Citokin eltávolítási lehetőségek szepszisben III. Terápiás Aferezis Konferencia DEBRECEN 2014 Dr. László István DE KK AITT
Bakteriális molekulák Veleszületett immunitás Adaptív immunitás Proinflammatorikus mediátorok Prokoaguláns faktorok Antiinflammatorikus mediátorok Apoptózis Szöveti hipoxia indukálta mediátorok Endokrin faktorok
Citotoxikus modell SIRS CARS PRO-INFLAMMATORICUS FAKTOROK ANTI-INFLAMMATORICUS FAKTOROK PRO-INFLAMMATORICUS FAKTOROK ANTI-INFLAMMATORICUS FAKTOROK
Citokinetikus modell Rimmelé and Kellum Critical Care 2011 15:205 doi:10.1186/cc9411
Extrakorporális immunmodulációs próbálkozások Blood processing technikák Conventional renal replacement therapies (CRRT) High volume hemofiltration (HVHF) Hemofiltration with modified membrane-filters High cut-off membranes (HCOM) High adsorptive membranes (HAM) Cytokine adsorbing columns (CAC) Plasma processing technikák Therapeutic plasma-exchange (TPE) Plasmapheresis and coupleded plasma filtration adsorption (CPFA)
CRRT Hatásmechanizmus: antikoagulált vér ellenáramoltatása spec. összetételű mosóoldattal (szemipermeabilis) membránfilterek segítségével Diffúzió Filtráció Adszorpció Konvencionális = filtráció: 20-25 ml/ttkg/h Tapasztalatok: AVE nélküli szepszisben (CRRT mint immunmodulációs kezelés) NEGATÍV Szepszishez társult AVE esetén (CRRT mint szervpótló kezelés) POZITÍV Ajánlások (SSC): A szepszishez társult AVE kezelésében az intermittáló és folyamatos RRT egyaránt hatékony (GRADE: 2B) A hemodinamikailag instabil esetekben a folyamatos RRT javasolt (GRADE: 2D)
HVHF Hatásmechanizmus: ld. CRRT DE: nagy volumenű (>35ml/kg/h) filtráció általi nagyobb konvektív citokin eltávolítás Formái: Continous HVHF (50-70ml/kg/h/24h) Pulse HVHF (>100ml/kg/h/4-8h + konvencionális CVVH a közti időszakban) Cascade HVHF Tapasztalatok: Több kisebb esetszámú (legtöbbször nem kontrollált) állati és humán study pozitív eredménnyel zárult IVOIRE Study: NEGATÍV HICORES Study: FOLYAMATBAN CAVE: Folyadékveszteség Alacsony molekulasúlyú vérösszetevők elvesztése Tápanyagok Vitaminok Nyomelemek Biz. gyógyszerek (pl. antibiotikumok) Cascade HVHF Rimmelé and Kellum Critical Care 2011 15:205 doi:10.1186/cc9411
HCOM Bello et al. Minerva Medicina 2012 Vol.78-No.11 Rimmelé and Kellum Critical Care 2011 15:205 doi:10.1186/cc9411
HCOM Hatásmechanizmus: Pórusméret növelése (60-150 kda) fokozza az ált. közepes méretű (5-60 kda) gyulladásos citokinek eltávolítását Elérhető eszközök: FH 70/150 (Nipro) APS-1050 (Asahi) BK-F/BG2.1 (Toray) FX-E (Fresenius) septex 60kDa/P2SH (Gambro, Fr) Tapasztalatok: Több kisebb esetszámú study pozitív eredménnyel zárult HICOSS Study NEGATÍV HICOSIRS Study (study visszavonva) CAVE: Albumin veszteség HV/HP-HF: HCO membránok használata HVHF során ígéretesnek tűnik High Volume and High Permeability Hemofiltration
HAM Hatásmechanizmus: Membrán-összetétel speciális módosítása fokozza az endotoxin és citokin extrakciót Elérhető eszközök: Nem specifikus AN69 ST (Gambro, Fr) acrylonitrile methallyl-sulfonate copolymer membrán polyethyleneimide és heparin bevonattal PMMA (Toray, J) polymethylmetacrilate membrán Specifikus AN69 oxiris (Gambro, Fr) AN69 membrán spec. polyethyleneimide és heparin bevonattal Toraymyxin (Toray, J) Polymixin B, polystyrene rostokhoz fixálva
HAM Tapasztalatok (1): AN69 ST: több kis esetszámú (ex vivo és in vivo) study pozitív eredményt mutatott (nagy effektivitású HMGB-1 adszorpció) In vivo study-k folyamatban PMMA: néhány kis esetszámú study pozitív eredményt mutatott (nagy effektivitású HMGB-1 és endotoxin adszorpció, kedvező klinikai hatások) Tapasztalatok (2): AN69 oxiris : kb. 10 kisebb esetszámú study pozitív eredménnyel jelenleg folyamatban ENDoX-study Toraymyxin : Több kisebb esetszámú study pozitív eredménnyel EUPHAS I. Study POZITÍV ABDO-MIX Study vegyes eredmények EUPHAS II. Study FOLYAMATBAN EUPHRATES Study FOLYAMATBAN
CAC Hatásmechanizmus: Porózus szerkezetből adódó nagy fajlagos felszín fokozza a különböző gyulladásos citokinek (és toxinok) adszorpcióját Elérhető eszközök: CytoSorb (Cytosorbents Corp., USA- Germany) ultra nagy adszorptios felszínt biztosító polystirene-divinyl-benzene copolymer gyöngyök polyvinylpyrrolidene bevonattal CTR-001 CYT-860-DHP Lixelle S-35 MPCF-X Tapasztalatok: CytoSorb : Számos pozitív állatkísérletes adat European Sepsis Trial (EST) POZITÍV Efficacy Study of CytoSorb Haemoperfusion Device on IL6 Removal in ARDS/ALI Patients With Sepsis POZITÍV CytoSorb Dosing Study in Sepsis FOLYAMATBAN Cytokine Removal in Cardiopulmonary Bypass Patients FOLYAMATBAN Extracorporeal Therapy for the Removal of Myoglobin Using the CytoSorb in Patients With Rhabdomyolysis FOLYAMATBAN
CytoSorb Rimmelé et al. Critical Care 2013, 17:R59 http://ccforum.com/content/17/2/r59
TPE Hatásmechanizmus: a plazma eltávolításával és szubsztitúciós oldattal (pl. HA, FFP) történő pótlása a keringő citokin szintet csökkenti Plazma eltávolításának metódusa: Szeparáció molekulaméret alapján (filterekkel) Szeparáció denzitás alapján (centrifugákkal) Tapasztalatok: Több kisebb esetszámú study vegyes eredménnyel zárult MRCT:??? Jelenlegi ajánlás (szepszis + MOF esetén): ASFA / ESFA: III GRADE: 2B
CPFA Hatásmechanizmus: A vér alakos elemeinek leválasztása után (kiküszöbölve a vérlemezke-aggregáció / véralvadás és a hemolízis problémáját) csak a plazmát áramoltatjuk át speciális szorbensen alacsony sebességgel (ezáltal fokozva a citokin adszorpció hatásfokát) Tapasztalatok: Több kisebb esetszámú study vegyes eredménnyel zárult COMPACT Study FOLYAMATBAN Rimmelé and Kellum Critical Care 2011 15:205 doi:10.1186/cc9411
Összefoglalás Paradigma-váltás: Citotoxikus modell Citokin-vihar SIRS Immun-paralízis CARS Citokinetikus modell Intrakorporális immunmodulációs próbálkozások??? Ígéretes extrakorporális immunmodulációs technikák Citokin adszorpció (+/-plasmapheresis)?: pontos indikáció, időzítés, dozírozás (kezelések száma, tartama), különböző modalitások vegyítéséből adódó előnyök / hátrányok Folyamatban levő, közeljövőben várható MRCT-k eredményei?
Köszönöm a figyelmet!