Haematopathologia ELŐADÁS KIVONAT

Haematopathologia ELŐADÁS KIVONAT Ez a dokumentum a Haematopathologia tantermi előadások ábráinak szövegét tartalmazza. Célja a jegyzetelés megkönnyítése. Az alábbiak nem az elsajátítandó tananyaggal azonosak, számos gondolat az előadáson csupán szemléltetésként, érdekességként hangzik el. 2018/2019

Haematopathologia METSZETEK 1. Toxoplasma lymphadenitis 2. Follicularis lymphoma 3. CLL/SLL nyirokcsomóban 4. Diffúz nagy B-sejtes lymphoma 5. Hodgkin lymphoma 6. CML, CP, kenet TÉTELEK 1. Reaktív nyirokcsomó elváltozások. 2. Lymphomák a fej-nyak régióban. 3. Myeloid neoplasiák.

Haematológia 1. Hematopoesis és B-sejtes érés 2. Reaktív nyirokcsomó eltérések 3. Lymphoid neopláziák általános jellemzői 4. Lymphoid neopláziák diagnosztikája 5. Fej-nyak régió lymphomái 6. Myeloid neopláziák

Haematopoiesis Normális tartományok Neutrophil 1,7 5,4 10 9 Eosinophil 0,0 0,5 10 9 Basophil 0,0 0,08 10 9 Leukocyta Termelés 60 10 9 /nap Monocyta 0,3 0,8 10 9 Vvt 210 10 9 /nap Lymphocyta 1,3 3,6 10 9 Vvt 4,5 6 10 12 Thrombocyta 140 10 6 /nap Thrombocyta 140 440 10 9

Haematopoiesis LT-HSC >16 hétig thrombocyta erythrocyta ST-HSC 6-8 hétig hízósejt Őssejt MPP önmegújít vérképzést biztosít 2-6 hétig CMP MEP GMP BMCP basophil eosinophil neutrophil aktív LT-HSC nyugvó LT-HSC myeloid LT-HSC lymphoid LT-HSC CLP TNKP BCP B-sejt monocyta/ macrophag dendriticus sejt T-sejt NK-sejt

Haematopoiesis LT-HSC MYELOID thrombocyta erythrocyta ST-HSC hízósejt MMP CMP MEP GMP BMCP basophil eosinophil neutrophil CLP BCP monocyta/ macrophag LYMPHOID TNKP T-sejt NK-sejt B-sejt dendriticus sejt HISTIOCYTÁS

B-lymphoid sejtpopulációk V CLP gének gének gének gének 5 3 D J C µ δ γ D H J H pro-b (BCP) 5 3 µ δ γ CDR3 V H D H J H V H D H J H V L J L pre-b éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ érett (naív) B-sejt V TdT (terminalis dezoxyribonucleotidil transzferáz) N1 VDJ D C gének N2 5 3 µ δ γ µ δ γ δ γ IgM IgD J

B-lymphoid sejtpopulációk CLP SOMATICUS HYPERMUTATIO D H J H pro-b (BCP) V D J V H D H J H pre-b Centrocyta V H D H J H V L J L éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ érett (naív) B-sejt aktivált B-sejt SHM Centroblast T-sejt FDC

B-lymphoid sejtpopulációk D H J H CLP pro-b (BCP) IgM IgE ISOTYPUS VÁLTÁS (CLASS SWITCH RECOMBINATION) VDJ C gének 5 3 µ δ γ εγ α 5 3 εγ α V H D H J H pre-b CSR Centrocyta V H D H J H V L J L éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ érett (naív) B-sejt aktivált B-sejt SHM Centroblast T-sejt FDC

B-lymphoid sejtpopulációk CLP plasmasejt D H J H pro-b (BCP) B1 B-sejt? plasmasejt memória B-sejt plasmablast V H D H J H V H D H J H V L J L pre-b éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ marginális zóna B-sejt? érett (naív) B-sejt Centrocyta extrafollicularis B-sejt aktivált B-sejt SHM T-sejt FDC Centroblast marginalis zóna CSR

T-lymphoid sejtpopulációk 90% D β J β pro-t γ/δ T-sejt TCRβ TCRδ V β D β J β V β D β J β V α J α pre-t CD4+/CD8+ T-sejt CD4+/CD8- T-sejt CD4/CD8+ T-sejt V D J TCRγ TCRα V J diverzitás TCRαβ 10 16 TCRγδ 10 18 IgHL 10 11 Thymus-cortex medulla NKT-sejt (CD4-, CD8+/-)

T-lymphoid sejtpopulációk 90% D β J β pro-t γ/δ T-sejt γ/δ T-sejt V β D β J β V β D β J β V α J α pre-t CD4+/CD8+ T-sejt CD4+ T-sejt CD8+ T-sejt Thymus-cortex medulla CD8+ memória T-sejt NKT-sejt (CD4-, CD8+/-) cytotoxicus T-sejt T H1 -sejt T H2 -sejt CD4+ memória T-sejt T H17 -sejt T reg -sejt T FH -sejt

Lymphocyta differenciáció és érés TCR/BCR átrendeződés IgH/IgL TCRαβ TCRγδ Pozitív szelekció nincs kostimuláció: apoptosis anergia TCR/BCR jel van kostimuláció: immunválasz aktiváció selejtes sejtek kiszűrése Negatív szelekció apoptosis egyéb túlélési jel autoreaktív sejtek kiszűrése

Nyirokszöveti elváltozások Általános jellemzők lymphadenopathia lymphadenomegalia lymphadenitis nyirokcsomó megnagyobbodás nyirokcsomó megnagyobbodás nyirokcsomó gyulladás Fontos klinikai jellemzők lokalizált vs. generalizált fájdalmas vs. fájdalmatlan puha, rugalmas vs. tömött gyorsan növekvő vs. régóta fennálló, stabil Általános differenciál diagnosztika reaktív elváltozás/gyulladás hematológiai malignitás metasztázis

Reaktív nyirokcsomó elváltozások Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások follicularis hyperplasia paracorticalis hyperplasia sinus histiocytosis Specifikus lymphadenitis Toxoplasma lymphadenitis macskakarmolási betegség Mononucleosis infectiosa

Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások Follicularis hyperplasia centrum germinativum reakció B-sejt expanzió humoralis immunválasz kapcsán Példák: gyermekekben jellemző nyirokcsomó/mandula megnagyobbodás utalhat autoimmun betegségre lehet HIV+ következménye >1 cm általában kóros puha, fájdalmas gyulladás kemény, fájdalmatlan kr. gyulladás v. neoplasia

Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások Paracorticalis hyperplasia T-sejt kompartment hyperplasiája Példák: tumor melletti nyirokcsomó dermatopathiás nyirokcsomó (pl. dermatitis) virus infekció (herpes, mononucleosis, stb.)

Nem-specifikus nyirokcsomó elváltozások Sinus histiocytosis sinusok expanziója macrophagok miatt Példák: anthracosis Rosai-Dorfmann betegség (sinus histiocytosis haemophagocytosissal)

Specifikus nyirokcsomó elváltozások Toxoplasma lymphadenitis Toxoplasma gondii parazita, az ember köztigazda toxoplasma-lymphadenitis diffúz toxoplasmosis immunszuppresszió esetén encephalitis, myocarditis, stb. intrauterin toxoplasma infekció KIR, szem, máj elváltozások, növekedési retardáció Piringer-Kuchinka lymphadenitis follicularis hyperplasia epithelioid sejtes microgranulomák monocytoid B-sejtes hyperplasia

Mononucleosis infectiosa Mikrobiológia Epstein-Barr vírus gamma-herpeszvírus, DNS-vírus Pathogenesis epithelium lyticus fertőzése B-sejtek latens fertőzése T-sejt immunválasz - atypusos mononuclearis sejtek humoralis immunválasz Klilnikopathologia általános gyulladásos tünetek nycs és lépmegnagyobbodás leukocytosis atypusos mononuclearis sejtek

B-lymphoid sejtpopulációk CLP plasmasejt D H J H pro-b (BCP) EBV lyticus infekció plasmasejt latencia I (túlélés) memória B-sejt plasmablast V H D H J H V H D H J H V L J L pre-b éretlen B-sejt Csontvelő IgM+ IgD+ érett (naív) B-sejt Centrocyta extrafollicularis B-sejt aktivált B-sejt latencia III (proliferáció) SHM FDC T-sejt CSR Centroblast (differenciáció) latencia II marginalis zóna

Mononucleosis infectiosa EBER: EBV encoded small RNAs intranuclearis RNS EBNA1: EB nuclear antigen1 EBV genom replikáció LMP1: Latent membrane protein 1 Lyticus infekció: EBNA1 Latencia III: EBER, EBNA1, EBNA2, LMP1 Latencia II: EBER, EBNA1, LMP1 Latencia I: EBER, EBNA1, LMP2 EBV asszociált elváltozások: mononucleosis infectiosa Burkitt lymphoma Hodgkin-lymphoma immunszuppresszió miatti DLBCL extranodalis NK/T-sejtes lymphoma primer effusionalis lymphoma nasopharyngealis carcinoma lymphoepithelialis carcinoma

Haematopathologia WHO klasszifikáció alapelvei morphológia és immunphenotypus genetikai eltérések klinikai jellemzők Hematopoeticus és lymphoid tumorok lymphoid neoplasiák myeloid neoplasiák histiocytás és dendriticus sejtes neoplasiák

Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Hodgkin lymphoma vs non-hodgkin lymphoma leukémia vs lymphoma nodális vs extranodalis lymphoma aggresszív vs indolens lymphoma epidemiológia klinikai tünetek staging

Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Hodgkin lymphoma Thomas Hodgkin által leírt non-hodgkin lymphoma minden egyéb lymphoma érett B-sejtes lymphoma jellegzetes morphológia jellegzetes klinikai kép kiváló prognózis

Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Leukémia Lymphoma neoplasticus sejtek a vérben manifesztáció, nem betegség sok lymphoma leukémiával járhat létezik aleukémiás leukémia (pl. olyan akut myeloid leukaemia, amikor a vérben nincsenek neoplasticus sejtek, csak a csontvelőben) lymphoid szövet neoplasiája nyirokcsomó megnagyobbodás daganat nyirokszöveten kívül megjelenhet leukémiaként

Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Nodális lymphoma nyirokszöveti érintettség: nyirokcsomó, lép, thymus, (Waldeyer-gyűrű) Extranodális lymphoma gyakori extenzív lymphomáknál primer extranodális lymphoma: GI traktus, bőr, KIR, here, stb.

Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Aggresszív lymphoma gyors proliferáció, progresszió nagyobb eséllyel kezelhető blastos : lymphoblast, centroblast, immunoblast gyermekkori lymphomák ilyenek immunszuppresszió miatti lymphomák: EBV, HHV8 Indolens lymphoma lassú progresszió, kis proliferáció többnyire nem gyógyítható cytás felnőtt/időskor krónikus lymphocyta aktiváció memória B-sejt kompartment változás H.pylori, B.burgdorferi, C.psitacci HCV

Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Epidemiológia 4-5% összes rák felnőttben (7-10.) incidencia: kb. 19,7/100.000 (USA, 2013.) gyerekekben a leggyakoribb malignitás (ALL) férfiakban 1,5 gyakoribb kb. 85% B-sejtes NHL kb. 5% T-sejtes NHL kb. 10% HL Prognosis rendkívül heterogén összesítés: 5 éves túlélés kb. 69%

Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Klinikai kép Nyirokcsomó megnagyobbodás fájdalmatlan, tömött Gyors tumornövekedés extranodalis lymphoma Splenomegalia Hepatomegalia Csontvelői elégtelenség anaemia, thrombocytopenia, neutropenia Szisztémás tünetek autoimmun hemolyticus anaemia, infekciók B tünetek fogyás, éjszakai izzadás, láz

Lymphoid neoplasiák - alapfogalmak Stádium meghatározás Ann-Arbor staging I II III IV egy nyirokcsomó régió több nyirokcsomó régió a rekesz egy oldalán nyirokcsomó érintettség a rekesz két oldalán csontvelő, máj, tüdő, pleura E: egy extranodalis érintettség, vagy nyirokcsomóból terjedés B: B-tünetek X: >10 cm-nél nagyobb érintettség (bulky)

Lymphoid neoplasiák - morphológia CD (cluster of differentiation) markerek (sejtfelszíni epitópok) B-sejtes markerek CD19: általános B-sejt marker CD20: érett B-sejt CD21: C3d receptor (EBV), érett B-sejt CD23: FCεRII (IgE receptor), érett B-sejt CD34, TdT, CD10: precursor sejtek CD10, Bcl6: germinalis centrum B-sejt CD138, Mum1: plasma-sejt CD5: érett B-sejtek kis hányada T-sejtes markerek CD2, CD3, CD5, CD7: általános T-sejt marker CD1a,CD34, TdT: precursor T-sejt CD4, CD8: T-sejt szubpopulációk CD56: NK-sejt granzyme B: cytotoxicus T-sejt Egyéb markerek CD34: precursor sejtek CD45: általános leukocyta marker

Lymphoid neoplasiák - genetika IgH/TCRγ génátrendeződés klonalitás vizsgálata monoclonalis egy PCR termék van túlsúlyban polyclonalis sokféle PCR termék a mintában oligoclonalis néhány PCR termék van a mintában Klonalitás alternatív vizsgálata B-sejtek esetén könnyűlánc restrikció kimutatása

Lymphoid neoplasiák - genetika Transzlokációk IgH/IgL transzlokációk V D J C 5 3 µ δ γ Génátrendeződés (VDJ/VJ) E IgH régió E IgH/Partner 5 3 µ δ γ TdT V N1 CDR3 D N2 J Izotípus váltás (CSR) Centrocyta Partnergén régió Példák t(8;14) IgH/C-Myc t(11;14) IgH/CyclinD1 BL MCL Centroblast T-sejt FDC Szomatikus hipermutáció (SHM) t(14;18) IgH/Bcl2 Pontmutációk pl. Bcl6, Myc, Bcl2, p53 Transzlokációk pl. C-Myc, Bcl6 FL

Lymphoid neoplasiák WHO osztályozás (2016) Precursor B-sejtes lymphomák B-lymphoblastos leukaemia/lymphoma, visszatérő genetikai eltéréssel BCR-ABL1 transzlokáció KMT2A-transzlokáció ETV6-RUNX1 transzlokáció Hyperdiploiditás Hypodiploiditás IL3-IGH transzlokáció TCF3-PBX1 transzlokáció BCR-ABL1-szerű iamp21 eltéréssel B-lymphoblastos leukaemia/lymphoma, NOS Érett B-sejtes lymphomák Chronicus lymphocytas leukaemia/kis lymphocytas lymphoma Monoclonalis B-sejtes lymphocytosis B-sejtes prolymphocytas leukaemia Splenicus marginalis zóna lyphoma Szőrös-sejtes leukaemia Splenicus B-sejtes lymphoma/leukaemia, MNO Splenicus diffúz vörös pulpa kis B-sejtes lymphoma Szőrös-sejtes leukaemia variáns Lymphoplasmacytas lymphoma Nehéz lánc betegségek Gamma nehéz lánc betegség Mü nehéz lánc betegség Alpha nehéz lánc betegség Plasmasejtes neoplasiak Monoclonalis gammopathia bizonytalan jelentőséggel (MGUS), IgM+ Monoclonalis gammopathia bizonytalan jelentőséggel (MGUS), IgG/A+ Plasmasejtes myeloma Soliter csont plasmacytoma Csonton kívüli plasmacytoma Extranodalis marginalis zóna lymphoma MALT-ban (MALT lymphoma) Nodalis marginalis zóna lymphoma Gyermekkori nodalis marginalis zóna lymphoma Follicularis lymphoma In situ follicularis neoplasia Duodenalis follicularis lymphoma Primer cután follicularis lymphoma Köpenysejtes lymphoma In situ köpenysejtes neoplasia Hodgkin lymphomák Nodularis lymphocyta predomináns Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Nodularis sclerosis Lymphocyta-gazdag Kevert sejtes Lymphocyta depléciós Diffúz nagy B-sejtes lymphoma, (DLBCL) NOS Centrum germinatívum típusú DLBCL Aktivált B-sejtes típusú DLBCL T-sejt/histiocyta gazdag nagy B-sejtes lymphoma Primer KIR-i DLBCL Primer cután DLBCL, alsó végtagi típus EBV-pozitív DLBCL EBV+ mucocutan fekély Krónikus gyulladáshoz társuló DLBCL Lymphomatoid granulomatosis Primer mediastinalis (thymicus) nagy B-sejtes lymphoma Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma ALK-pozitív nagy B-sejtes lymphoma Plasmablastos lymphoma Nagy B-sejtes lymphoma HHV8-asszociált multicent-ricus Castleman-kór kapcsán Primer effusionalis lymphoma Burkitt lymphoma Burkitt lymphoma 11q aberrációval Magas grádusú B-sejtes lymphoma, MYC és BCL2, és/vagy BCL6 átrendeződéssel Magas grádusú B-sejtes lymphoma, MNO B-sejtes lymphoma, MNO, DLBCL és Hodgkin közötti szürke zóna Precursor T- és NK-sejtes lymphomák T-lymphoblastos leukaemia/lymphoma NK-sejtes lymphoblastos leukaemia/lymphoma Érett T- és NK-sejtes lymphomák T-sejtes prolymphocytas leukaemia T-sejtes nagy granularis sejtes leukaemia Chronicus NK-sejtes lymphoproliferatív betegség Aggresszív NK-sejtes leukaemia Gyermekkori EBV-pozitív T-sejtes lymphoproliferatív betegség Gyermekkori szisztémás EBV-pozitív T-sejtes lymphoproliferatív betegség Hydroa vacciniforme-szerű lymphoma Felnőtt T-sejtes leukaemia/lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Enteropathia asszociált T-sejtes lymphoma Monomorph epitheliotropicus intestinalis T-sejtes lymphoma GI tractus indolens T-sejtes lymphoproliferatív betegsége Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma Subcutan panniculitisszerű T-sejtes lymphoma Mycosis fungoides Sézary-szindróma Primer cután CD30+ T-sejtes lymphoproliferatív betegségek Primer cután anaplasticus nagy-sejtes lymphoma Lymphomatoid papulosis Primer cutan gamma-delta T-sejtes lymphoma Primer cutan CD8+ aggresszív epidermotrop cytotoxicus T-sejtes lymphoma Primer cutan acralis CD8+ T-sejtes lymphoma Primer cutan CD4+ kis/közepes sejtes T-sejtes lymphoproliferatív betegség Perifériás T-sejtes lymphoma, NOS Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma Follicularis T-sejtes lymphoma Nodalis peripheralis T-sejtes lymphoma TFH fenotípussal Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma, ALK pozitív Anaplasticus nagy-sejtes lymphoma, ALK negatív Emlőimplantátum asszociált anaplasticus nagy sejtes lymphoma

Fej-nyak régió lymphomái Lymphomaáltal gyakran érintett régiók Legfontosabb lymphomák orrüreg nyálmirigy/ pajzsmirigy tonsilla nyirokcsomó Burkitt lymphoma DLBCL follicularis lymphoma CLL Extranodalis marginalis zóna lymphoma Hodgkin lymphoma plasmacytoma nasalis T/NK sejtes lymphoma

Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Burkitt lymphoma (BL) Történet 1958: Denis Parsons Burkitt: Ugandában ismerte fel kemoterápiát próbált sikerrel 1964: Michael Anthony Epstein/Yvonne Barr: vírus felismerése 1967: Werner és Getrude Henle: mononucleosisban EBV Epidemiológia gyermekkori NHL kb. harmada férfiakban gyakoribb endémiás: Afrika (Egyenlítő): malária és EBV sporadikus: bárhol, 30% EBV+ immunszuppresszió mellett: HIV+, 25-40% EBV+ Tünetek endémiás: fej-nyak régió tumora sporadikus: hasi, retroperitoneális ritkán leukaemiás manifesztáció

Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Burkitt lymphoma (BL) Morphologia diffúz, közepes méretű blastos infiltrátum bőséges mitotikus és apoptotikus aktivitás ( csillagos égbolt ) CD20+, CD10+, Mib1 > 95% Genetika MYC-transzlokáció: t(8;14) IGH/C-MYC t(2;8) IGL/C-MYC t(8;22) IGK/C-MYC

Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) Epidemiológia felnőtt NHL 20-30%-a (leggyakoribb) 60-70 év az átlagéletkor primer (de novo) secunder (transformáció): CLL, FL, MZL, NLPHL immunszuppresszió fokozza a rizikóját, főleg EBV+ Tünetek gyorsan növekvő tumor, kb. 60% extranodális 5 éves túlélés kb. 60% Osztályozás DLBCL, NOS GC-típus, nem-gc-típus T-sejt/histiocyta gazdag nagy B-sejtes lymphoma (TCRBCL), Primer KIR DLBCL, Primer cután DLBCL, alsó végtagí típus, Időskori EBV+ DLBCL Egyéb nagy sejtes lymphomák: Primer mediastinalis nagy B-sejtes lymphoma (PMBCL), Lymphomatoid granulomatosis, Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma, Primer effusionalis lymphoma, stb.

Érett B-sejtes lymphoma - aggresszív Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) Morphológia diffúz, blastos infiltrátum centroblastos/immunoblastos/anaplasticus CD20+, variábilis minden más Genetika Bcl6 transzlokáció (30-40%) Bcl6 mutáció (70%) IGH/BCL2 (15%) IGH/C-MYC (10%)

Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Epidemiológia leggyakoribb felnőtt leukaemia Magyarországon leggyakoribb lymphoma 3-5/100.000 lakos, 90% > 50 év ritkán familiaris halmozódást mutat Tünetek sokszor tünetmentes lymphocytosis lép- és nyirokcsomómegnagyobbodás B-tünetek anaemia, thrombocytopenia autoimmun manifesztációk: AIHA, ITP a többi lymphomától eltérő staging, mert disszeminált

Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Morphológia Vér: monoclonalis B-sejtszaporulat a vérben CD5+, CD19+, CD20+, CD23+ Csontvelő: nodularis vagy diffúz infiltrátum Nyirokcsomó: diffúz, kis lymphocytás infiltrátum, esetleg pseudofolliculusok ha csak nyirokcsomóban: kis lymphocytás lymphoma (SLL)

Érett B-sejtes lymphoma - indolens Chronicus lymphocytás leukémia (CLL) Kezelés csak megfigyelés cytostatikumok kemoterápia anti-cd20 (Mabthera), anti-cd52 (MabCampath) kezelés Progresszió előrehaladottabb stádium (anaemia, thrombocytopenia jelentkezik) prolymphocytás transzformáció Richter-transzformáció: DLBCL jelenik meg

Érett B-sejtes lymphoma - indolens Follicularis lymphoma (FL) Epidemiológia Nyugati világban 2. leggyakoribb NHL (kb. 20-30% lymphomák) Ázsiában ritkább átlagéletkor kb. 60 év Tünetek lassú, fájdalmatlan nyirokcsomó megnagyobbodás 50-60% csontvelő is érintett lehet extranodalis Morphologia köpenyzóna nélküli folliculusok nincs apoptoticus aktivitás centrocytoid/centroblastoid sejtek CD19+, CD20+, CD10+, Bcl6+, Mib1 alacsony

Érett B-sejtes lymphoma - indolens Follicularis lymphoma (FL) Genetika 50-90% IgH/BCL2 transzlokáció csv-ben DJ átrendeződésnél jön létre, normális felnőttekben is kimutatható (kis mennyiségben) létrejöhet SHM következtében a germinalis centrumban is Bcl2 fokozott expresszió apoptosis rezisztencia valami miatt rögzül a germinalis centrumban a klón genetikai károsodás felhalmozódik Prognózis általában nem igényel kezelést kb. 30-50% 10 éven belül transzformál DLBCL-be

Érett B-sejtes lymphoma - indolens Extranodalis marginális zóna lymphoma (MALToma) Epidemiológia 7-8% lymphomák, nőkben gyakoribb, 60 év körül gyomor 30% szem, nyálmirigy, bőr, tüdő, stb. Tünetek lokalizációtól függ gyakoran krónikus gyulladás: gyomor H.pylori, nyálmirigy Sjögren pajzsmirigy Hashimoto, conjunctiva C. trachomatis lehet nagy, tumorszerű, gyakran disszeminált (extranodalisan!) H.pylori gastritis szerzett MALT klonalis B-sejtek high grade transzformáció MALT lymphoma

Érett B-sejtes lymphoma - indolens Extranodalis marginális zóna lymphoma (MALToma) Morphologia centrocytoid sejtek széles cytoplasmával lymphoid folliculusból kiinduló infiltrátum lymphoepithelialis lesio Genetika gyomor: kb. 25% t(11;18)(q21;q21) AIP2/MALT1 nem-gyomor: kb. 20-25% (14;18)(q32;q21) IGH/MALT1

B-sejtes lymphomák 30% DLBCL CD20+ CD10+/Ki67 20% CD20+/CD10+/Bcl+ CD10+/Ki67 t(14;18)+ FL 7% 2% BL CD20+ CD10+ Ki67 100% t(8;14)+ CLL/SLL CD20+/CD5+/CD23+ Ki67 CG extrafollicularis B-sejt CD20+/Bcl2+ Ki67 H.pylori!!! 8% MZL

Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Definíció érett B-sejtes lymphoma különleges klinikai kép különleges morphológia Osztályozás 95% klasszikus Hodgkin lymphoma (chl) lymphocyta gazdag chl nodularis sclerosis kevert sejtes chl lymphocyta depléciós chl 5% nodularis lymphocyta predominens Hodgkin lymphoma (NLPHL)

Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Epidemiológia kb. 10-15% lymphomák átlagéletkor: 39 év; 15-30 év és >55 év enyhe férfi túlsúly az első gyógyítható lymphoma; ma 80-90% gyógyul Tünetek nyaki, axilláris, mediastinalis nycs megnagyobbodás ritkán B-tünetek

Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Morphologia kevés neoplasticus sejt nagy méretű, bizarr sejtek Reed-Sternberg sejtek: binuclealt/multinuclealt Hodgkin sejtek: mononuclearis atypusos sejtek múmia sejtek: apoptotikus, zsugorodott sejt lacunaris sejtek: világos udvar övezi sok gyulladásos/reaktív sejt T-sejtek, eosinophilok, macrophagok, plasmasejtek

Plasmasejtes neoplasiák Jellegzetességek klonális plasmasejt-szaporulat klonális Ig termelés (paraprotein-szaporulat, M-komponens) Típusok plasmasejtes myeloma (myeloma multiplex) soliter plasmacytoma ismeretlen jelentőségű monoclonalis gammopathia (MGUS) lymphoplasmacytás lymphoma Epidemiológia átlagosan 70 év, férfiakban, feketékben kissé gyakoribb 10% hematológiai malignitások

Plasmasejtes neoplasiák Plasmasejtes myeloma Epidemiológia átlagosan 70 év, férfiakban, feketékben kissé gyakoribb hematológiai malignitások 10%-a 3-7 év túlélés Tünetek csontfájdalom, hyperviscositas, bakt. infekciók szervi károsodás: anaemia, hypercalcaemia, veseelégtelenség mutliplex osteolyticus gócok (ezért myeloma multiplex) ritkán: amyloidosis Veseelégtelenség amyloidosis monoclonalis Ig depozitumok (immunotactoid GN) IgL öntvény nephropathia (Bence-Jones fehérje) hypercalcaemia, NSAID, stb.

Plasmasejtes neoplasiák Plasmasejtes myeloma Morphologia általában >30% plasmasejt a csontvelőben cytológiai atypia nem szükségszerű könnyűlánc-restrikció abnormális phenotypus Dutcher-testek/Russel-testek néha Genetika hyperdiploiditás IgH-transzlokációk p53 deléció

Plasmasejtes neoplasiák Soliter plasmacytoma Definíció tumorosus lézió Klinikai jellemzők soliter plasmacytoma csontban thoracalis csigolya, borda extramedullaris plasmacytoma felső légutak (orrüreg, sinus, nasopharynx) GI, máj, tüdő, stb.

Érett B-sejtes lymphoma Hodgkin lymphoma Klasszikus Hodgkin lymphoma Immunphenotypus CD45-, CD20-/+ CD30+, CD15+, fascin+ EBV+ (LMP1, EBER; II-es latencia) 30-70%

Extranodalis T-sejtes lymphomák NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Ázsia, Közép/Dél-Amerika orrüreg, nasopharynx, szájpad EBV+, NK, vagy NKT-sejtes phenotypus angiocentrikus növekedés, aggresszív viselkedés (lethal midline granuloma)

Haematopoiesis LT-HSC MYELOID thrombocyta erythrocyta ST-HSC hízósejt MMP CMP MEP GMP BMCP basophil eosinophil neutrophil CLP BCP monocyta/ macrophag LYMPHOID TNKP T-sejt NK-sejt B-sejt dendriticus sejt HISTIOCYTÁS

Myeloid neoplasiák myeloproliferatív neoplasia 6-10/100.000 incidencia 50-70 év között leggyakrabban (van kivétel) myelodysplasias szindrómák betegek 80%-a 60 év feletti 60-69 év: 7,1/100.000 incidencia 80 év felett: 35,5/100.000 incidencia fokozott proliferáció érészavar acut myeloid leukemia 60 év az átlagéletkor kb. 3/100.000 incidencia súlyos érészavar és fokozott proliferáció

Myeloproliferatív neoplasiák Epidemiológia 6-10/100.000 incidencia 50-70 év között leggyakrabban (van kivétel) Felosztás krónikus myeloid leukémia polycythaemia vera essentialis thrombocythaemia primer myelofibrosis krónikus neutrophil leukaemia mastocytosis MPN eosinophiliával

Krónikus myeloid leukaemia 1845 első klinikopathologiai leírás CML-ről 1960 Ph-kromoszóma leírása (első citogenetikai eltérés malignitásban) 1973 Ph-transzlokáció leírása 1984 BCR-ABL1 fúziós fehérje megváltozott adhézió a csontvelőben fokozott proliferáció fokozott túlélés gyakoribb elköteleződés 1996 első tirozin-kináz gátló (imatinib)

Krónikus myeloid leukaemia Epidemiológia 1-2/100.000 incidencia 50-60 év között leggyakrabban PTE Path: átlag: 52,9 év (7-84 év) Klinikai jellemzők 20-45% tünetmentes fogyás, gyengeség, éjszakai izzadás, hasi diszkomfort leukocytosis (általában >100.000 /µl) thrombocytosis (általában >450.000 / µl) splenomegalia

Myeloproliferatív neoplasiák Összefoglalás időskori betegségek fokozott proliferáció tirozin-kinázok fontos szerepe magas sejtszám miatt komplikációk akut leukémia (blasztos krízis) rizikója csontvelő fibrosis csontvelő elégtelenség rizikója

Myelodysplasiás szindrómák heterogén betegségcsoport klonális HSC betegség ineffektív haemopoesis akut leukaemia progresszió rizikója időskori betegség

MDS - jellemzők Epidemiológia betegek 80%-a 60 év feletti 60-69 év: 7,1/100.000 incidencia 80 év felett: 35,5/100.000 incidencia 14 év alatt: 0,1/100.000 incidencia férfiak kb 2 gyakrabban érintettek Etiológia congenitalis csv elégtelenség, korábbi kemoterápia ionizáló sugárzás, vegyszer-expozíció (mezőgazdaság, vegyipar) Klinikai jellemzők neutropenia, anaemia, thrombocytopenia

MDS diagnózis alapjai Morphológia vér és csv citológia, csv szövettan dysplasticus morphológiai (phenotypus) jelek dyserythropoesis dysgranulopoesis dysmegakaryopoesis blasztok aránya gyűrűsideroblasztok aránya monocyták aránya Genetika klonális citogenetikai/molekuláris genetikai eltérés Klinikum kiváltó ok kizárása (pl. alkoholizmus, krónikus májbetegség, vitaminhiány, stb.)

Akut myeloid leukaemia Epidemiológia 60 év az átlagéletkor kb. 3/100.000 incidencia Etiológia ionizáló sugárzás kemoterápia: alkiláló szerek, topoizomeráz gátlók vegyszerek: permetezőszerek, benzol genetikai betegségek: Down, Fanconi anaemia, Bloom, Wiscott-Aldrich, stb. Klinikai kép cytopaenia következmények: gyengeség, infekciók, vérzés extramedullaris manifesztáció

Akut myeloid leukaemia Definíció >20% blast vérben/csontvelőben jellemző citogenetikai eltérés jelenléte + blastszaporulat blast morphológialag lehet: myeloblast promyelocyta monoblast promonocyta megakaryoblast erythroblast

Akut myeloid leukaemia Perifériás vér anaemia, thrombocytopenia lehet aleukaemiás Csontvelő hyper/hypocellularis lehet fibroticus Áramlási citometria blastarány sejtvonal meghatározás leukaemia-asszociált immunphenotypus (LAIP) Citogenetika karyotipizálás és FISH Molekuláris genetika transzlokációk RT-PCR alapú kimutatása mutációk kimutatása

Akut myeloid leukaemia - klasszifikáció t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1 AML visszatérő genetikai eltéréssel AML myelodysplasiával kapcsolatos eltérésekkel AML, terápiával összefüggő AML, máshogy nem osztályozott Myeloid sarcoma inv(16)(p13q22) CBFB-MYH11 t(15;17)(q24;q21) PML-RARA t(9;11)(p22;q23) MLLT3-MLL t(6;9)(p23;q34) DEK-NUP214 inv(3)(q21q26) RPN1-EVI1 t(1;22)(p13;q13) RBM15-MKL1 NPM1 mutáció CEBPA mutáció Down-szindrómához társuló myeloid proliferációk

AML t(15;17) Jellemzők 5-10% AML fiatal felnőtt DIC kedvező prognózis ATRA kezelés differenciációt érhet el myeloblastok 10% körül variáns transzlokációk pl. t(11;17)(q23;q11) már kedvezőtlen hypergranuláris (klasszikus) hypogranuláris (microgranularis): bilobált, hajtogatott monocytaszerű erős CD33, CD177, de CD34-, HLADR- PML-RARA fúzió, abnormális PML lokalizáció