A fiziológiás terhesség hátterében álló immunológiai történések

APAI Ag ANYAI Ag FERTŐZÉS AUTOIMMUNITÁS MAGZATI ANTIGEN ALACSONY P SZINT INFERTILITAS BEÁGYAZÓDÁS ANYAI IMMUNREGULÁCIÓ TROPHOBLAST INVÁZIÓ VETÉLÉS KORASZÜLÉS PREECLAMPSIA

MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 EGYENSÚLY Th PROGESTERONE RECEPTOR γ/δ VAGY CD8+ SEJTEKBEN PIBF PROGESTERONE BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS

MAGZATI OLDAL ANAYI OLDAL TROPHOBLAST HLA-G HLA-E NK T γ/δ B ANTIGEN BEMUTATÁS FELISMERÉS, EFFEKTOR MECHANIZMUSOK

IMMUNOCOMPETENS SEJTEK A DECIDUÁBAN LYMPHOCYTÁK (A DECIDUÁLIS SEJTEK 10-15%-a) NK SEJTEK (A LYMPHOCYTáK 55-60%-a) T CELLS (A LYMPHOCYTÁK 20-30%-a) γ/δ TCR+ (A T SEJTEK 70%-a)

MHC α/β APC γ/δ APC α β γ δ s s s s s s s s

MAGZATI OLDAL ANAYI OLDAL NK TROPHOBLAST HLA-G HLA-E γ/δ T γ/δ B ANTIGEN BEMUTATÁS FELISMERÉS, EFFEKTOR MECHANIZMUSOK

A DECIDUÁLIS γ/δ SEJTEK SZÁMA SZÁZSZOROSA A PERIFÉRIÁS VÉRBEN TALÁLHATÓNAK. A DECIDUÁLIS γ/δ T SEJTEK AKTIVÁLT ÁLLAPOTBAN VANNAK.

KETTŐSEN POZITÍV (PR+ γ/δ+) SEJTEK A PERIFÉRIÁS VÉRBEN 14 PR+ γ/δ+ SEJTEK % 12 10 8 6 4 *** NORMÁL PREGNANCY PATHOL. PREGNANCY NEM TERHES 2 ***

MAGZATI ANTIGEN BEMUTATÁS (TROPHOBLAST) B TH1/TH2 EGYENSÚLY Th PROGESTERONE RECEPTOR γ/δ VAGY CD8+ SEJTEKBEN PIBF PROGESTERON BLOKKOLÓ ANTITEST ALACSONY NK AKTIVITÁS

PROGESTERON RECEPTOROK TERHESEK LYMPHOCYTÁIBAN RECEPTOR + CELLS % 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 I. II. III. NEM TERHES VETÉLÉS KORASZÜLÉS SZÜLÉS

IN VIVO ALLOANTIGEN STIMULÁCIÓ PROGESTERON RECEPTOR EXPRESSZIÓT INDUKÁL 12 % OF PR+ CELLS 10 8 6 4 2 TERHES NEM TERHES TRANSPLANTÁLT TRANSFUZIÓ 0

PROGESTERONE-DEPENDENT IMMUNOMODULATION TROPHOBLAST P Biological effects CYTOKINE BALANCE NK ACTIVITY AA METABOLISM γ/δ PIBF Anti-abortive effect

PIBF IMMUNOLÓGIAI HATÁSAI - CYTOKIN EGYENSÚLY - NK AKTIVITÁS

T SEJT ELLENI ANTITESTEK HATÁSA A PLACENTA MÉRETÉRE 1) NORMÁL EGÉRTÖRZSEK FOKOZOTT RESORPTIO 1) MRL lpr/lpr (FOKOZOTT T SEJT PROLIFERÁCIÓ, A PLACENTA SZOKÁSOSNÁL NAGYOBB) A PLACENTA MÉRETE CSÖKKEN. 1) NUDE EGÉR (A PLACENTA KICSI)- AZ ANTI T SEJT ELLENANYAGNAK NINCS HATÁSA T.G.Wegmann

CYTOKINEK HATÁSA A TERHESSÉGRE JÓ cytokinek ROSSZ cytokinek GM-CSF IL-3 IL-10 CSF-1 IL-2 TNFα IFNγ IL-12

PIBF TH2 CYTOKINEKET INDUKÁL IL-10 pg/ml 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 * IL-4 pg/ml 40 35 30 25 20 15 10 5 0 - PIBF - PIBF *

CYTOKINE PRODUCTION BY LYMPHOCYTES OF PREGNANT WOMEN SHOWING CLINICAL SYMPTOMS OF THREATENED ABORTION 30 % of positive cells 25 20 15 10 5 0 IL-10 IL-12 IL-10 IL-12 Normal pregnancy * * Bleeding, uterine contractions

IMMUNOCOMPETENS SEJTEK A DECIDUÁBAN LYMPHOCYTÁK (A DECIDUÁLIS SEJTEK 10-15%-a) NK SEJTEK (A LYMPHOCYTÁK 55-60%-a) T CELLS (A LYMPHOCYTÁK 20-30%-a) γ/δ TCR+ (A t SEJTEK 70%-a)

NEM CYTOTOXICUS TROPHOBLAST INVÁZIÓ SZABÁLYOZÁSA ANGIOGEN FAKTOROK TERMELÉSE SPIRALIS ARTÉRIÁK ÁTALAKÍTÁSA

PIBF SZEREPE AZ IMPLANTÁCIÓBAN

PIBF EXPRESSION IN THE MOUSE UTERUS CORRESPONDS WITH THE IMPLANTATION WINDOW implantation D 2.5 D 3.5 D 4.5 D 5.5 D 6.5 B. Mulac-Jericevic

ANTI- ABORTÍV HATÁS

PIBF concentration (ng/ml) 160 140 120 100 80 60 40 20 * * * Normal pregnancy Preterm labour 7-19 20-29 30-37 38-41 >41 L Weeks of gestation

PIBF KONCENTRÁCIÓ TERHES NŐK SERUMÁBAN PIBF (ng/ml) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 CONTROL PREGNANT THREATENED PRETERM LABOUR THREATENED ABORTION DYSMATURITY

RU-486 ANTI-PIBF GÁTOLJA A PIBF TERMELÉST NEUTRALIZÁLJA A PIBF BIO AKTIVITÁSÁT

PIBF HIÁNYÁBAN NŐ A MAGZATI VESZTESÉG ANTI PIBF RESORPTION (%) 50 40 30 20 *** *** RU 486. ANTI-PIBF CONTROL 10

PIBF HIÁNYÁBAN FOKOZOTT A TH1 CYTOKINEK TERMELÉSE ANTI PIBF IFNγ POSITIVE CELLS (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 *** ANTI PIBF CONTROL 5

PIBF HIÁNYÁBAN CSÖKKENT A TH2 CYTOKINEK TERMELÉSE ANTI PIBF 9 8 7 6 ANTI-PIBF UNTREATED 5 4 3 2 1 ***

PIBF HIÁNYÁBAN FOKOZÓDIK AZ NK AKTIVITÁS ANTI PIBF NK ACTIVITY (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 *** *** ANTI PIBF RU 486 CONTROL 5

AZ NK AKTIVITÁS GÁTLÁSA ELLENSÚLYOZZA AZ ANTI-PIBF KEZELÉS ABORTIV HATÁSÁT ANTI PIBF+ANTI NK RESORPTION RATE % 40 30 20 10 CONTROL ANTI PIBF+ANTI NK ANTI PIBF

P ) LCT P RU486 ) LCT PIBF PIBF IFN γ ALACSONY NK AKTIVITÁS NORMÁLIS LEFOLYÁSÚ TERHESSÉG IFN γ IFN γ MAGAS NK IFN γ AKTIVITÁS ) P LCT PIBF + anti-pibf VETÉLÉS

STRESS HATÁSA A TERHESSÉG KIMENETELÉRE

STRESS EXPOSURE REDUCES SERUM PROGESTERONE CONCENTRATIONS IN MICE Plasma Progesterone (ng/ml) 120 100 80 60 40 20 * * control stress stress/ dydrogesterone Joachim et al., Steroids, 2003

DYDROGESTERONE INCREASES PIBF LEVELS IN STRESSED MICE 60 * Plasma PIBF (ng/ml) 40 20 control stress stress/ dydrogesterone Joachim et al., Steroids, 200

DYDROGESTERONE REDUCES THE LEVEL OF ABORTOGENIC TH1 CYTOKINES 9 % TNF-α cells / uterine lymphocytes 6 3 * * control stress stress/ dydrogesterone Blois et al., J Immunol (2004)

DYDROGESTERONE INCREASES THE PRODUCTION OF PREGNANCY PROTECTIVE TH2 CYTOKINES 6 % IL-4 cells/ uterine lymphocytes 4 2 * control stress stress/ dydrogesterone Blois et al., J Immunol (2004)

DYDROGESTERONE TREATMENT CORRECTS STRESS TRIGGERED MURINE ABORTIONS 70 60 * * Abortion (%) 50 40 30 20 10 control stress stress/ dydrogesterone Joachim et al., Steroids, 2003

Prospektív klinikai vizsgálat Több, mint 1000, a terhesség első trimesterében levő nő Klinikailag komplikációmentes terhesség Stress kérdőív kitöltése Követés, terhesség kimenetelének regisztrálása

Preliminary Results: Pregnancy Survival Rate 100 Pregnancy (%) Low stress perception (n=224/21 miscarriages) High stress perception (n=225/42 miscarriages) 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 Week of Gestation

Preliminary Results II ** *** 20 300 Progesterone ng/ml Serum 15 10 PIBF ng/ml Serum 200 100 Normally progressing pregnancies Consecutive abortion