert (általános név). Általában D¹szorbitollal és hidrogénezett oligo- és poliszacharidokkal együtt D¹maltitolt tartalmaz. A részecskeméret ¹et kisszögû lézerfényszórás (LALLS; Low-Angle Laser Light-Scattering ) alkalmazásával határozzuk meg, és a tesztmintára egyforma átmérõjû gömbökként számítjuk ki. A részecskeméreteloszlást a megállapított átmérõnél nagyobb és kisebb térfogat%-ként írjuk le. Például, a Dv, Dv0 és Dv90 olyan részecskeátmérõnek felel meg, amelynél az összes részecskeméret-eloszlási térfogat %¹a, 0%¹a, illetve 90%¹a a megállapított átmérõ alatt van. A Poloxamer az ¹hidro- -hidroxi-poli(oxi-etilén)- poli(oxi-propilén)-poli(oxi-etilén) blokk-kopolimer. A Poloxamer példái közé tartozik a Poloxamer 7 és Poloxamer 188. Az egybázisú kálium-foszfát kifejezés a KH 2 PO 4 ¹re vonatkozik. A kétbázisú kálium-foszfát kifejezés a K 2 HPO 4 ¹re vonatkozik. A kétbázisú kálium-foszfát-hidrát kifejezés, például, a kétbázisú kálium-foszfát-trihidrátra és a kétbázisú kálium-foszfát-hexahidrátra vonatkozik. Az egybázisú kálium-foszfát kifejezés az NaH 2 PO 4 ¹re vonatkozik. 1 2 3 4 0 Az egybázisú kálium-foszfát-hidrát kifejezés az egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátra és az egybázisú nátrium-foszfát-dihidrátra vonatkozik. A kétbázisú nátrium-foszfát kifejezés az Na 2 HPO 4 ¹re vonatkozik. A kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát kifejezés, például, kétbázisú nátrium-foszfát-dihidrátra, kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátra és kétbázisú nátriumfoszfát-dodekahidrátra vonatkozik. A szorbitololdat kifejezés jelentése kiterjed az USP szorbitololdatra és a nem kristályosodó NF szorbitololdatra, az U. S. Pharmacopoeia meghatározása szerint. Az USP szorbitololdat legalább 64% D¹szorbitolt tartalmazó vizes oldat (rendesen 70%-osnak jelölve), míg a nem kristályosodó NF szorbitololdat legalább 4% D¹szorbitolt tartalmazó vizes oldat. A találmány elõnyös megvalósítási módjai Az alábbiakban a találmány elõnyös megvalósítási módjait ismertetjük. A találmány egyik elõnyös megvalósítási módja vizes gyógyászati szuszpenzió, ahol a tartósítószerrendszer tartalmaz még legalább körülbelül 0,06%-tól körülbelül 0,26%¹ig terjedõ mennyiségû dinátrium-edetátot, körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,27%¹ig terjedõ mennyiségû benzoesavat vagy nátrium-benzoátot, körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû szorbinsavat vagy kálium-szorbátot vagy körülbelül 0,%-tól körülbelül 1,0%¹ig terjedõ mennyiségû benzil-alkoholt. módja vizes gyógyászati szuszpenzió, amelynek ph¹ja körülbelül,00-tól körülbelül 8,00¹ig, elõnyösebben,80-tól körülbelül 7,00¹ig terjed. módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, ahol a részecskeméret a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak legalább körülbelül 90%-ára körülbelül 0 m-nél kisebb, még elõnyösebben m. a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 1,%¹ig terjedõ mennyiségben, még elõnyösebben körülbelül 0,6% mennyiségben a nedvesítõszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségben, még elõnyösebben körülbelül 0,02%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségben a hidrokolloid gumi vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,23%-tól körülbelül 0,4%¹ig terjedõ mennyiségben, még elõnyösebben körülbelül 0,3%-tól körülbelül 0,4%¹ig terjedõ mennyiségben a hidrokolloid gumi a xantángumi. 3
a hidroxi-etil-cellulóz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,4%¹ig terjedõ mennyiségben, vagy még elõnyösebben körülbelül 0,2%-tól körülbelül 0,3%¹ig terjedõ mennyiségben a xilitol, szorbitol vagy a szorbitololdat vagy maltitololdat vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve 0%¹tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben, elõnyösebben körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben, vagy még elõnyösebben körülbelül % mennyiségben a szacharóz vagy az invertált szacharóz vegyes%- ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben, elõnyösebben körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben, vagy még elõnyösebben körülbelül % mennyiségben az édesítõszer-rendszer tartalmaz xilitolt és szacharózt, és a szacharóz:xilitol arány körülbelül 2:1. az édesítõszer-rendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve 0%¹tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû xilitolt és körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû szacharózt tartalmaz. az édesítõszer-rendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû xilitolt és körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû szacharózt tartalmaz. az édesítõszer-rendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül % szacharózt és körülbelül % xilitolt tartalmaz. a (szacharóz vagy invertált szacharóz) és a (xilitol, szorbitol vagy szorbitololdat vagy maltitololdat) mennyiségének aránya körülbelül 1:1-tõl 2:1¹ig terjed. a (szacharóz vagy invertált szacharóz) és a (xilitol, szorbitol vagy szorbitololdat vagy maltitololdat) mennyiségének aránya körülbelül 2:1. a (szacharóz vagy invertált szacharóz) és a (xilitol, szorbitol vagy szorbitololdat vagy maltitololdat) mennyiségének aránya körülbelül 1:1. 1 2 3 4 0 a propil-parabén, nátrium-propil-parabén vagy káliumpropil-parabén vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,014%-tól körülbelül 0,048%¹ig terjedõ mennyiségben, elõnyösebben körülbelül 0,027%-tól körülbelül 0,04%¹ig terjedõ mennyiségben a butil-parabén vagy nátrium-butil-parabén vegyes%- ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,0008%-tól körülbelül 0,02%¹ig terjedõ mennyiségben, még elõnyösebben körülbelül 0,014%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségben a dinátrium-edetát vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,18%¹ig terjedõ mennyiségben, elõnyösen körülbelül 0,12%-tól körülbelül 0,18%¹ig terjedõ mennyiségben a tartósítószer-rendszer tartalmaz propil-parabént, butil-parabént és dinátrium-edetátot. a benzoesav vagy nátrium-benzoát vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségben, még elõnyösebben körülbelül 0,12%-tól körülbelül 0,18%¹ig terjedõ mennyiségben a szorbinsav vagy a kálium-szorbát vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,22%¹ig terjedõ mennyiségben, elõnyösebben körülbelül 0,12%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségben a benzil-alkohol vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,2%-tól körülbelül 1,00%¹ig terjedõ mennyiségben, még elõnyösebben körülbelül 0,2%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségben módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely pufferrendszer alkalmazásával van pufferelve, mely pufferrendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve tartalmaz körülbelül 0,06%-tól körülbelül 1,0%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,069%-tól körülbelül 1,190%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú kálium-foszfátot; és körülbelül 0,%-tól körülbelül 2,69%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,39%-tól körülbelül 3,%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú kálium-foszfátot vagy kétbázisú kálium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét. módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely 4
1 2 3 4 0 pufferrendszer alkalmazásával van pufferelve, mely pufferrendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve tartalmaz körülbelül 0,22%-tól körülbelül 0,87%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,2%-tõl körülbelül 0,99%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú kálium-foszfátot; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 1,1%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,39%-tól körülbelül 1,41%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú kálium-foszfátot vagy kétbázisú kálium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét. módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely pufferrendszer alkalmazásával van pufferelve, mely pufferrendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve tartalmaz körülbelül 0,6%-tól körülbelül 0,87%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ mennyiségét, vagy körülbelül 0,74%-tól körülbelül 0,99%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú kálium-foszfátot; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 0,67%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátriumfoszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,39%-tól körülbelül 0,82%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú kálium-foszfátot vagy kétbázisú kálium-foszfát-hidrát megfelelõ mennyiségét. módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely pufferrendszer alkalmazásával van pufferelve, mely pufferrendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve tartalmaz körülbelül 0,06%-tól körülbelül 1,0%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 2,69%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ mennyiségét. módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely pufferrendszer alkalmazásával van pufferelve, mely pufferrendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve tartalmaz körülbelül 0,22%-tól körülbelül 0,87%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 1,1%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét. módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely pufferrendszer alkalmazásával van pufferelve, mely pufferrendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve tartalmaz körülbelül 0,6%-tól körülbelül 0,87%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 0,67%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ mennyiségét. módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely pufferrendszer alkalmazásával van pufferelve, mely pufferrendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve tartalmaz körülbelül 0,07%-tól körülbelül 1,%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot, és körülbelül 0,%-tól körülbelül,08%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot. módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely pufferrendszer alkalmazásával van pufferelve, mely pufferrendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve tartalmaz körülbelül 0,26%-tól körülbelül 1,00%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot, és körülbelül 0,%-tól körülbelül 2,17%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot. módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely pufferrendszer alkalmazásával van pufferelve, mely pufferrendszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve tartalmaz körülbelül 0,7%-tól körülbelül 1,00%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot, és körülbelül 0,%-tól körülbelül 1,2%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot. a nedvesítõszer nemionos, mint például a Poloxamer 7 és Poloxamer 188. A találmány egy következõ megvalósítási módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,1%-tól körülbelül 3,0%¹ig, elõnyösebben körülbelül 1,0%-tól körülbelül 2,0%¹ig; vagy még elõnyösebben körülbelül 1,%-tól körülbelül 2,0%¹ig terjedõ mennyiségû mikrokristályos cellulózt A találmány egy következõ megvalósítási módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,%¹ig, elõnyösebben körülbelül 0,012%-tól körülbelül 0,13%¹ig; vagy még elõnyösebben körülbelül 0,0%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû szacharint A találmány egy következõ megvalósítási módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,01%-tól körülbelül 1,00%¹ig, elõnyösebben körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,0%¹ig; vagy még elõnyösebben körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû kálium-aceszulfámot vagy szukralózt A találmány egy következõ megvalósítási módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,1%-tól körülbelül 1,0%¹ig; elõnyösebben körülbelül 1,0%-tól körülbelül,0%¹ig; még elõnyösebben körülbelül 2,%-tól körülbelül,0%¹ig terjedõ mennyiségû közös oldószert, például propilénglikolt
A találmány egy következõ megvalósítási módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0%¹tól körülbelül 4%¹ig; elõnyösebben körülbelül 0%¹tól körülbelül 2%¹ig; vagy még elõnyösebben körülbelül 0%¹tól körülbelül 1%¹ig terjedõ mennyiségû közös oldószert is, például polietilénglikol-0¹at, polietilénglikol-0¹at vagy polietilénglikol- 0¹at. A találmány egy következõ megvalósítási módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0%¹tól körülbelül 0,0%¹ig; elõnyösebben 0%¹tól körülbelül 0,%¹ig; vagy még elõnyösebben körülbelül 0,0%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû zavarosítóanyagot is, például titán-dioxidot. A találmány egy következõ megvalósítási módja olyan vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,70%¹ig; elõnyösebben körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,4%¹ig; vagy még elõnyösebben körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,4%¹ig terjedõ mennyiségû ízesítõanyagot is, például mesterséges málnaízû ízesítõkrémet vagy mesterséges narancsízû ízesítõkrémet. módja egy körülbelül,80-tõl körülbelül 7,00¹ig terjedõ amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin m-nél kisebb, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,1% dinátrium-edetát, körülbelül 0,034% propilparabén, 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz és körülbelül % xilitol. módja egy körülbelül,80-tõl körülbelül 7,00¹ig terjedõ amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin m-nél kisebb, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,1% dinátrium-edetát, körülbelül 0,034% propilparabén, 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1 2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz, körülbelül % xilitol és körülbelül 0,1% titán-dioxid. módja egy körülbelül,80-tõl körülbelül 7,00¹ig terjedõ 1 2 3 4 0 amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin m-nél kisebb, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,1% dinátrium-edetát, körülbelül 0,034% propilparabén, 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1 2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz, körülbelül % xilitol, körülbelül 0,1% titán-dioxid és körülbelül 0,4% málnaízû ízesítõkrém. módja egy körülbelül,80-tõl körülbelül 7,00¹ig terjedõ amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin m-nél kisebb, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,1% dinátrium-edetát, körülbelül 0,034% propilparabén, 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz, és körülbelül % xilitol. módja egy körülbelül,80-tõl körülbelül 7,00¹ig terjedõ amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin m-nél kisebb, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,1% dinátrium-edetát, körülbelül 0,034% propilparabén, 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1 2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz, körülbelül % xilitol, és körülbelül 0,1% titán-dioxid. módja egy körülbelül,80-tõl körülbelül 7,00¹ig terjedõ amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin m-nél kisebb, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,1% dinátrium-edetát, körülbelül 0,034% propilparabén, 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz, körülbelül % xilitol, 6
körülbelül 0,1% titán-dioxid, és körülbelül 0,4% málnaízû ízesítõkrém. módja egy körülbelül,80-tõl körülbelül 7,00¹ig terjedõ amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin m-nél kisebb, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,1% dinátrium-edetát, körülbelül 0,034% propilparabén, 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz és körülbelül % szorbitololdat. módja egy körülbelül,80-tõl körülbelül 7,00¹ig terjedõ amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin m-nél kisebb, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,1% dinátrium-edetát, körülbelül 0,034% propilparabén, 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz, körülbelül % szorbitololdat és körülbelül 0,1% titán-dioxid. módja egy körülbelül,80-tõl körülbelül 7,00¹ig terjedõ amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin m-nél kisebb, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,1% dinátrium-edetát, körülbelül 0,034% propilparabén, 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz, körülbelül % szorbitololdat, körülbelül 0,1% titán-dioxid és körülbelül 0,4% málnaízû ízesítõkrém. módja egy vizes gyógyászati szuszpenzió, amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,042% propil-parabén, körülbelül 0,021% butil-parabén, körülbelül 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú 1 2 3 4 0 nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz és körülbelül % xilitol. módja egy vizes gyógyászati szuszpenzió, amely vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve a következõ komponenseket tartalmazza: körülbelül 0,% fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak, körülbelül 2,% propilénglikol, körülbelül 0,042% propil-parabén, körülbelül 0,021% butil-parabén, körülbelül 0,3% xantángumi, körülbelül 0,0% Poloxamer 7, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát, körülbelül % szacharóz és körülbelül % xilitol. Nyilvánvaló, hogy az igényelt oltalmi kör kiterjed a felsorolt elõnyös megvalósítási módok valamennyi alkalmas kombinációjára A találmány szerinti szuszpenziókészítmény különösen alkalmas gyermekek, valamint olyan felnõttek számára történõ adagolás megkönnyítésére, akiknek a kapszulák és tabletták lenyelése problémát okoz. A találmány értelmében alkalmazott szuszpendálószer a termék fizikai stabilitását a viszkozitás megfelelõ mértékû növelése révén fokozza, oly módon, hogy az ülepedési sebesség csökkenjen, miközben megfelelõ önthetõség maradjon fenn. Ezen túlmenõen, a szuszpendálószer-rendszer elõsegíti a termék könnyû újraszuszpendálhatóságát, így a kellõ dózis minimális rázást követõen beadható. A termék viszkozitása lehetõvé teszi, hogy az aktív hatóanyag a dózis beadását követõen egységesen szuszpendálva maradjon. A találmány szerinti vizes gyógyászati szuszpenziók elõállíthatók oly módon, hogy a szuszpendálószer és a tartósítószer-rendszer megfelelõ közös oldószerben elõre feloldott komponensei diszperzióját elõzetesen hozzávetõleg 2 80 C¹ra, elõnyösen 3 80 C¹ra, még elõnyösebben 3 4 C¹ra melegített vízhez adjuk. A diszperzió e módszerrel történõ hozzáadása elõsegíti a szuszpendálószer hidratációját és oldódását. A hõmérsékletet fenntartjuk a pufferrendszer (ph-szabályozáshoz szükséges) részének, a tartósítószer-rendszer, valamint az édesítõrendszer komponenseinek késõbbi hozzáadása során is, ami alapoldat ( bulk solution ) kialakulását eredményezi. Az aktív hatóanyagot a pufferrendszer további komponensei és a nedvesítõszer vizes oldatában diszpergáljuk. Az oldat ph¹ját az aktív hatóanyag hozzáadás elõtt állítjuk be, hogy fenntartsuk a megfelelõ fizikai alakot. Ezt követõen, alkalmazása esetén, hozzáadjuk a zavarosítóanyagot, és az aktív anyagot tartalmazó diszperziót hozzáadjuk a fentebb említett alapoldathoz (melyet elõzetesen 3 C¹ra, elõnyösen C¹ra lehûtöttünk), miáltal szuszpenzió jön létre. Az ízesítõanyagot és további vizet (ha szükséges) a kívánt tömeg eléréséig adagoljuk. Az alapszuszpenziót ( bulk suspension ) ezután õröljük és légtelenítjük. A szuszpenzió hagyományos feldolgozóberendezés alkalmazásával állítható elõ. Alternatív lehetõség szerint, a fexofenadinhidroklorid és a tartósítószer/szuszpendálószer elegy diszpergálására nagy nyíróerejû keverõt (például Ad- 7
mix ), az õrlésre Urschel ¹t, a légtelenítésre pedig Versator ¹t alkalmazunk. A találmány szerinti vizes gyógyászati szuszpenziót a következõ analitikai eljárásokkal jellemezzük. Mindazonáltal, megjegyezzük, hogy szakember számára nincs szükség valamennyi ilyen információra ahhoz, hogy egy adott készítményben megállapítható legyen a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak jelenléte, de ez a jellemzõ információk bármely (szakember által elégségesnek tartott) részének felhasználásával megállapítható. 13 C szilárd fázisú magmágneses rezonancia (SSNMR) Az NMR-spektrométert 399,870 MHz 1 H frekvenciával (9.4 Tesla Oxford szûkfuratú mágnes) üzemeltetjük. Az impulzussorozat-generálást, frekvenciagenerálást, detektálást és hõmérséklet-szabályozást vezérlõ fõ konzol egy Varian Unity plus típusú konzol, amely Varian VNMR 6.1C szoftverrel mûködõ Sun Microsystems Ultra munkaállomáshoz van interfészelve. A forgási sebesség szabályozását Varian MAS Version 1.0 (9/93) vezérlõszoftverrel mûködõ HIMS Computer Systems x86 számítógéppel, pneumatikai szabályozódobozzal létesített interfészen keresztül, ±1 Hz pontossággal végezzük. A Varian 7 mm kettõs rezonanciájú (HX) magic-angle spinning (MAS) mérõfejet alkalmazunk. A mintákat 7 mm Si 3 N 4 rotorokba helyeztük, és Torion drive tip -pel zártuk le. Az alkalmazott nagy teljesítményû erõsítõk a következõk: American Microwave Technologies (AMT) model 3448 nagy teljesítményû (1 kw¹os) szilárd fázisú erõsítõ az X csatornához, és Chemagnetics nagy teljesítményû (00 W¹os) csõerõsítõbõl és Chemagnetics erõsítõ tápegységbõl álló Chemagnetics erõsítõrendszer (az 1 H csatornához). A szilárd fázisú NMR-spektroszkópia nagy energiaigénye miatt Varian nagy teljesítményû passzív elõerõsítõt is alkalmazunk. A nemkívánatos frekvenciák vevõkészülékbe jutásának kiszûrése céljából a mérõfejhez csatlakozó 0 koaxiális kábelhez Trilithic 4 elemes, nagy teljesítményû, 0 MHz¹es aluláteresztõ szûrõt (az X¹csatornán) és K& LMicrowave 4 elemes nagy teljesítményû, 0 MHz¹es sáváteresztõ szûrõt (a protoncsatornához) csatlakoztatunk. A mérõfej áramkörének hangolását a mágnessaruhoz csatlakozó Varian hangolószekrény alkalmazásával végezzük. Kiválasztjuk az elõírt csatornát, és a mérõfej megfelelõ csatlakozójához 0¹es impedanciájú koaxiális kábelt csatlakoztatunk. A mérõfejen az elõírt csatornához való hangoló- és választógombot a visszavert teljesítmény csökkentésének megfelelõen (az LCD-képernyõn jelzettek szerint) szabályozzuk. 8¹as csillapítási beállításnál alatti értéket tartunk megfelelõnek. Minta készítése SSNMR-hez Az SSNMR-analízishez alkalmas szilárd anyag szuszpenziókészítménybõl történõ izolálását Beckman L8 80 N ultracentrifuga alkalmazásával végezzük. A szuszpenziókészítmény-mintát ml¹es centrifugacsövekbe öntjük, és kupakkal és O gyûrûvel lezárjuk. 1 2 3 4 0 Valamennyi csõbe azonos mennyiséget töltünk és a csöveket az ultracentrifuga rotorjába helyezzük (a rotor 12 helyét teljesen kitöltve vagy kevesebb minta esetén, a rotor kiegyensúlyozása céljából, egyenletesen elosztva). A mintákat C¹on, 3 000¹es percenkénti fordulatszámmal (1 mikronos vákuumbeállítással) 4 percig centrifugáljuk. A centrifugálás befejezése után a csöveket kivesszük, az oldatot kiöntjük, és a csöveket egy darab szûrõpapírra fordítjuk, idõnként elmozdítva, mindaddig, míg a csõben maradt oldatot a szûrõpapír teljesen fel nem szívja. A csöveket kupakkal lezárjuk, és a vizsgálat elvégzéséig C hõmérsékletû hûtõbe vagy C¹os fagyasztóba helyezzük. Szükség esetén a mintákat a hûtõbe helyezés elõtt hozzávetõleg órára 0 C¹os kemencébe helyezzük. Valamennyi centrifugacsövet megkülönböztetõ jelzéssel látunk el, és a kapott szilárd anyagot egyedi tételszámmal látjuk el. A mintákat a vizsgálat elõtt körülbelül percig alacsony hõmérsékletû tárolással tartottuk. Röntgen-pordiffrakció (XRPD) Az XRPD-mintázatokat réz-antikatód sugárzással (4 kv/ ma) üzemelõ Scintag X2 vagy XDS 00 / diffraktométerrel, Thermo ARL Peltier-hûtésû szilárd fázisú detektor, illetve Moxtek Peltier léghûtésû detektor alkalmazásával kapjuk. Az adatgyûjtéshez 2 és 4 mm¹es forrásrést és 0, és 0,3 mm¹es detektorrést alkalmazunk. Az átkristályosított és szuszpendált mintákat mozsár és mozsártörõ alkalmazásával finomra õröljük. A mintákat rozsdamentes acélból készült mintatartóba helyezzük, üveg mikroszkóptárgylemez alkalmazásával elegyengetjük, és egy pozíciós tálcán vagy hatpozíciós autosampler alkalmazásával szkenneljük. A minták XRPD-mintázatát 2 ¹tól 42 ¹ig kapjuk ( mérés, 1 /perc). A két diffraktométer kalibrálása szilikonpor-standard alkalmazásával, évente történik. A nyers adatfájlokat ASC II formátummá konvertáljuk, IBM kompatibilis számítógépre visszük, és Origin 6.1 for Windows alkalmazásával jelenítjük meg. Fourier transzformációs infravörös (FTIR) spektrometria Az FTIR-spektrumokat BioRad FTS00 típusú FTIR-spektrométeren, diffúz reflektancia készülék (DR típus) alkalmazásával gyûjtjük. A minta spektrumát valamennyi vizsgálathoz 16 letapogatással (2 cm 1 felbontásnál) és a háttérre 64 letapogatással határozzuk meg. Az analízishez alkalmas minták elkészítéséhez egy kis mennyiségû mintát mozsárban kálium-bromiddal (KBr) körülbelül 1: arányban, mozsártörõ alkalmazásával, szétdörzsölünk. A kapott elegyet ezután diffúz reflektancia mintatartóba helyezzük, melyet a spektrométerbe teszünk és nitrogéngázzal öt percig öblítünk. A fexofenadin amfoter, és több polimorf és pszeudopolimorf alakban létezik, ideértve a hidroklorid, hidrát és szolvát alakokat. Az elõállítás során a fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alak a ph szabályozása révén fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakká alakul át. Körülbelül 4,2-tõl körülbelül 9,43¹ig, elõnyösen körülbelül 8
,00-tõl körülbelül 8,00¹ig terjedõ, még elõnyösebben körülbelül,80-tól körülbelül 7,00¹ig terjedõ ph¹tartományon belül a fexofenadin fizikai megjelenése lényegében ikerionos dihidrát I. alak. Mivel a ph¹t az elõállítási folyamat során végig szabályozzuk, a fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alak fentebb megadott ph¹tartományon belül pufferelt oldathoz történõ hozzáadását követõen a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakká történõ átalakulását XRPD- és SSNMR-analízissel igazoljuk. Az 1. és 2. ábrán a gyártási folyamat során gyûjtött, szuszpendált fexofenadin SSNMR¹, illetve XRPD-spektrumát mutatjuk be. A fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alakjának és a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak fizikai megjelenésének megkülönböztetése céljából FTIR-eljárást fejlesztettünk ki, amely potenciális kibocsátási tesztként alkalmazható. A fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alakjának és a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak jellemzõ spektrumát a 3., illetve 4. ábrán mutatjuk be. A fexofenadin megcélzott fizikai alakját (az ikerionos dihidrát I. alakot) minimum körülbelül 18 hónapig, elõnyösebben körülbelül 24 hónapig tartja meg. A következõ példákat a találmány szemléltetése céljából mutatjuk be, és nem szándékunk a találmány oltalmi körének e példákban ismertetett megvalósítási módokra történõ korlátozása. Példák 1. példa Megfelelõ méretû, rozsdamentes edényben hozzávetõleg 198,2 kg propilénglikolhoz propil-parabént (3,06 kg) és butil-parabént (1,3 kg) adunk, és nagy nyíróteljesítményû keverõvel (Admix Rotosolver ) feloldjuk. Az elegyhez lassan xantángumit adunk és egyenletesen szétoszlatjuk. A visszakeringetõ hurkot feltéve a diszperziót kettõs falú fõ keverõtartályba juttatjuk, amely hozzávetõleg,488 kg, 3 4 C¹ra elõmelegített tisztított vizet tartalmaz, és az elegyet összekeverjük. Ezt az adagot a feldolgozás végéig folyamatosan keverjük. A hõmérsékletet a xilitol hozzáadási lépéséig fenntartjuk. Az edényt a maradék propilénglikollal (27 kg) és a tisztított víz egy részével (hozzávetõleg 0,3 kg) kiöblítjük, és az öblítõfolyadékot a fõ keverõtartályba öntjük. A kettõs falú edényhez dinátrium-edetátot (1,31 kg) adunk és feloldjuk. A kettõs falú edényhez adagokban kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot (67,67 kg) és egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot (41,4 kg) adunk, s ezeket feloldjuk. Az edénybe ezután szacharózt (1802 kg) és xilitolt (901 kg) adunk, és ezeket is feloldjuk. A kettõs falú edényben lévõ oldatot 1 2 3 4 0 C¹ra hûtjük, s megmérjük a ph¹ját. Egy külön edényben a kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrát maradékát (4,03 kg) és az egybázisú nátrium-foszfát-monohidrát maradékát (26,1 kg) hozzávetõleg 90 kg tisztított vízhez adjuk és nagy nyíróteljesítményû keverõ alkalmazásával feloldjuk. Az oldathoz Poloxamer 7¹et (4, kg) adunk és feloldjuk. Az oldat ph¹ját megmérjük, majd az oldathoz lassan hozzáadjuk a fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alakját (4,1 kg) és homogén diszperziót hozunk létre. A diszperzióhoz lassan titán-dioxidot (9,01 kg) adunk és homogén diszperziót hozunk létre. A diszperziót a kettõs falú fõ keverõtartályban lévõ oldatba juttatjuk. A diszperziót tartalmazó tartályt egy adag tisztított vízzel (körülbelül kg) kiöblítjük és az öblítõvizet a fõ keverõtartályba öntjük. A málnaízû ízesítõkrémet nyomótubussal adjuk a fõ keverõtartályhoz, majd feloldjuk. Szükség esetén a nettó céltömeg ( 000 kg) eléréséhez elégséges mennyiségû tisztított vizet adagolunk. A keverést folytatjuk és homogén szuszpenziót hozunk létre. A ph¹t megmérjük, a szuszpenziót õröljük (Urschel õrlõgéppel) és légtelenítjük. Az így kapott szuszpenzió ml¹e mg fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakot tartalmaz (a fexofenadinhidroklorid vízmentes I. alakjából átalakítva). A készítmény összetételét az 1. táblázatban mutatjuk be. 2. példa Az 1. példában leírt általános eljárást követve olyan szuszpenziót állítunk elõ, amely ml térfogatban körülbelül mg fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakot tartalmaz (a fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alakjából átalakítva), és amely az 1. táblázatban bemutatott összetételû. E készítményben a szacharóz mennyiségét körülbelül vegyes%-ról körülbelül vegyes%¹ra csökkentettük. 3. példa Az 1. példában leírt általános eljárást követve olyan szuszpenziót állítunk elõ, amely ml térfogatban körülbelül mg fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakot tartalmaz (a fexofenadin-hidroklorid vízmentes I. alakjából átalakítva), és amely az 1. táblázatban bemutatott összetételû. E készítményben a xilitolt körülbelül vegyes% (g/0 ml) mennyiségben nem kristályosodó NF szorbitololdattal helyettesítettük. 4 9. példák Az 1. példában leírt általános eljárást követve további fexofenadinszuszpenziókat állítunk elõ, melyek az összetételét szintén az 1. táblázatban adjuk meg. 1. táblázat Összetevõ Példa (vegyes%-ban) 1. 2. 3. 4.. 6. 7. 8. 9. Fexofenadin 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 1,2 1,2 0,6 0,6 Propilénglikol 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 9
1. táblázat (folytatás) Összetevõ Példa (vegyes%-ban) 1. 2. 3. 4.. 6. 7. 8. 9. Dinátrium-edetát 0,1 0,1 0,1 Propil-parabén 0,034 0,034 0,034 0,0 0,0 0,0 0,0 0,042 0,042 Butil-parabén 0,017 0,017 0,017 0,01 0,01 0,01 0,01 0,021 0,021 Xantángumi 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Poloxamer 7 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Titán-dioxid 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Kétbázisú nátrium-foszfátheptahidrát 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 Egybázisú nátrium-foszfátmonohidrát 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 Szacharóz Xilitol Szorbitololdat Szacharin-nátrium 0,0 PEG 0 1,00 1,00 1,00 Málnaízû ízesítõkrém 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 ph 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 3 Biológiai hozzáférhetõségi vizsgálat 1. vizsgálat Kéttényezõs, keresztezett (crossover), nyílt bioekvivalenciavizsgálatot hajtottunk végre, melynek során 3 egészséges felnõtt páciens bevonásával (koplaltatás mellett) az 1. példa szerinti fexofenadinszuszpenziót kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ mg¹os fexofenadin-hcl (Allegra ) tablettával hasonlítottuk össze. Az 1. példa szerinti fexofenadinszuszpenzió ml¹ének kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ mg¹os Allegra tablettához viszonyított bioekvivalenciájának értékelését négy olyan páciens kihagyásával végeztük, akiknek koncentrációi eltértek az általános mûveleti eljárásban rögzített értékektõl. A vizsgálat eredményeit az alábbi 2. táblázatban mutatjuk be. 2. táblázat Paraméter Kezelés (1) Páciensek száma Számtani közép (CV%) Geometriai LS átlag Kezelések összehasonlítása arány (2) 90% CI AUC(0 ) tabletta 49 732 (44,) 66 97, 87,7 9 (ng óra/ml) szuszpenzió 49 714 (47,) 649 C max. (ng/ml) tabletta 49 9 (,0) 9, 9 96,1 122 szuszpenzió 49 118 (6,2) 4 (1) Tabletta: mg¹os fexofenadin-hcl (kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ tablettaként; referencia) egyszeri orális dózisa. Szuszpenzió: az 1. példa szerinti fexofenadinszuszpenzió egyszeri orális dózisa ( ml). (2) Arány=vizsgált anyag geometriai LS átlaga/referencia geometriai LS átlaga (szuszpenzió/tabletta) 2. vizsgálat Teljes crossover, randomizált és nyílt elõzetes biológiai hozzáférhetõségi vizsgálatot végeztünk, melynek során harminchat egészséges felnõtt páciens bevonásával (koplaltatás mellett) a 4.,., 6. és 7. példa szerinti fexofenadinszuszpenziókat kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ mg¹os fexofenadin-hcl (Allegra ) tablettával hasonlítottuk össze. A vizsgálat eredményeit a következõ, 3. táblázatban mutatjuk be. Az AUC (0 ) és a C max. eredményeket átlag±szórás (SD) értékekként mutatjuk be.
3. táblázat Paraméter Kezelés (3) A B C D E AUC (0 ) 19±779 1±31 118±63 1±699 113±396 (ng óra/ml) C max. (ng/ml) 3,2±198,7 2,1±112,2 287,3±124,6,±62 168,1±74,9 90% CI (4) AUC (0 ) 1,29% (114,13 172,44) 90% CI (4) C max. 213,92% (172,88 264,69) 112,83% (91,79 138,68) 143,3% (116,00 177,) 122 68% (99,81,79) 11,19% (122,19 187,07) 88,68% (72,1 9,00) 79,73 (64,44 98,66) (3) A kezelés: 4. példa szerinti fexofenadinszuszpenzió (tesztelt készítmény) egyszeri orális dózisa ( ml); B kezelés:. példa szerinti fexofenadinszuszpenzió (tesztelt készítmény) egyszeri orális dózisa ( ml); C kezelés: 6. példa szerinti fexofenadinszuszpenzió (tesztelt készítmény) egyszeri orális dózisa ( ml); D kezelés: 7. példa szerinti fexofenadinszuszpenzió (tesztelt készítmény) egyszeri orális dózisa ( ml); E kezelés: kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ fexofenadin-hcl (referenciakészítmény) egyszeri orális dózisa ( mg). (4) Az E kezeléshez viszonyítva. 2 3. vizsgálat Teljes crossover, randomizált és nyílt elõzetes biológiai hozzáférhetõségi vizsgálatot végeztünk, melynek során huszonkét egészséges felnõtt páciens bevonásával (koplaltatás mellett) a 8. és 9. példa szerinti fexofenadinszuszpenziókat kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ mg¹os fexofenadin-hcl (Allegra ) tablettával hasonlítottuk össze. A vizsgálat eredményeit a következõ, 4. táblázatban mutatjuk be. 4. táblázat Paraméter Kezelés () Páciensek száma Számtani közép (CV%) Geometriai LS átlag Kezelések összehasonlítása arány (6) 90% CI AUC (0 ) F 22 1393,4 (,2) 1321,9 (ng óra/ml) G 22 1413,1 (4,7) 14,7 98,69 8,47 113,96 H 22 1461,3 (38,3) 1368,3 3,1 89, 119,64 C max. (ng/ml) F 22 2,12 (39,9) 193,67 G 22 244,90 (8,6) 212,39 9,67 89,39 134,4 H 22 261,17 (48,9) 233,63 1,64 98,18 148,23 () F kezelés: kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ fexofenadin-hcl egyszeri orális dózisa ( mg) 2 ml szoba-hõmérsékletû vízzel beadva (referencia); G kezelés: 8. példa szerinti fexofenadinszuszpenzió egyszeri orális dózisa ( ml) 2 ml szoba-hõmérsékletû vízzel beadva (tesztelt anyag); H kezelés: 9. példa szerinti fexofenadinszuszpenzió egyszeri orális dózisa ( ml) 2 ml szoba-hõmérsékletû vízzel beadva (tesztelt anyag); (6) arány: tesztelt anyag geometriai LS átlaga/referencia geometriai LS átlaga (szuszpenzió/tabletta). A jelen találmány egyéb specifikus formákban is megvalósítható, anélkül hogy eltérnénk a találmányi gondolat lényegétõl vagy a találmány lényeges jellemzõitõl. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Vizes gyógyászati szuszpenzió, amelynek ph¹ja (pufferrendszerrel beállítva) körülbelül 4,2-tól körülbelül 9,43¹ig terjed, és amely, a megadott koncentrációkat vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve, tartalmazza a következõ komponenseket: 0 körülbelül 0,03%-tól körülbelül 4,80%¹ig terjedõ mennyiségû, (I) képletû fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak, amelynek részecskemérete a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak legalább körülbelül 90%-ára vonatkozóan körülbelül 280 m-nél kisebb; körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû nedvesítõszer; (I) 11
szuszpendálószer, amely körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségû hidrokolloid gumi és körülbelül 0,1%-tól körülbelül 1,0%¹ig terjedõ mennyiségû hidroxi-etil-cellulóz közül van kiválasztva; édesítõrendszer, amely körülbelül %¹tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû szacharózt vagy invertált szacharózt és 0%¹tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû xilitolt, szorbitolt vagy szorbitololdatot, vagy maltitololdatot tartalmaz, azzal a feltétellel, hogy a (szacharóz vagy invertált szacharóz):(xilitol, szorbitol vagy szorbitololdat, vagy maltitololdat) mennyiségi arány nagyobb vagy egyenlõ, mint körülbelül 1:1; és tartósítószer-rendszer, amely körülbelül 0,0%-tól körülbelül 0,08%¹ig terjedõ mennyiségû propil-parabént, nátrium-propil-parabént vagy kálium-propil-parabént; és körülbelül 0,000%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségû butil-parabént vagy nátrium-butil-parabént tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a tartósítószer-rendszer tartalmaz még legalább körülbelül 0,06%-tól körülbelül 0,26%¹ig terjedõ mennyiségû dinátrium-edetátot, körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,27%¹ig terjedõ mennyiségû benzoesavat vagy nátrium-benzoátot, körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû szorbinsavat vagy kálium-szorbátot vagy körülbelül 0,%-tól körülbelül 1,0%¹ig terjedõ mennyiségû benzil-alkoholt. 3. Az 1. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelynek ph¹ja körülbelül,00-tól körülbelül 8,00¹ig terjed. 4. Az 1. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelynek ph¹ja körülbelül,80-tól körülbelül 7,00¹ig terjed.. Az 1. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, ahol a részecskeméret a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak legalább körülbelül 90%-ára vonatkozóan körülbelül 0 m-nél kisebb. 6. Az 1. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, ahol a részecskeméret a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak legalább körülbelül 90%-ára vonatkozóan körülbelül m-nél kisebb. 7. A 2. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelynek ph¹ja körülbelül,80-tól körülbelül 7,00¹ig terjed, és a részecskeméret a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak legalább körülbelül 90%-ára vonatkozóan körülbelül m-nél kisebb. 8. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 1,%¹ig terjedõ mennyiségben 9. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a fexofenadin ikerionos dihidrát I. alak vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,% mennyiségben. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a nedvesítõszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségben 1 2 3 4 0 11. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a nedvesítõszer vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,02%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségben. 12. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a hidrokolloid gumi vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,23%-tól körülbelül 0,4%¹ig terjedõ mennyiségben 13. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a hidrokolloid gumi vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,3%-tól körülbelül 0,4%¹ig terjedõ mennyiségben 14. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a hidrokolloid gumi a xantángumi. 1. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a hidroxi-etil-cellulóz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,4%¹ig terjedõ mennyiségben 16. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a hidroxi-etil-cellulóz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,2%-tól körülbelül 0,3%¹ig terjedõ mennyiségben 17. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a xilitol, a szorbitol vagy szorbitololdat vagy a maltitololdat vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve 0%¹tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben 18. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a xilitol, a szorbitol vagy szorbitololdat vagy a maltitololdat vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben 19. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a xilitol, a szorbitol vagy szorbitololdat vagy a maltitololdat vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül % mennyiségben. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a szacharóz vagy az invertált szacharóz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben van jelen. 21. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a szacharóz vagy az invertált szacharóz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségben van jelen. 22. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a szacharóz vagy az invertált szacharóz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül % mennyiségben 23. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben az édesítõszer-rendszer tartalmaz xilitolt és szacharózt. 24. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben az édesítõszer-rendszer tartalmaz xilitolt és szacharózt, és a szacharóz:xilitol arány körülbelül 2:1. 2. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben az édesítõszer-rendszer vegyes%- ban (g/0 ml) kifejezve 0%¹tól körülbelül %¹ig ter- 12
jedõ mennyiségû xilitolt és körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû szacharózt tartalmaz. 26. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben az édesítõszer-rendszer vegyes%- ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû xilitolt és körülbelül %-tól körülbelül %¹ig terjedõ mennyiségû szacharózt tartalmaz. 27. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben az édesítõszer-rendszer vegyes%- ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül % szacharózt és körülbelül % xilitolt tartalmaz. 28. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a (szacharóz vagy invertált szacharóz) és a (xilitol, szorbitol vagy szorbitololdat, vagy maltitololdat) mennyiségének aránya körülbelül 1:1-tõl 2:1¹ig terjed. 29. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a (szacharóz vagy invertált szacharóz) és a (xilitol, szorbitol vagy szorbitololdat, vagy maltitololdat) mennyiségének aránya körülbelül 1:1.. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a (szacharóz vagy invertált szacharóz) és a (xilitol, szorbitol vagy szorbitololdat, vagy maltitololdat) mennyiségének aránya körülbelül 2:1. 31. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a propil-parabén, nátrium-propil-parabén vagy kálium-propil-parabén vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,014%-tól körülbelül 0,048%¹ig terjedõ mennyiségben 32. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a propil-parabén, nátrium-propil-parabén vagy kálium-propil-parabén vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,027%-tól körülbelül 0,04%¹ig terjedõ mennyiségben 33. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a butil-parabén vagy nátrium-butilparabén vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,0008%-tól körülbelül 0,02%¹ig terjedõ mennyiségben van jelen 34. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a butil-parabén vagy nátrium-butilparabén vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,014%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségben 3. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a dinátrium-edetát vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,18%¹ig terjedõ mennyiségben 36. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a dinátrium-edetát vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,12%-tól körülbelül 0,18%¹ig terjedõ mennyiségben 37. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a tartósítószer-rendszer tartalmaz propil-parabént, butil-parabént és dinátrium-edetátot. 38. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a benzoesav vagy a nátrium-benzoát vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%- tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségben 1 2 3 4 0 39. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a benzoesav vagy a nátrium-benzoát vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,12%-tól körülbelül 0,18%¹ig terjedõ mennyiségben. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a szorbinsav vagy a kálium-szorbát vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,22%¹ig terjedõ mennyiségben 41. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a szorbinsav vagy a kálium-szorbát vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,12%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségben 42. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a benzil-alkohol vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,2%-tól körülbelül 1,00%¹ig terjedõ mennyiségben 43. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a benzil-alkohol vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,24%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségben 44. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,06%-tól körülbelül 1,0%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,069%-tól körülbelül 1,190%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú kálium-foszfátot; és körülbelül 0,%-tól körülbelül 2,69%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,39%-tól körülbelül 3,%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú kálium-foszfátot vagy kétbázisú kálium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét. 4. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,22%-tól körülbelül 0,87%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,2%-tõl körülbelül 0,99%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú kálium-foszfátot; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 1,1%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,39%-tól körülbelül 1,41%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú kálium-foszfátot vagy kétbázisú kálium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét. 46. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,6%-tól körülbelül 0,87%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ mennyiségét, vagy 13
körülbelül 0,74%-tól körülbelül 0,99%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú kálium-foszfátot; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 0,67%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét, vagy körülbelül 0,39%-tól körülbelül 0,82%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú kálium-foszfátot vagy kétbázisú kálium-foszfát-hidrát megfelelõ mennyiségét. 47. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,06%-tól körülbelül 1,0%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 2,69%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ mennyiségét. 48. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,22%-tól körülbelül 0,87%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 1,1%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét. 49. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,6%-tól körülbelül 0,87%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfátot vagy egybázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ, ekvivalens mennyiségét; és körülbelül 0,32%-tól körülbelül 0,67%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfátot vagy kétbázisú nátrium-foszfát-hidrát megfelelõ mennyiségét. 0. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,07%-tól körülbelül 1,%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot; és körülbelül 0,%-tól körülbelül,08%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot. 1. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,26%-tól körülbelül 1,00%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot, és körülbelül 0,%-tól körülbelül 2,17%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot. 2. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,7%-tól körülbelül 1,00%¹ig terjedõ mennyiségû egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot, és körülbelül 0,%-tól körülbelül 1,2%¹ig terjedõ mennyiségû kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot. 1 2 3 4 0 3. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a nedvesítõszer nemionos típusú. 4. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a nedvesítõszer Poloxamer 7 vagy Poloxamer 188.. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a nedvesítõszer Poloxamer 7. 6. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,1%-tól körülbelül 3,0%¹ig terjedõ mennyiségû mikrokristályos cellulózt 7. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 1,0%-tól körülbelül 2,0%¹ig terjedõ mennyiségû mikrokristályos cellulózt 8. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 1,%-tól körülbelül 2,0%¹ig terjedõ mennyiségû mikrokristályos cellulózt 9. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû szacharint. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,012%-tól körülbelül 0,1%¹ig terjedõ mennyiségû szacharint 61. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,0%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû szacharint 62. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,01%-tól körülbelül 1,00%¹ig terjedõ mennyiségû kálium-aceszulfámot vagy szukralózt 63. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségû kálium-aceszulfámot vagy szukralózt 64. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,01%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû kálium-aceszulfámot vagy szukralózt 6. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,1%-tól körülbelül 1,0%¹ig terjedõ mennyiségû propilénglikolt 66. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 1,0%-tól körülbelül,0%¹ig terjedõ mennyiségû propilénglikolt 67. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még ve- 14
gyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 2,%-tól körülbelül,0%¹ig terjedõ mennyiségû propilénglikolt 68. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0%¹tól körülbelül 4%¹ig terjedõ mennyiségû polietilénglikol-0¹at, polietilénglikol-0¹at vagy polietilénglikol-0¹at 69. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0%¹tól körülbelül 2%¹ig terjedõ mennyiségû polietilénglikol-0¹at, polietilénglikol-0¹at vagy polietilénglikol-0¹at 70. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0%¹tól körülbelül 1%¹ig terjedõ mennyiségû polietilénglikol-0¹at, polietilénglikol-0¹at vagy polietilénglikol-0¹at 71. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%- ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0%¹tól körülbelül 0,0%¹ig terjedõ mennyiségû zavarosítóanyagot 72. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0%¹tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû zavarosítóanyagot 73. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,0%-tól körülbelül 0,%¹ig terjedõ mennyiségû zavarosítóanyagot 74. A 71. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a zavarosítóanyag titán-dioxid. 7. A 72. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a zavarosítóanyag titán-dioxid. 76. A 73. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben a zavarosítóanyag titán-dioxid. 77. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%- tól körülbelül 0,70%¹ig terjedõ mennyiségû ízesítõanyagot 78. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%- ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%-tól körülbelül 0,4%¹ig terjedõ mennyiségû ízesítõanyagot 79. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,%- tól körülbelül 0,4%¹ig terjedõ mennyiségû ízesítõanyagot 80. A 79. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben az ízesítõanyag mesterséges málnaízû ízesítõkrém vagy mesterséges narancsízû ízesítõkrém. 81. A 80. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben az ízesítõanyag mesterséges málnaízû ízesítõkrém vagy mesterséges narancsízû ízesítõkrém. 1 2 3 4 0 82. A 80. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amelyben az ízesítõanyag mesterséges málnaízû ízesítõkrém vagy mesterséges narancsízû ízesítõkrém. 83. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,% fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakot, körülbelül 2,% propilénglikolt, körülbelül 0,1% dinátrium-edetátot, körülbelül 0,034% propil-parabént, körülbelül 0,017% butil-parabént, körülbelül 0,3% xantángumit, körülbelül 0,0% Poloxamer 7¹et, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfátheptahidrátot, körülbelül 0,7% egybázisú nátriumfoszfát-monohidrátot, körülbelül % szacharózt és körülbelül % xilitolt. 84. A 83. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,1% titán-dioxidot 8. A 84. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,4% málnaízû ízesítõkrémet 86. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,% fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakot, körülbelül 2,% propilénglikolt, körülbelül 0,1% dinátrium-edetátot, körülbelül 0,034% propil-parabént, körülbelül 0,017% butil-parabént, körülbelül 0,3% xantángumit, körülbelül 0,0% Poloxamer 7¹et, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot, körülbelül % szacharózt és körülbelül % xilitolt. 87. A 86. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,1% titán-dioxidot 88. A 87. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,4% málnaízû ízesítõkrémet 89. A 7. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,% fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakot, körülbelül 2,% propilénglikolt, körülbelül 0,1% dinátrium-edetátot, körülbelül 0,034% propil-parabént, körülbelül 0,017% butil-parabént, körülbelül 0,3% xantángumit, körülbelül 0,0% Poloxamer 7¹et, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfátheptahidrátot, körülbelül 0,7% egybázisú nátriumfoszfát-monohidrátot, körülbelül % szacharózt és körülbelül % szorbitololdatot. 90. A 89. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,1% titán-dioxidot 91. A 90. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely, adott esetben, tartalmaz még vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,4% málnaízû ízesítõkrémet 1
92. Az 1. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,% fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakot, körülbelül 2,% propilénglikolt, körülbelül 0,042% propil-parabént, körülbelül 0,021% butil-parabént, körülbelül 0,3% xantángumit, körülbelül 0,0% Poloxamer 7¹et, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot, körülbelül % szacharózt és körülbelül % xilitolt. 93. Az 1. igénypont szerinti vizes gyógyászati szuszpenzió, amely tartalmaz vegyes%-ban (g/0 ml) kifejezve körülbelül 0,% fexofenadin ikerionos dihidrát I. alakot, körülbelül 2,% propilénglikolt, körülbelül 0,042% propil-parabént, körülbelül 0,021% butil-parabént, körülbelül 0,3% xantángumit, körülbelül 0,0% Poloxamer 7¹et, körülbelül 1,2% kétbázisú nátrium-foszfát-heptahidrátot, körülbelül 0,7% egybázisú nátrium-foszfát-monohidrátot, körülbelül % szacharózt és körülbelül % xilitolt. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest