1 Vegyi anyagok (keverékek) expozíciójának szerv-specifikus következményei Dr. Lászlóffy Marianna 2011.Szeptember 21.
A foglalkozási megbetegedés diagnózisa: összeilleszthető klinikai és munkahygiénés /expozíciós/ diagnózis! 1. Megfelelő jellegű és tartalmú foglalkozási expozíció hitelt érdemlő igazolása. 2. A betegség igazolása objektív vizsgálómódszerek segítségével. 3. A hasonló tüneteket okozó egyéb kórképek kizárása. Legfontosabb ezek közül az első: hiszen adequat foglalkozási expozíció nélkül a foglalkozási betegség lehetősége sem merül fel.
Expozíciós út: inhaláció, bőr és/vagy a tápcsatorna Felvétel függ az anyag állapotformájától - vízben oldódó - vízben nehezen vagy nem oldódó - zsírban oldódó
Fémek Oldószerek, gőzök Gázok Műanyagok (polimerek) Osztályozás Polikondenzációs műanyagok: aminoplasztok, fenoplasztok, poliamidok, poliészterek, szilikon Polimerizációs: polietilén, polisztirol, poliakrilnitril, poli vinilklorid (PVC) Poliaddíciós: epoxigyanták, poliuretán, szintetikus kaucsuk A műanyagipar egyik jellemző sajátossága a mindig kombinált expozíció (Magyarországon kb.10000 munkást érint)
MÁJ Számos foglalkozási vegyi anyag célszerve és központi szerepe van ezen anyagok detoxikálásában és eliminálásában. A vegyi anyagok fokozhatják a nem foglalkozási ágensek (alkohol) hatását,a gyógyszerek enzimindukciót vagy szubklinikai májkárosodást okozva növelik a munkahelyi hepatotoxikus anyagok hatását. Az arányt nehéz megítélni. A hepatotoxikus anyagok száma több mint 100 A humán hepatotoxikus anyagok meghatározása klinikai megfigyelésen és retrospektív epidemiológiai tanulmányokon alapul. A májkárosodás gyakran egy általános toxicitás része, pl. szénhidrogén oldószer KIR károsodással.
A toxicitás mechanizmusa alapján: A) Intrinsic toxin - rendszerint dózisfüggő, az expozíció és a betegség kezdete közti idő rövid. - direkt hepatotoxikus anyagok: direkt fizikokémiai hatással károsítják a hepatocytát (kloroform-májnekrosis) - indirekt: antimetabolitok, melyek a metabolikus folyamattal való kölcsönös hatás révén okoznak citotoxikus károsodást) B) Idiosincrasia - a szervezet túlérzékenysége - hiperszenzitivitás (fentoin) - metabolikus rendellenesség (izoniazid)
Klinikai kép Akut hepatitis latens periódus: 24-48 óra morfológia: májnecrosis (centrozonális, periportalis, perifériás, masszív, diffúz) szén-tetraklorid tetraklóretán, triklóretilén, kloroform, széntetrabromid, halotán, brómbenzol, acetaminofen (centrozonális) 2-nitropropán (nitriparaffin epoxirezin-gyártás) (akut fulmináns hepatitis) Metilén - dianilin cholestaticus forma, enyhe parenchima károsodás.
Szubakut hepaticus necrosis Kis dózisú anyag ismételt expozíciója (necrosis, fibrosis és regeneráció váltakozik) poliklórozott bifenilek, TNT. Krónikus májbetegség: hepatitis, cirrhosis, fibrosis (tetraklóretán, poliklórozott bifenilek, klórnafténok) portális és periportális fibrosis (arzén, vinil-klorid), Foglalkozások: vegyészek, vegytisztítók, hűtőgépgyártók, gumi iparban dolgozók, műanyaggyártás.
Diagnosztika Laboratóriumi vizsgálatok transzaminázok: a kórfolyamat aktuális aktivitását tükrözik. SGOT/AST/,SGPT/ALT/-10-20-30x emelkedés SGOT emelkedés a májkárosodás korai jele lehet SGOT/SGPT hányados: norm.1, akut hepatitisben 0,5, alkoholos hepatitisben 1 fölött GGT: hepatobiliáris, neuromusculáris, pancreas - és tüdőbetegségben, diabetesben, alkoholfogyasztás és más mikroszomális enzimindukciót okozó anyagok hatására emelkedik. Az alkohol abstinentia monitorozására alkalmas. alkalikus foszfatáz: mechanicus icterus, primer biliáris cirrhosisban, gyógyszer, cholangiohepatitis)
Sebi: cholestaticus károsodást jelezhet, súlyos akut májkárosodás esetén prognosztikus jelentőségű lehet Direkt /konjugált/ májparenchima működészavar jelzője Indirekt /nem konjugált/ haemoliticus zavar, Gilbertsy., pangásos szívelégtelenség. Vizelet bilirubin direkt (az indirekt fehérjéhez kötött, nem filtrálódik): előre jelezheti az icterus megjelenését.
Szénhidrátszegény transzferrin (CDTcarbohydratedeficient transferrin) - a proteinek glikolizációjában szerepet játszó szialintranszferráz enzim csökkent hepatikus szintézisével függ össze. Szenzitivitása alkoholfogyasztás esetén 60-70%, specificitása 90%, GGT-vel együtt alkoholizmusban a szenzitivitás 90%.
Protrombinidő (összes véralvadási faktor a májban szintetizálódik): jelentősen megnyúlt prognosztikus jelentőségű AFP (alfa-fetoprotein) hepatocc. esetén 70 %-ban emelkedett, diff. diagnosztikai értéke nincs Szerum ferritinszint: idiopathias genetikus haemochromatosis szűrésére. Ultrahang, izotóp, CT, angiografia, biopsia. Differenciáldiagnosztika: infekció és alkohol kizárása.
VESE A vese érzékenységének okai: koncentráló mechanizmus (plazmában nem, vesében toxicus) renális véráramlás (a perctérfogat 25%-át kapja emiatt nagy dózisú toxicus anyaggal exponált) toxikus reaktiv metabolitok (szabad gyökök) képződnek extrarenális tényezők: vérnyomás, vérvolumen csökkenés
Nephrotoxikus anyagok hatásukat a gromelurosokban vagy proximális tubulusokban fejtik ki. Direkt hatás - metabolikus termékek hatása Indirekt - szekunder - szisztémás, toxikus, vérnyomás, vérvolumen, neurális, hormonális Patogenetikai mechanizmus: 1.koncentrációfüggő citotoxicitás - fém okozta akut tubuláris necrosis vagy krónikus nephropathia 2. immunmediált nephropathia - interstitialis nephritis, glomerulonephritis, nephrosis szindróma
Akut veseelégtelenséget okozó anyagok: Cd,Cr,Hg - akut tubuláris necrosis szerves higanyvegyületek: glomeruláris filtráció és proximális tubulus reabsorptio. halogénezett szénhidrogének: szén-tetraklorid (volumen depletio, praerenalis azotaemia), etilén-diklorid (akut tubularis necrosis), kloroform (CCl4-hez hasonló), triklóretilén, tetraklóretilén, vinil-klorid, etilén-klórhidrin, dioxan nem halogénezett: etilén-glikol származékok (distalis renális tubuláris acidosis), glikol, fenol, pentaklórfenol, dinitrofenolok és krezolok (proximális tubulus resorptio csökkenés)
Krónikus veseelégtelenség Berillium: granulomák és interstitiális fibrosis, Higany: membranosus glomerulonephritis (proteinuria) Cadmium: proximális tubulus károsodás (se kreatinin és ß2 mikroglobulin szint emelkedés) Ólom: proximális tubulus funkciózavar, glomeruláris filtráció csökkenés, hypertonia, köszvény (aminoaciduria, foszfaturia, glycosuria, hyperurikaemia, hyperkalaemia, proteinuria Szén-diszulfid: accelerált atherosclerosis (proteinuria, azotaemia) Szerves oldószerek: krónikus glomerulonephritis /membranoproliferativ/, Goodpastoure-szindróma (rapidan progr. glomerulonephritis, pulm. alv. hemorrhagia) Uránium: krónikus interstitiális vesebetegség ß2 mikroglob. ürítés
Laboratóriumi vizsgálatok CN, serum kreatinin, GFR, albumin fokozott kiválasztás - glomeruláris diszfunkció ß2 mikroglobulin: proximális tubulus diszfunkció érzékeny indikátora vizelet N-acetilglukóz-aminidáz /NAG/ - proximális tubulus károsodás
KÖZPONTI IDEGRENDSZER Encephalopathiák Jellemzői: memória és egyéb kognitív funkciók károsodása (absztrakció, gondolkodás, tervezés) érzelmi kontroll és motiváció károsodás, érzelmi labilitás, ingerlékenység, kezdeményező készség hiánya 3 egyre növekvő súlyosságú stádium: 1. organikus érzelmi szindróma (depresszió, ingerlékenység) 2. enyhe krónikus toxikus encephalopathia (fáradtság, hangulat és rövid távú memória zavar) 3. súlyos (az intellektuális képesség súlyos károsodása, elvesztése, személyiség változás) reverzibilis részben reverzibilis nem reverzibilis, de expozíció hiányában nem progrediál
Jelek és tünetek memória és koncentráció zavar figyelem csökkenés, elvesztés pihenőidős tevékenység iránti érdeklődés elvesztése hosszan tartó krónikus fáradtság érzelmi labilitás ingerlékenység Kettő vagy több tünet, jel + expozíció diagnosztikus lehet
Neuropszichológiai vizsgálat verbális és vizuális memória, figyelem, pszichomotoros sebesség, absztrakciós képesség tesztelése. Van-e szerzett mentális deficit (olyan tesztek melyek tükrözik az elsődleges intellektuális képességet) EEG, képalkotó (cerebrális atrophia)
Dg: betegség+ expozíció min. exp. idő 5-10 év jelentős expozíciós szint kombinált expozició (oldószer hatások összeadódnak) más etiológia, ha a tünetek az expozíció megszűnte után több hónappal jelentkeznek Differenciál diagnosztika: jelentős depresszió alvászavar Alzheimer kór Parkinson kór npl. metabolikus okok (vitaminhiány, pajzsmirigy diszfunkció) alkohol, kábítószer trauma
PERIFÉRIÁS IDEGRENDSZER Polyneuropathiák - funkcionális zavar vagy pathológiás elváltozás a perifériás idegrendszerben. Motoros, szenzoros, kevert, autonóm Anatómiai helye: kis vagy nagy myelinhüvelyű rostok, vagy kis myelinhüvely nélküli rostok Elektrofiziológiailag: az idegrostok /axonok/ működés zavara csökkenti az akciós potenciálokat, a myelinhüvely károsodása lassítja az idegvezetést
Neurotoxikus anyagok Higany Pszeudoneurasthenia -organikus pszichoszindróma (erethismus mercurialis vagy encephalopathia mercurialis) A pszichiátriai tünetek képezik az angol szólás alapját bolond, mint egy kalapos ( mad as a hatter ) Progrediáló cerebelláris tünetek (ataxia) Ritkán extrapyramidális tünetek (Parkinson), dysarthria, dysphagia, pyramis-pálya laesiora utaló tünetek - ALS-hez hasonló (egyidejűleg perifériás és pyramistünetek) polyneuropathia- motoros, senzoros égő láb senzoros, zokniszerű eloszlásban jelentkező érzészavar.
Ólom encephalopathia vagy dementia saturnina koponyaűri nyomásfokozódás tünetei (fejfájás, szédülés, hányás) megnő a cerebrovasculáris kórképekre való hajlam (oxigénderivált szabadgyökök endothelkárosító hatása) polyneuropathia - FV-i motoros dominantia (n.radialis), égő láb senzoros érintettségre utalhat.
Mangán ötvözetek keményítéséhez használják Encephalopathia (mangánizmus) pseudoneurasthenia, confusio, hallucináció, önkontrollvesztés, progresszív bradykinesys, parkinson-szerű tünetek, lehet reverzibilis, de előrehaladott állapotban az exp. megszűnése után is progrediálhat. Klinkailag hasonlít a Parkinson kórhoz (PD) Diff.dg.: mangánizmusra jellemző a szimmetrikus károsodás, posturális és intentios tremor (PD nyugalmi), a járászavar korai kezdete, hanyatt esésre való tendentia, fiatalabb életkor, arc grimaszolás, korai pszichés zavar. Levodopára gyenge reagálás! A neuron károsodás főleg a pallidumban és striátumban (substantia nigra nem érintett) Képalkotó: MRI és DOPA rögzítéses PET (PET-DOPA)
Arzén encephalopathia arsenica (egyszeri masszív dózis) 8-21 nap múlva rapid polyneuropathia Polyneuropathia (krónikus expozíció) sensomotoros pseudotabes arsenica (heves fájdalom, tabeses jellegű érzészavar) Distalis paresis (n.peroneus) - égő fájdalom Bizmut szubakut kezdet, enyhe fluktuáló pseudoneurasthenias tünetek, exp. további fennállása esetén rapid /24-48 órás/ romlás, confusio, myoclonusok, epilepsias roham, ataxia, dysarthria, járásképtelenség, encephalopathia.
Tallium katalizátor, ötvözetekben, rágcsálóírtás /tallium-szulfid/ heveny mérgezés-organikus pszichoszindróma (delírium, paranoid hallucináció) - rapidan progresszív sensomotoros neuropathia, epilepsia. A neuropathia Guillain-Barré-szindróma tüneteire emlékeztet (a gyengeség distalisan indul, felfelé terjed) Idült - AV-i polyneuritis, opticus atrophia, ophthalmoplegia, (súlyos idegrendszeri tünetek)
Bárium izomsejtméreg (harántcsíkolt és simaizom bénulás, szívizom is) Alumínium organikus pszichoszindróma, Alzheimer kór? Encephalopathia, polyneuropathia nem bizonyított
Benzin (hexan, heptán és oxán) akut: szédülés, részegség, euphoria, tudatvesztés idült: ismételt, hosszan tartó expozíció - organikus pszichoszindróma, neuropathia (az expozíció megszűnése után még néhány hónapig progrediálhat) N-hexan narkotikus szindroma, encephalopathia polyneuropathia -főleg AV.-i szenzomotoros (distalis paraesthesia,izomgyengeség,végtag paresis,guadriparesisplegia/axonális károsodás/
Metil-bromid Encephalopathia (epilepsia, tremor, pszichés zavarok, delírium stb.) Motoros zavarok, myoclonusok, bénulás Triklóretilén encephalopathia ~ kb.10 év expozíció, a tüneteknek legkésőbb az expozíció megszűnését követő egy év során kell jelentkezni (lappangási idő) trigeminus paraesthesia, neuropathia - azonnal, az expozíció alatt jelentkezik neuritis retrobulbaris (SM-től való elkülönítés) Tetraklóretilén (perklóretilén) encephalopathia
Szénkéneg CS2 encephalopathia organikus pszichoszindróma, extrapyramidális tünetek (Parkinson-szerű), retrobulbaris opticus neuritis. Polyneuropathia - főleg AV-i sensomotoros A striopallidáris rendszer érintett, érfalkárosodás miatt multiplex stroke is.
Tri-orto-krezil-foszfát (lágyítószer műanyagoknál) akut mérgezést követően (antikolineszteráz hatás) fejfájás, miozis, hányás, hypersalivatio, izomgyengeség, fasciculatio 24-96 óra múlva motoros polyneuropathia az agyidegek részvételével (proximalis végtag, nyaki hajlítók, légzőizmok érintettsége), 3-4 hétig tartanak. 2-5 hét múlva distalis, szimmetrikus, sensomotoros, dominálóan motoros polyneuropathia, progresszív atrophiával. Később pyramispálya degenerácio (ALS szerű kép)
Neurológiai kórképek,amelyek rizikófaktorai közt felmerül toxikus anyagok szerepe Parkinson betegség: réz, mangán, kevert ólom és réz,vas és réz,paraquat,n-hexan? Glioma, glioblastoma: oldószer, peszticid, UV sugárzás, mágneses mező? Alzheimer-kór: ragasztók, peszticidek, műtrágyák, Al? ALS: peszticidek, fémek, oldószerek?
Vér és vérképző rendszer Vörösvérsejtrendszer károsodása Funkció károsodás-oxigénszállító képesség csökkenés Carboxyhemoglobinaemia (COHb) CO okozza, reverzíbilis COHb koncentráció norm. 0,5 %, dohányosok 8 % Methemoglobinaemia (met-hb) fiziológiásan is képződik a hem oxidációjával, max. a Hb 1 %. Közvetlen oxidáló hatású anyagok: anilin, aminobenzol, aminofenol, dimetilanin, nitrátok, nitritek, nitrózus gázok, kálium-klorát. Közvetett: fenilén diamin, hidroxilamin, alfa-naftilamin, nitrobenzolok, nitroglicerin, TNT, toluoldiamin.
Vörösvérsejtek élettartamának megrövidülése - haemolysis Közvetlen (Hb oxidativ denaturálás),közvetett (szabadgyökök és peroxidok képzése révén) Oxidáló szerek:anilin, hidroxilamin,fenolszármazékok,nitrobenzol,kalium-klorát Nem oxidálók:arzén-hidrogén,ólom,réz, trinitrotoluol, gyógyszerek (aminoszalicilsav, fenacetin, szulfametoxipiridin)
Hemoglobinszintézis károsítás Ólom gátolja: - a delta aminolevulinsav-dehidrogenáz (ALA-D) aktivitását - koprogenáz enzim aktivitását - vas beépülését a hembe - a pirimidin-5-nukleotidáz aktivitását a vörösvérsejtekben /basophil punktáció/ Károsítja: - a vvs.-k membránját-fokozott mechanikus fragilitás - haemolysis.
Fehérvérsejtrendszer károsodás Funkció károsodás - elsősorban a neutrophil granulocyták (kórokozók elpusztítása) Etanol-gátolja a sejtek tapadását, a kemotaxist és a fagocitosist. Leucocytosis-benzol, Hg-okozhatnak leukaemoid reakciót Agranulocytosis-elsősorban gyógyszerek Thrombocytopenia - pusztulása ismeretlen mechanizmus vagy thrombocytaellenes antitestek- szerves arzénvegyületek, etanol, bizmut, toluol-diizocianát Thrombocytaképzést gátolják: etanol, tolbutamid, klórtiazidok.
Mindhárom sejtvonalat érintő károsodás Megaloblastos anaemia-dns-szintézis zavar: anaemia, leukopenia, thrombocytopenia A csontvelő hyperplasticus! Purin, nitrogén-oxid, arzén, etanol Aplasticus anaemia-a haemopeticus őssejtek pusztulása. Pancytopenia, a csontvelő hypoplasias vagy aplasias! Benzol, trinitro-toluol,szervetlen arzén, kén- és nitrogénmustár vegyületek, adriamycin, colchicin.
Benzol : Aplasticus anaemia, leukaemia Gátolja a sejtosztódást, differenciálódást, RNS és DNS szintézist, károsítja a kromoszómákat. Leukaemia 5 évvel az expozíció kezdete után, általában megelőzi a csontvelő aplasiat. (Akut myeloid, lymphoid és krónikus myeloid.)
Cardiovasculáris megbetegedések Közvetlen oki összefüggést igazoló tudományos bizonyíték kevés van, foglalkozási és környezeti valamint genetikai kockázati tényezők elkülönítése nehéz. Reverzibilis elváltozás /funkcionális/ - mértéke rendszerint dózis-függő, csak az expozíció időtartama alatt érvényesül. Irreverzibilis - ennek kockázata az expozíció időtartamával nő. Mechanizmus: membrán funkció változás, hypoxia szabadgyök mechanizmus immunrendszer által közvetített hatások (hypersensitív reakciók) degeneratív és gyulladásos strukturális elváltozások
Arrhythmiák Számos oldószer okozhat arrhythmiát, syncopet és hirtelen szívhalált. Triklóretán, triklóretilén,t riklórmetán, benzol. Az oldószerek arrhythmogén hatását és/vagy koffein súlyosbítja. Gázok CO: VES-VT-VF (dohányzás additív hatású) Arzin: haemolysis-anaemia-hypoxia-vezetési zavar AV blockasystolia. Feltételezetten közvetlenül is hat a szívizomra. Freon: VT-VF Arzén: VES (torsade des pointes) - VT Bárium: bradycardia, VES-VT-VF
Hypertonia Szénkéneg: lehet renovasculáris is. (10-15 év expozíció) Korai jel lehet a szem mikrocirkulációjának zavara (mikroaneurysmák és haemorrhagiák) DM hiányában diagnosztikus értékű lehet. (5-10 év.expozíció) Ólom: vasospasmus Bárium: gyakoribb Cadmium: állatkísérletekben nagydózísú expozíció
ISZB Szénkéneg: patomechanizmusa pontosan nem ismert, feltételezetten a lipid metabolizmus és a pajzsmirigy funkció zavarát okozza/ ezt labor vizsgálatok is alátámasztják/ Hypercholesterinaemia - hypothyreosisatherosclerosis + csökkent fibrinolitikus aktivitás + hypertonia. EKG: ischaemia vagy lezajlott MI jelei. CO: akut intox AMI vagy hirtelen halál, csökken a KF küszöb
Myocardiumkárosodás Arzén-cardiomyopathia CO-krónikus nagy dózísú expozíció congesztív cardiomyopathiát okozhat (a metilén-klorid a szervezetben CO-vá metabolizálódik Kadmium- a mitochondrium O2 felvételét gátolja-myocardium hypertrophia,mikrocirkulációs zavar. Kobalt- myocardium hypertrophia- CM (sörivók CM-ja) Etanol-cardiomegalia, myocardium kontrakció csökkenés (szövettan: interstitialis fibrosis, az izomsejtek fokozott lipidtartalma) Perifériás artériás károsodás Arzén-(idült)- a végtagok nagyereinek spazmusa, acrocyanosis, claudicatio, Raynaud jelenség, gangraena Ólom- vasospasmus, endothel sejtkárosodás.
Endokrin rendszer Hormonális hatások fokozódását vagy gátlását okozzák. Mechanizmus: -direkt interakció receptor szinten, posztreceptor szinten KIR szinten(hypophysys-,mellékvese-,pajzsmirigy-tengely) bioszintézis,biotranszformáció,elimináció. Endokrin diszruptorok- reprodukció károsító vegyi anyagok.- hatásuk alapján: ösztrogénszerű hatás (peszticidek), fitoösztrogenszerű (tetrahidrokannabiol), antiösztrogének (policiklikus aromás szénhidrogének,poliklórozott bifenilek), alkilbenzolok,nehézfémek(hypothalamus-hypophysisgonadok)
A vegyi anyagok által okozott foglalkozási megbetegedések (mérgezések) alakulása (1998-2010) Év Esetek száma Fémek Szerves oldó-szerek Ipari gázok Egyéb vegyi anyagok által okozott megbetegedés aránya (%) 1998 40 10,0 (4) 35,0 (14) 20,0 (8) 35,0 (14) 1999 29 10,3 37,9 20,7 31,0 2000 59 45,8 27,1 5,1 20,3 2001 42 14,3 2,4 50,0 33,3 2002 28 75,0 10,7 3,6 3 10,7 2003 54 3,7 77,8 18,5 2004 73 35,6 2,7 11,0 50,7 2005 40 12,5 55,0 32,5 2006 23 43,5 17,4 13,0 26,1 2007 5 20,0 20,0 60,0 2008 6 33,3 33,3 33,3 2009 9 55,6 44,4 2010 19 84,2 (16) 5,3 (1) 10,5 (2)
Fokozott expozíciós esetek száma és aránya, 2003-2010 Az expozíció 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 oka eset % eset % eset % eset % eset % eset % eset % eset % Toluol, xilol 12 3,2 33 6,2 10 4,0 7 4,3 2 3,9 30 26,5 4 11,4 12 11,8 Ólom 37 9,8 48 9,1 8 3,2 3 1,8 8 7,1 3 8,6 50 49,0 Fluor 2 0,5 2 0,4 10 4,0 Sztirol 1 0,3 5 0,9 2 1,8 Benzol 10 2,6 20 3,8 30 12,1 6 3,7 12 23,5 8 7,1 6 17,1 10 9,8 Króm, vanádium, nikkel, mangán 12 3,2 18 3,4 10 4,0 28 17,1 9 17,6 31 27,4 1 2,9 1 1,0 Szénhidrogének 1 0,6 Dimetilformamid 1 0,3 9 1,7 1 0,4 1 0,6 2 3,9 3 2,7 2 2,0 Kadmium Higany 4 1,0 6 1,1 7 4,3 8 15,7 2 5,7 2 2,0 Szén-monoxid 10 1,9 Egyéb vegyi anyag 2 0,5 Összesen 379 100 529 100 248 100 164 100 51 100 113 100 35 100 102 100
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! 48