Amyloidosis: patogenezis és kezelés

Amyloidosis: patogenezis és kezelés Polgár Anna Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest Haladás a reumatológia, immunológia és oszteológia területén 2016-18

Amyloidosis Abnormális, fibrilláris protein lerakódása az extracelluláris térben Kongóvörös festéssel polarizációs mikroszkóp alatt zöld kettőstörést mutat 36 ismert fehérje képes fibrilláris szerkezet kialakítására, 17 közülük szisztémás amyloidosist okoz A különböző fehérjék különböző gyakorisággal érintik az egyes szerveket, de létezik overlap is Lokális amyloidosis: β-amyloid Alzheimer kórban, Larynxot ill urothelt érintő AL formák Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Kourelis, T. V. et al. Presentation and outcomes of localized immunoglobulin light chain amyloidosis:the Mayo Clinic experience. Mayo Clin. Proc. 92,908 917 (2017).

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09 213 (2016).

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09 213 (2016).

Patogenezis Az amyloid képző fehérjék tartósan emelkedett koncentrációja Monoklonális Ig könnyűlánc - AL SAA krónikus gyulladásban β2-microglobulin veseelégtelenségben Öröklött génpolimorfizmusok herediter amyloidosis Val30Met transthyretin Életkori sajátosságok (öregkor) Vad típusú transthyretin Apolipoprotein A1 Környezeti tényezők szerepe (nem minden chr gyulladásban alakul ki) Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38

A fibrillum képződés kinetikája Monomer proteinek kioldódása Egy kritikus tömeg elérése után fibrillum képződés (gyorsabb ütemben, mint a természetes clearance) A remissio bekövetkezése után megmaradó nyomok új relapsus esetén gyors amyloidosist triggerelhetnek Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

Az amyloid depozitum elemei Amyloid prekurzor fehérjék: SAA, Ig könnyűlánc, transthyretin, amyloid B protein Extracellularis mátrix komponensek: laminin, entactin, type IV kollagén Proteoglikánok: heparánszulfát Chaperone fehérjék: apolipoprotein E, clusterin SAP (serum amyloid P): pentraxin családba tartozó keringő protein, megvédi az amyloid fibrillumot a proteolitikus degradációtól J Clin Oncol 29:1924-1933. 2011 by American Society of Clinical Oncology

A szövetkárosodáshoz vezető mechanizmusok A prefibrillaris oligomerek szövetkárosító hatása: Alzheimer kór, ATTR Az Ig könnyűláncok direkt cytotoxicitása a szívsejteken A fibrilláris amyloid lerakódás szövetkárosító hatása Reixach N, Deechongkit S, Jiang X, et al: Tissue damage in the amyloidoses: Transthyretin monomers and nonnative oligomers are the major cytotoxic species in tissue culture. Proc Natl Acad Sci U S A 101:2817-2822, 2004 Shi J, Guan J, Jiang B, et al: Amyloidogenic light chains induce cardiomyocyte contractile dysfunction and apoptosis via a non-canonical p38alpha MAPK pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 107:4188-4193, 2010

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09 213 (2016).

Dialízis asszociált amyloidosis Aβ2M Emelkedett serum β2-microglobulin koncentráció (nagy molekulamérete miatt nem jut át a dialízis filteren) Jellemzőek a mozgásszervi tünetek: Carpalis alagút sy Amyloid arthropathia: vállak, csuklók, kézkisízületek, térdek Chr tenosynovitis Periarticularis lágyrészek megvastagodása Periarticularis csont erosiok és cysták Haemarthros Spondyloarthropathiák Pathológiás törések: combnyak, nyakcsigolya, scaphoid Egyéb szervi érintettség ritka: szív, GI Schwalbe, S. et al. β2-microglobulin associated amyloidosis: a vanishing complication of long-term hemodialysis? Kidney Int. 52, 1077 1083 (1997). Drueke, T. B. & Massy, Z. A. Beta2-microglobulin. Semin. Dial. 22, 378 380 (2009).

Am J Case Rep, 2018; 19: 1398-1404

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09 213 (2016).

ATTR amyloidosis A transthyretin thyreoglobulin és retidoid transzporter fehérje A 2. leggyakoribb amyloidózis típus (az AL után) Szisztémás szerzett időskori vad típusú TTR szív érintettség Szisztémás herediter Val30Met transthyretin polyneuropathia Marc J. Semigran JACC 2016;68:173-175 Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09 213 (2016).

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09 213 (2016).

Szisztémás AA amyloidosis Krónikus fertőzések, gyulladások következtében alakul ki A fejlett országokban csökkenő incidenciát mutat Rizikófaktorok: hosszú betegségtartam (kevésbé a súlyosság) Immunhiány obesitas idős kor Genetika: Fehér populációban SAA1.1 allél hajlamosít Japánokban SAA1.3 homozigóta hordozás hajlamosít, SAA1.1 protektív Epidemiológia: incidencia: 1-2 / 1 millió betegév prevalencia krónikus betegségekben 5-10% (ebből sok tünetmentes) Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018 Nov;44(4):585-603.

AA amyloidosis alapjául szolgáló betegségek Gillmore, J. D. & Hawkins, P. N. Nat. Rev. Nephrol. 9, 574 586 (2013);

Az AA amyloidosis tünetei Veseérintettség 97%, proteinuria (median 3,9 g/die, de néha 10 g feletti) A lép csaknem mindig érintett, de legtöbbször tünetmentes Mellékvesék 35-40%, de a hypadrenia ritka Hepatosplenomegalia 9% (májelégtelenség ritka) GI érintettég csak előrehaladott esetben Szív 2%, előrehaladott esetben Tüdő Pajzsmirigy Prognózis: átlagos túlélés 6-9 év Kedvezőtlen faktorok: magas Se kreatinin, proteinuria, szív és májérintettség Lachmann, H. J. et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N. Engl. J. Med. 356, 2361 2371 (2007). Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018 Nov;44(4):585-603.

Képalkotó diagnosztika SAP szintigráfia 90% szenzitivitás Kis sugárterhelés Alkalmas az érintettség meghatározására és a nyomon követésre Nem jelzi a lerakódott amyloid mennyiséget és a szervkárosodást Csak néhány európai, főként brit centrumban hozzáférhető PETCT (positron emission CT) SPECT (single-photon emission CT) Szív érintettség detektálása: EKG, Doppler echocardiographia, cardio MR, szív biomarkerek (troponin, NT-proBNP) Elasztográfia: máj érintettség Wall JS, Kennel SJ, Martin EB. Dual-energy SPECTand the development of peptide p5114 for imaging amyloidosis. Mol Imaging 2017;16. 1536012117708705. Herholz K, Ebmeier K. Clinical amyloid imaging in Alzheimer s disease. Lancet Neurol 2018;10:667 70. Fontana M, Martinez-Naharro A, Hawkins PN. Staging cardiac amyloidosis with CMR. JACC Cardiovasc Imaging 2016;9:1278 9.

Hisztológia Vesebiopszia a leginkább megbízható Kongóvörös festés Kettős fénytörés polarizációs mikroszkóppal Immunhisztokémiai festés a-aa antitesttel A kevésbé invazív subcutan zsírszövet, nyálmirigy vagy rectum FNAB alacsonyabb szenzitivitású Khalighi MA, Dean Wallace W, Palma-Diaz MF. Amyloid nephropathy. Clin Kidney J 2014;7:97 106. Said SM, Sethi S, Valeri AM, et al. Renal amyloidosis: origin and clinicopathologic correlations of 474 recent cases. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1515 23. Hazenberg BPC, Bijzet J, Limburg PC, et al. Diagnostic performance of amyloid A protein quantification in fat tissue of patients with clinical AA amyloidosis. Amyloid 2007;14:133 40. Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018 Nov;44(4):585-603.

Az AA amyloidosis kezelése Az alapbetegség célértékre kezelésével megelőzhető Ha már kialakult, a SAA szint szuppressziója, agresszív kezeléssel A vese kímélete: hypoperfúzió, hypertonia, infekciók, nephrotoxikus szerek kerülése Haemodialysis > peritonealis (fertőzés veszély) Célzott terápiák eprodisate (1,3-propándiszulfonát). Heparánszulfáthoz hasonló szerkezetű, negatív töltésű molekula. Gátolja a GAG-ok kötődését. Fázis II-II study-ban csak tendencia CPHPC (R-1-(6- R-2 carboxy-pirrolidin-1-γ -oxo-hexanoyl)-pirrolodon-2- carboxylsav). Gátolja a SAP kötődését. Anti-SAP antitestek: amyloid depozitumok csökkenése Rumjon A, Coats T, Javaid MM. Review of eprodisate for the treatment of renal disease in AA amyloidosis. Int J Nephrol Renovasc Dis 2012;5:37 43. Gillmore JD, Tennent GA, Hutchinson WL, et al. Sustained pharmacological depletion of serum amyloid P component in patients with systemic amyloidosis. Br J Haematol 2010;148:760 7. Richards DB, Cookson LM, Berges AC, et al. Therapeutic clearance of amyloid by antibodies to serum amyloid P component. N Engl J Med 2015;373:1106 14. Richards DB, Cookson LM, Barton SV, et al. Repeat doses of antibody to serum amyloid P component clear amyloid deposits in patients with systemic amyloidosis. Sci Transl Med 2018;10 [pii:eaan3128].

Ozen S, Demirkaya E, Erer B, Livneh A, Ben-Chetrit E, Giancane G, Ozdogan H, Abu I, Gattorno M, Hawkins PN, Yuce S, Kallinich T, Bilginer Y, Kastner D, Carmona L (2016) EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75:644 651 Ozen S, Bilginer Y, Aktay Ayaz N, Calguneri M (2011) Antiinterleukin 1 treatment for patients with familial Mediterranean fever resistant to colchicine. J Rheumatol 38:516 518 Topaloglu R, Batu ED, Orhan D, Ozen S, Besbas N (2016) Antiinterleukin 1 treatment in secondary amyloidosis associated with autoinflammatory diseases. Pediatr Nephrol 31:633 640 De La Torre M, Arboleya L, Pozo S, Pinto J,Velasco J (2011) Rapid and sustained response to tocilizumab, anti-interleukin-6 receptor antibody, in a patient with nephrotic syndrome secondary to systemic juvenile idiopathic arthritis-related amyloidosis. Nephrol Dial Transplant Plus 4:178 180 Chantarogh S, Vilaiyuk S, Tim-Aroon T,Worawichawong S (2017) Clinical improvement of renal amyloidosis in a patient with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis who received tocilizumab treatment: a case report and literature review. BMC Nephrol 18:159 Pediatr Nephro Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. J 2018 Nov;44(4):585-603.

Papa R, Lachmann HJ: Secondary, AA, Amyloidosis. Rheum Dis Clin North Am. 2018 Nov;44(4):585-603.

Az amyloidosis főbb típusai és azok tünetei Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA.Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38 Sipe, J. D. et al. Amyloid fibril proteins and amyloidosis: chemical identification and clinical classification International Society of Amyloidosis 2016 Nomenclature Guidelines. Amyloid 23,09 213 (2016).

Szisztémás AL amyloidosis Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

Szisztémás AL amyloidosis tünetei Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

Szisztémás AL amyloidosis rizikó stratifikáció A túlélés becslése (hónapokban) a kardiológiai stádium alapján - Pavia Amyloidosis Research and Treatment Center (NT-proBNP, troponin) - Mayo Clinic (NT-proBNP, troponin és dflc = keringő könnyűlánc érintettség mértéke) Vese staging dialízis igény valószínűsége (proteinuria, egfr) Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

Szisztémás AL amyloidosis terápiás válasz meghatározása Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

A szisztémás AL amyloidosis kezelési algoritmusa High dose melphaln stem cell transplantation Proteasoma inhibitor A-CD38 MCAb Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, Schönland SO, Palladini G, Hawkins PN, Gertz MA. Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Oct 25;4(1):38.

Új terápiás lehetőségek amyloid irányú immunterápia A kialakult amyloid depozitum ellenes monoklonális antitestek NEOD 001: amyloid fibrillum ellen. Fázis IIa és fázis III AL eredménye kérdéses 11-1F4: AL fibrillum ellen. Fázis I AL, jó szervi válasz Dezamizumab: humanizált a-sap antitest. Fázis I. AA, AL, AApoAI. SAP scintigráfia igazolta az amyloid kimosódást Fázis II folyamatban: AL és ATTR

Az amyloidosis kezelési lehetőségei A: az amyloid prekurzor szintézisének gátlása AL: chemotherápia AA: erélyes gyulladáscsökkentés ATTR: májtransplantatio? B: Proteáz inhibitorok C: GAG kötés gátlása (eprodisate) D: a stabilizálódást gátló kis molekulák (diflunizal, tafamidis) E: a SAP eltávolítása az amyloid depozitumból palindrom kismolekulákkal F: az amyloid depozitum eltávolítása A-SAP antitestek J Clin Oncol 29:1924-1933. 2011 by American Society of Clinical Oncology

Szervi manifesztációnak megfelelő szupportív kezelés Szervtranszplantációk Szív: tartós tünetmentes túlélés Vese: ismételt károsodás

Összefoglalás A nem megfelelően kontrollált krónikus gyulladás AA amyloidosishoz vezethet A gyulladás célértékre kezelésével megelőzhető Agresszív ISU kezeléssel (célzott biológiai terápiák) a már kialakult amyloid mértéke is csökkenhet, főként a periodikus láz szindrómákban Az AA incidenciája a fejlett országokban jelentősen csökken Az AL incidenciája nő (B-sejtes betegségek túlélése, javuló dg) Új terápiás lehetőségek Az amyloidosis mozgásszervi tüneteket okozhat ATTR: polyneuropathia, carpalis alagút szindróma Aβ2M, AL: carpalis alagút sy, amyloid arthropathia

Köszönöm a figyelmet!