Szegedi Tudoányegyete Gyógyszertudoányok Doktori Iskola Gyógyszertechnológia Oktatási Progra Progravezető: Prof. Dr. Habil. Szabó-Révész Piroska Ph.D., D.Sc. Gyógyszertechnológiai Intézet Téavezető: Prof. Dr. Habil. Pintye-Hódi Klára Ph.D., D.Sc. Szalay Annaária A SZEMCSEMÉRET JELENTŐSÉGÉNEK ÚJ ASPEKTUSAI A TABLETTÁZÁS SZEMSZÖGÉBŐL Elnök: Tagok: Szigorlati Bizottság: Prof. Dr. Erős István MTA doktor, SZTE GYTK Gyógyszertechnológiai Intézet Dr. Bácskay Ildikó Ph.D., DE OEC Gyógyszertechnológiai Tanszék Dr. Blazsó Gábor Ph.D., SZTE GYTK Gyógyszerhatástani Intézet Bíráló Bizottság: Elnök: Prof. Dr. Báthori Mária MTA doktor, SZTE GYTK Farakognóziai Intézet Opponensek: Prof. Dr. Zelkó Roána MTA doktor, SE Egyetei Gyógyszertár - Gyógyszerügyi Szervezési Intézet Dr.Bajdik János Ph.D., Meditop Gyógyszeripari Kft., Pilisborosjenő Tagok: Dr. Dredán Judit Ph.D., SE Gyógyszerészeti Intézet Dr. Szakonyi Zsolt Ph.D., SZTE GYTK Gyógyszerkéiai Intézet Szeged 015
1. BEVEZETÉS Napjainkban a szilárd gyógyszerforák (porok, tabletták, kapszulák) a leggyakrabban alkalazott gyógyszerforák, hiszen a terápiás hasznosíthatóság és a betegek együttűködése (copliance) szepontjából is száos előnnyel rendelkeznek. Porokkal, poranyagokkal a gyógyszerészet valaennyi szegensében, tehát az iparban és a gyógyszerellátás területén egyaránt találkozunk. A szilárd gyógyszerforák legkisebb építőkövei a szecsék. Bár napjainkra a szecsék éretének, és reológiai sajátságainak (folyási tulajdonságok) fontossága jól isert, az újabb és újabb gyógyszertechnológiai eljárások, és odern gyógyszerforák egjelenése elkerülhetetlenné teszik a kiindulási anyagok (összetevők) inél alaposabb egiserését. A ini-tabletták egjelenése szintén aga után vonta a szecseéret új szeszögből való vizsgálatának igényét.. CÉLKITŰZÉS Munká során elsődleges cél volt, hogy beutatásra kerüljön a preforulációs vizsgálatok részeként -, a szilárd anyagok szecseéretének, és az alakra vonatkozó tulajdonságok eghatározásának fontossága; figyelebe véve a ini-tabletták előállítását is. Ph.D. értekezése és tézisei egállapításait szerkezetileg háro rész köré lehet csoportosítani: Munká első részében a egfelelő és gyors részecskeéret-eghatározó ódszerek kiválasztásának szükségességét kívánta beutatni; aelyek egyaránt alkalasak ind a kiindulási anyagok, ind a végterékek szecseéretének jellezésére. A ásodik részben a kohéziós koefficiensnek a szilárd részecskék folyási sajátságaira gyakorolt hatását eleezte. Eredényei lehetővé teszik azon legkisebb kifolyási átérő nagyságának előzetes becslését, elyen keresztül a szecsék képesek szabadon kifolyni a atricaüregbe - a tablettázási folyaat részeként -, a töltés során. A haradik rész a hagyoányos tabletták előállításánál a szecseéret préselésre gyakorolt hatását utatja be. A vizsgálatai során nyert préselési paraéterek extrapolálásával pedig egadható a vizsgálatok száának a növelése nélkül - a ini-tabletták előállításához szükséges préserő. 1
3. ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK 3.1 Anyagok Modell-anyagként a szorbit került kiválasztásra. Ez a cukor-alkohol világszerte töltőanyagként kerül felhasználásra közvetlen préseléshez; a gyógyszeriparban, és az éleliszeriparban, egyaránt. Két kristályos (Minta 1 és (Ph. Eur.) és egy ún. co-processed, azaz bizonyos segédanyagokkal gyárilag szecsésített kereskedeli terékkel (Minta 3) (Merck, Darstadt, Néetország) dolgozta. Magnéziu-sztearát (Ph. Eur.) lubrikánsként került felhasználásra, 1%-os ennyiségben (fajlagos felülete 0.69 /g). A300 (JRS Phara, Rosenberg, Néetország) ikrokristályos cellulóz; szerepét tekintve kötőanyagként és töltőanyagként használatos a tablettázás során. 3. Módszerek 3..1 Szecseéret-eghatározás A szecsék vizsgálatát, a szecseéret-eghatározást Laborlux S típusú fényikroszkóppal (Leitz, Wetzlar, Néetország) végeztük, elyhez képanalizáló rendszer (Leica Quantiet 500MC/Q500 MC/, LEICA Cabridge Ltd., Egyesült Királyság) került illesztésre. A berendezés alkalas eszköznek bizonyult a vizsgálatok elvégzésére. 3.. Morfológiai vizsgálatok A részecskék orfológiáját pásztázó elektronikroszkóppal (SEM) tanulányoztuk (Hitachi 400 S, Hitachi Scientific Instruents Ltd., Tokyo, Japán). 3..3 Szita-analízis Analitikai szita-sorozat (Retsch GbH & Co., Haan, Néetország) szolgált a szita-analízis elvégzésére. A szitabetétek fonalközti távolsága: 15 µ, 315 µ, 400 µ, 500 µ, 630 µ, 710 µ and 1000 µ. A szitálási idő inden esetben 5 perc volt. 3..4 Hoogenizálás A porkeverékek hoogenizálását Turbula ixerrel végeztük (Willy A., Bachofen Maschinenfabrik, Basel, Svájc). Paraéterek:50 fordulat/perc, idő 10 perc. 3..5 Közeli infravörös spektroszkópia (NIR) A inták diffúz reflektanciáját (R%) 00-500 n-es hulláhossz-tartoányban vizsgáltuk, Hitachi (Japán) U-3501 UV/VIS/NIR típusú spektrofotoéter segítségével. A intatartó 5-es, az integráló göb 60 átérőjű (d=60 ), a detektor anyaga PbS volt. A éréseket 173 n, 1584 n, 108 n, 1070.5 n és 1034 n hulláhossztartoányokban végeztük.
3..6 Folyási sajátság vizsgálatára szolgáló autoata készülék A folyási tulajdonságok eghatározása a Ph. Eur-ban és a Ph. Hg. VIII.-ban is hivatalos, PTG típusú porreológiai vizsgáló készülékkel történt. A berendezés alkalas a porok kifolyási idejének, a kifolyt halo lejtőszögének, töegének, sűrűségének, térfogatának eghatározására; valaint a gördülékenységi vizsgálatok elvégzésére, aely a 100 g töegű inta kifolyásának idejét éri, eghatározott nagyságú kifolyási nyílás ellett. A készülék tölcsére rozsdaentes acélból készült, és 10, 15 és 5 -es változtatható átérőjű nyílása segítségével a lejtőszög is vizsgálható. 3..7 Préselés A tabletta-préselést Korsch EKO típusú, felűszerezett, excentrikus tablettázógép segítségével végeztük (Korsch Maschinenfabrik, Berlin, Néetország), elyen nyúlásérővel ellátott bélyegzők, valaint elozdulásérő is alkalazásra került. A préselést 10 átérőjű, lapos bélyegzőkkel végeztük (3 átérőjű bélyegzők esetében a bélyegzők törékeny volta iatt ez ne lehetséges). Az eleanalízishez előállított tabletták esetében azonban enyhén hoorú, 1 átérőjű bélyegzőket használtunk. A préserőt és az elozdulás-távadót is előzetesen kalibráltuk WAZAU HM-HN-30 kn-d típusú cellával (Kaliber, Budapest, Hungary), ill. Mitutoyo érőhasábok segítségével. Paraéterek: Préselési nyoás (felső bélyegző): 15 ± 1 kn, a levegő relatív páratartala 45-50%, levegő hőérséklete: 6 C, préselési sebesség: 35 tabl./ perc, préselt ennyiség: 3x10 tabletta volt. A préselés folyaata A keverést követően, a poranyagokat tablettává préseltük. A kész tabletták törési szilárdságát Heberlein-készülékkel határoztuk eg (Flisa, Le Locle, Svájc). A geoetriai paraétereket csavarikroéter (Mitutoyo) segítségével értük eg. A tabletták jellező adatait a préselést követően, 4 óra úlva vizsgáltuk eg, a szerkezetet (textúra) érintő esetleges változások (elasztikus visszarugózás) iatt. 3..8 Energia-diszperziós röntgen- fluoreszcencia analizáló készülék (XRF) (MiniPal, Philips Analytical, Alelo, Hollandia) A inta előkészítése nagyon gyors, és a érés is rapid ódon kivitelezhető. A spektruokat az AXIL algorituson alapuló, ún. ne lineáris legkisebb négyzetes illesztés elve szerint értékeltük ki, aelyet az Antwerpeni Egyete unkatársai fejlesztettek ki. A éréseket 5-10 alkaloal isételtük eg. 3
4. EREDMÉNYEK I. rész 4.1 A részecskék éretének és alakjának eghatározása A képanalizátorral összekapcsolt fényikroszkóp alkalazása egfelelő ódszernek bizonyult a szecseéret-analízs elvégzésére. Átlagosan 500 részecskét vizsgáltunk inden szitálatlan inta esetében, aelyek véletlenszerűen lettek kiválasztva a poranyagból. A készülék által elvégezhető 4 féle lehetséges alak-paraéter vizsgálata ellett a 4 legfontosabb tulajdonság terület, hosszúság, szélesség, a legrövidebb Feret-átérő, konvex kerület - eghatározása történt eg; a jellező statisztikai paraéterek: átlag, standard deviancia (S.D.) azaz a szórás, valaint a iniu és a axiu értékek egadása ellett. Az eredényeket az 1. táblázat utatja be. (Az adatok a szitálatlan, kereskedeli forgaloban kapható terékre vonatkoznak.) A további alaki paraétereket azaz a kerekdedséget, és felületi egyenetlenséget, a érési adatok alapján, a képanalizátor szoftvere határozta eg. Minta Minta 1 Minta Minta 3 1.táblázat Átlag S.D. Átlag S.D. Átlag S.D. A szecsék főbb jellezői Hosszúság 86.41 100.83 344.1 114.6 657.8 05.95 Szélesség 07. 69.6 45.17 81. 441.5 134.54 Kerület 889.68 330.1 1048.4 373.01 101.07 719.81 4 Konvex kerület 793.4 70.78 946.36 306.17 1778.4 54.43 Az adatokból láthatók a inták szecseéretének különbségei. Kerekdedség Felületi egyenetlenség 1.47 0.19 1.46 0.5 1.78 0.34 A Minta 1 tartalazta a legkisebb kristályokat, íg a Minta 3 sokkal nagyobb részecskékből állt. A érési eredényekből az is kitűnik, hogy a paraéterek eglehetősen nagy szórást utatnak. A kerekdedség vonatkozásában elondható, hogy indháro inta ne-izoetrikus szecsékből áll. A Minta 1 és Minta között nincs lényeges különbség a tulajdonságokban, az asszietria értéke azonban a Minta 3 esetében szebetűnően nagyobb. Továbbá az is egállapítható, hogy a felületi egyenetlenség inden esetben 1-nél nagyobb; ai arra utal, hogy a szecsék felülete egyenetlen. Ez a Minta 1 és Minta esetében hasonló; a Minta 3 vonatkozásában kicsit nagyobb, de a különbség ne szignifikáns. Az 1.. 3-as ábrák hisztograjai (szecseéret-eloszlási diagrajai) alapján elondható, hogy a különböző szorbit-inták (szitálatlan) szecseéret-eloszlása heterodiszperz sajátságokat utat. 1.1 1.11 1.18
0-50 101-150 01-50 301-350 401-450 501-550 601-650 701-750 801-850 901-950 1001-1050 1101-1150 101-150 1301-1350 1401-1450 1501-1550 1601-1650 Frequency (%) 0-5 51-75 101-15 151-175 01-5 51-75 301-35 351-375 401-45 451-475 501-55 551-575 601-65 651-675 701-75 751-775 Frequency ( % ) Frequency ( % ) 0-5 51-75 101-15 151-175 01-5 51-75 301-35 351-375 401-45 451-475 501-55 551-575 601-65 651-675 701-75 Frequency ( % ) Frequency (%) 1 10 8 6 4 0 Particle Size Distribution by Length Size (icroeter) 1.ábra Minta 1 Hisztograok szélesség és hosszúság szerint 18 16 14 1 10 8 6 4 0 Particle Size Distribution by Breadth 0-50 51-100 101-150 151-00 01-50 51-300 301-350 351-400 401-450 Size (icroeter) 451-500 501-550 551-600 601-650 651-700 701-750 751-800 801-850 851-900 Particle Size Distribution by Length Particle Size Distribution by Breadth 1 10 1 10 8 8 6 6 4 0 Size (icroeter) 4 0 0-0 41-60 81-100 11-140 161-180 01-0 41-60 Size (icroeter) 81-300 31-340 361-380 401-40 441-460 481-500 51-540.ábra Minta Hisztograok szélesség és hosszúság szerint Particle Size Distribution by Length 1 10 8 6 4 0 Size (icroeter) 3.ábra Minta 3 Hisztograok szélesség és hosszúság szerint 5
A kereskedeli forgaloban kapható, szitálatlan poranyagok vizsgálatát követően, további vizsgálatok céljából, analitikai szita-berendezés segítségével frakciókat állítottunk elő. A vibrációs sziták fonalközi távolsága 50, 315, 400, 630 és 1000 µ volt. A szitálás ideje inden esetben 5 perc volt. A további vizsgálatokhoz a 315-400, 400-630 és 630-1000 -es frakciók kerültek felhasználásra. 4. Morfológiai vizsgálatok Az egyes szecsék alakjának és felületének vizsgálatához a pásztázó elektronikroszkópot (SEM) hívtuk segítségül. A 4. 5. és 6. ábra szelélteti a részecskék orfológiai sajátságait. A képeken is látható, hogy a inták szecséi szabálytalan alakúak, és felületük nagyon egyenetlen. Ezek a partikuluok kisebb kristályokból álló aggloerátuoknak tekinthetőek. 4. ábra Minta 1 5. ábra Minta 6. ábra Minta 3 4.3. Közeli infravörös spektroszkópiával (NIR) végzett érések A inták egyes frakcióinak analízisét végeztük el. Az anyagok spektruai egyes, jellező hulláhosszakon elkülönültek egyástól. 6
F(R) 7. ábra A szitált szorbit-frakciók NIR spektruai A fenti, 7. ábra tanulsága szerint az egyes frakciók spektruai párhuzaos lefutásúak, azaz a kéiai sajátságaik egegyeznek. Megállapítható, hogy ivel a szorbit inták további koponenseket ne tartalaztak, az abszorbancia agától az anyagtól szárazik. A spektruok lefutásában tapasztalható eltérések oka a szitált por-frakciók fizikai tulajdonságában keresendő, ebből eredően a fényvisszaverődés értéke különböző. Kisebb partikuluok esetében kisebb a K/S hányados értéke: alacsonyabb abszorbancia, és így agasabb R (reflektancia) érhető. A 8. ábra alapján szoros korreláció/összefüggés utatható ki az egyes frakciók érési paraéterei (átlagos szecseéret), valaint az 1584 n-es hulláhosszon ért F(R) értékek között. 1 0,9 0,8 0,7 y = 0,0007x + 0,5514 R² = 0,979 0,6 0,5 0 00 400 600 800 Particle size (µ) 8. ábra Összefüggés a szecseéret és a NIR spektruok adatai között 7
A 9. ábrán látható ódon, szintén lineáris kapcsolat tapasztalható az átlagos szecseéret, valaint a szitált frakciók laza sűrűsége között. 9. ábra Összefüggés az átlagos szecseéret és a szitált szorbit-frakciók sűrűsége között Összefoglalás Vizsgálataink alapján elondható, hogy a kereskedeli forgaloban beszerezhető szorbit inták heterodiszperzek. A szitálatlan intákat heterodiszperzitásuk iatt frakcionáltuk A intákról készített, pásztázó elektronikroszkóppal (SEM) nyert felvételek, valaint a szoftver által kiszáított felületi egyenetlenségi értékek összehasonlításával szoros összefüggés tapasztalható. A vizuálisan siább felszínű inta esetén kisebb felületi egyenetlenségi érték adódott. A szitált frakciókat NIR analízis alá vonva, észleléseink szoros korrelációt utattak a szecseéretre vonatkozó adatokkal; így kijelenthetjük, hogy az eljárás részecskeéret-eghatározásra is alkalas. Végezetül elondható, hogy a NIR spektroszkópia, aely érési ódszer jelenleg az egyik leghatékonyabb eljárásnak tekinthető ind kvalitatív, ind kvantitatív analízis elvégzésére, szilárd fázisú inták szecseéretének eghatározására is alkalas. II. rész 4.4 A kohézió folyási sajátságokra gyakorolt hatása Jól isert, hogy a poranyagok folyási sajátságainak iserete nagyon fontos ind a gyógyszeriparban, ind az éleliszeriparban. A kedvező folyási tulajdonságoknak nagy szerepe van a poranyagok kapszulába töltése, vagy a tablettázás során. 8
4.4.1 A kohéziós koefficiens (C) kiszáítása Aint az a gyógyszertechnológiában iseretes, a porok töltőnyíláson keresztüli kifolyását befolyásoló tényezők között a részecskék közötti kohéziós erő (tapadási erő), a töltőnyílás fala és a szecsék között fellépő súrlódási erő, valaint a gravitációs erő elíthető. A kohéziós koefficiens értéke függ a belső súrlódási koefficienstől, azaz a szecsék és a töltőnyílás fala között fellépő súrlódás nagyságától; valaint a szecsék átérőjétől. A kis partikuluok között nagy a fellépő kohéziós erő; így ne folynak jól vagy szabadon. Ha a szecsék érete nagyon kicsi (<50 ), a kohéziós erők nagyobbak, int a gravitációs erő, és így a kifolyás akadályozott. Nagyobb szecsék esetében (>300 µ) szabad folyás várható. Terészetesen a kifolyási nyílás átérője is hatással van a folyási sajátságokra. Ebben az esetben a nagyobb átérő jobb kifolyási időt eredényezhet. Ha iserjük a kohézió értékét, egválaszthatjuk a kifolyási nyílás optiális éretét, illetve egfelelő átérőjű bélyegzőket és atricákat alkalazhatunk a tablettázás során. A súrlódás/kohézió értékét a kohéziós koefficiens fogalával fejezhejük ki, aely a por- reológiai paraéterekből száítható ki; a következő szerint: 4C D (1) gh A porszecsék közötti kohéziós erő a lejtőszögből ( ) határozható eg. C az alábbi egyenlet segítségével száítható ki: C 1 d cos α 4sinα d cosα A szecsék főbb jellezőit az 1. táblázat tartalazza, íg a inták alakját a 4., 5. és 6. ábra szelélteti. Arra a következtetésre jutottunk, hogy indegyik intánk szecséi szabálytalan alakúak és a felületük nagyon egyenetlen. Elsőként a szitálatlan inták folyási tulajdonságait vizsgáltuk eg (. táblázat). A vizsgáló készülék kifolyási nyílása inden esetben 10 volt. A folyási tulajdonságok vizsgálata keverés nélkül történt.. táblázat A szitálatlan szorbit inták folyási paraéterei Minták Folyási idő(s) Lejtőszög (º) Térfogat (l) 9 Térfogattöeg (g/100 l) () Poranyag sűrűsége (g/l) Minta 1 8. 33.6 87. 39 0.447 Minta 8 33. 85.6 37.1 0.433 Minta 3 7.8 33.6 87.1 44.8 0.515 Az adatok azt utatják, hogy a kereskedeli forgaloban levő szitálatlan terékek különböző szecseérete és alakja gyakorlatilag ne okozott észlelhető eltérést a folyási paraéterekben, a folyás töegfolyás (ass flow). Gyakorlati szepontból azonban a
tablettázás során igen fontos a hoodiszperz szecseéret-eloszás, ivel (ás tényezőkkel együtt) befolyásolja a atricaüregben való átrendeződés folyaatát. Ebben az esetben az szükségessé válik az anyagokat frakciókra bontani. A poranyagok szitálását követően, eghatároztuk a különböző frakciók porreológiai paraétereit. A szecsék érete 300 µ felett volt, így ennek egfelelően a folyás vizsgálata során kisebb kifolyási nyílást (8 átérőjű) választottunk, hogy tanulányozni tudjuk a szecseéret és a kifolyási nyílás nagyságának hatását a kifolyási időre. Kiséretű tabletták préselése során különleges probléát jelent, hogy a bélyegzők és a atricák átérője is kisebb. Az eredényeket a 3. táblázatban foglalta össze. 3. táblázat A inták frakcióinak folyási adatai Minták Frakciók (µ) Kifolyási idő (s) Minta 1* 315-400 1.8 SD 1.6 400-630 14.4 SD 0.8 630-1000 17.1 SD 0.41 Minta ** 315-400 1.4 SD 0.07 400-630 13.5 SD 0.3 630-1000 16.7 SD 0.04 Minta 3** 315-400 11.6 SD 0.13 400-630 14. SD 0.36 630-1000 16.3 SD 0.13 *keverési sebesség: 10 fordulat/perc; ** keverés nélkül Lejtőszög (º) 3.6 SD 0.86 34.7 SD 0.73 36.1 SD 0. 33.4 SD 0.45 35.7 SD 0.57 35.8 SD 0.55 33. SD 0.44 35.3 SD 0.66 34.9 SD 0.86 10 Térfogat (l) 83.8 SD.81 90.7 SD.43 95.5 SD 0.76 86.5 SD 1.39 94.3 SD 1.87 94.5 SD 1.89 85.8 SD 1.53 9.85 SD.7 91.7 SD.9 Térfogattöeg (g/100 l) 41.8 SD 0.74 38.6 SD 0.68 3.3 SD 0.74 44.3 SD 0.9 39. SD 0.84 35.7 SD 0. 46.7 SD 0.9 43.5 SD 0.43 38.4 SD.76 Sűrűség (g/l) 0.499 SD 0.014 0.45 SD 0.01 0.338 SD 0.006 0.51 SD 0.005 0.416 SD 0.01 0.378 SD 0.008 0.545 SD 0.008 0.470 SD 0.14 0.419 SD 0.03 A Minta 1 esetében a szecsék alakja iatt keverésre volt szükség (10 rp). A 3. táblázat adatai egyértelűen azt utatják, hogy a szecseéret növekedése a kifolyási idő növekedését eredényezte. A lejtőszög értékei gyakorlatilag egegyeztek (a Minta 1 kivételével, ahol a lejtőszög nagysága néi növekedést utatott). A Minta 1. esetében a térfogat egyenletesen növekedett. A ásik két esetben a térfogat az első két frakció között (315-400 és 400-630 -es érettartoány) nőtt, á a szecseéret további növelése ár ne járt látható térfogat növekedéssel. Az adatokból az is egállapítható, hogy a kifolyt halo térfogattöege és sűrűsége általában negatívan korrelál a szecseérettel. Ez azt utatja, hogy a töltőtérfogat a szecseérettől függ, ai igen fontos a tablettázás során. Az adatokból kiszáítottuk a kohéziós koefficienst és a kifolyási nyílás kritikus átérőjét, aelyek értékeit a 4. táblázatban tüntettük fel. Egyértelűen látható, hogy C értéke nőtt a
lejtőszög növekedésével. Ennek egfelelően, egvizsgáltuk a kohéziós koefficiens és a lejtőszög közötti összefüggés lehetőségét ebben a szecseéret-tartoányban. Megállapítottuk, hogy a lejtőszög értéke lineárisan változik a kohéziós koefficienssel (y=ax+b, ahol x=kohéziós koefficiens, a=eredekség, y=lejtőszög és b=tengelyetszet), jó korreláció ellett (R >=0,97). Az is nyilvánvaló, hogy a lejtőszög a szecsék éretének és alakjának a függvénye, és ebből következően a kohéziós koefficiens alkalas a porok, poranyagok folyási sajátságainak jellezésére. 4. táblázat A kohéziós koefficiens (C) és a lejtőszög közötti összefüggés Minták Minta 1 Minta Minta 3 A frakciók átlagos szecseérete (µ) Lejtőszög (º) Kohéziós koefficiens (C) Legkisebb kifolyási nyílás-átérő (D) () 358 3.6 0.01374 1.11 515 34.7 0.01691 1.6 815 36.1 0.0159.60 358 3.8 0.01377 1.10 515 33.4 0.0166 1.63 815 35.7 0.0148.3 358 3.4 0.01370 1.03 515 33. 0.01657 1.40 815 34.3 0.0110.05 Az eredények alapján előzetesen egjósolható, hogy elyik az a legkisebb kifolyási nyílásátérő (D), aelyen keresztül a szecsék szabadon folyhatnak a atricaüregbe. Mindez különösen fontos a ini-tabletták előállítása során, aelyek átérője csupán -3, és aelyek kapszulába töltve ultipartikuláris gyógyszerforaként alkalazhatóak. A atrica kis átérője iatt, a kifolyási nyílás éretének előzetes egadása, egjóslása a preforulációs vizsgálatok során nagyon lényeges kérdés. Összefoglalás Egy új koefficienst (C = kohéziós koefficiens) határoztunk eg, és összefüggést tártunk fel ezen koefficiens és a lejtőszög között; ai viszont a részecskeéret függvénye (ebben a érettartoányban); ajd ezt követően kiszáíthatóvá vált a kritikus legkisebb kifolyási nyílás-átérő is. A kohézió folyási sajátságokra gyakorolt hatása különösen fontos a csupán -3 átérőjű ini-tabletták esetében, aelyek új terápiás lehetőségeket nyitnak eg, például a szebetegségek kezelésében, vagy a gyerekgyógyászatban. A ini-tabletták kapszulába tölthetőek, vagy tovább préselhetőek nagyobb tablettákká; a legújabb fejlesztési irányt pedig a ultipartikuláris ódosított hatóanyagleadású gyógyszerforák jelentik. 11
III. rész 4.5 Tööríthetőségi/préselhetőségi vizsgálatok 4.5.1. A agnéziu-sztearát eloszlásának vizsgálata A tablettázás gyakorlata, valaint a vonatkozó szakirodalo alapján, a szecseéret csökkenésével necsak a folyási sajátságok rolanak, hane a atrica fala és a tabletta széle között fellépő súrlódás értéke is növekszik. A probléa kiküszöbölésére segédanyagokat, elsődlegesen lubrikánsokat használnak; aelyeket gyakran alkalaznak tablettákban a atricafal súrlódásának csökkentésére ind a tabletták préselése, ind pedig az azt követő, ún. kilökési fázis során. Jelenlétük azonban azonban nekívánatos változásokat idézhet elő a tabletták tulajdonságaiban. A tablettázandó keverékhez adott lubrikáns vagy szabad frakcióként, vagy pedig a hordozó anyagon felületi filként oszlik eg. A tablettázás során a leggyakrabban használt lubrikáns gyógyszerészeti szepontból a agnéziu-sztearát. A bevont (lubrikált) szecsék felületén a agnéziu-sztearát eloszlásának vizsgálatára száos közvetlen, és közvetett ódszer alkalazható. Jelen vizsgálatunk célja volt, hogy tanulányozzuk a szorbit szecseéretének hatását a agnéziu-sztearát eloszlására egy tablettán belül, a préselési folyaat során. Egy kopakt asztali energia-diszperziós röntgen-fluoreszcencia analizátor alkalazásával értük az elei tartoányt a nátriutól (Na) az uránig (U), pp és 100% közötti koncentráció-tartoányban. A agnéziu-sztearát agnéziu-tartalát határoztuk eg. A lubrikáció felületi jelenségnek is tekinthető; így a tabletták felső és alsó felszínét eleeztük az energiadiszperziós röntgen-fluoriéterrel. A vonatkozó adatok az 5. táblázatban kerülnek beutatásra. 5. táblázat A agnéziu ennyisége a tabletták felületén Tabletta sorszáa b Szecseéret Magnéziu (pp) ( ) Felső felszín Alsó felszín 1 50-315 3.06 (SD=.45) 1.48 (SD=1.8) 316-400 4.58 (SD=0.73) 5.46 (SD=4.36) 3 401-630 5.8 (SD=6.1).75 (SD=.01) 4 631-1000.66 (SD=1.48).59 (SD=4.31) Látható, hogy gyakorlatilag ne utatható ki különbség a agnéziu-sztearát eloszlásában a tabletták felső és alsó felszíne között. Az is egállapítható, hogy a szorbit szecseérete ne befolyásolta a agnéziu-sztearát eloszlását, valaint hogy az alacsony fajlagos felülettel bíró agnéziu-sztearát lubrikáns hatást fejt ki a tabletták felszínén. 1
Nagyon érdekesnek tartottuk ég annak tanulányozását, hogy iként oszlik el a agnéziu-sztearát a tabletták belsejében. Ennek vizsgálatára csiszolópapír segítségével különböző vastagságú ikroetszeteket készítettünk a. és 4. száú tablettákból. A vastagságot csavar-ikroéterrel határoztuk eg (Mitutoyo, Kawasaki, Japán), és egértük a agnéziu-sztearát koncentrációját a ikroetszetek felszínén. Eredényeinket a 6. táblázat utatja. 6. táblázat A agnéziu eloszlása a tabletták belsejében Vastagság () Magnéziu (pp). száú tabletta 4. száú tabletta Eredeti Mikroetszet Eredeti Mikroetszet 3.944.981.530.114 3.864.999.8 1.776 4.58 SD=0.73 15.4 SD=0.60 13. SD=0.90 15.6 SD=1.50.66 SD=1.48 9. SD=1.0 4.6 SD=.0 3.3 SD=1.0 Az adatokból látható, hogy a agnéziu-sztearát ennyisége fokozatosan csökkent a tabletta közepe felé haladva. Az is egállapítható továbbá, hogy a csökkenés nagyobb értékű volt a 4. száú tabletták esetében. Ez azt jelenti, hogy a szecseéret befolyásolja a agnéziusztearát eloszlását a tabletták belsejében. Az eloszlás értéke jobb a kisebb szecsékből készült tabletták belsejében. Megállapíthatjuk, hogy a nagyobb éretű szecsék lubrikálásához vagy nagyobb ennyiségben alkalazott, alacsony fajlagos felületű agnéziu-sztearát szükséges, vagy pedig ás inőségű agnéziu-sztearát (pl. nagyobb fajlagos felülettel bíró) hozzáadására van szükség. Összefoglalás A fentiek alapján azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a röntgen-fluoreszcencia analizátor alkalas eszköznek bizonyult a agnéziu-sztearát ennyiségének eghatározására a tabletták felszínén és a belsejében, egyaránt. Az alacsony fajlagos felületű agnéziusztearát eloszlása a felszínen egyenletes, á ezt a tendenciát a tabletták belsejében a nagyobb szecseéret egzavarta. 4.5. A szecseéret (szorbit) szerepe és hatása a tabletták préselésére, valaint a initabletták tablettázási paraétereinek előrejelzése A szecseéret és alak jelentősége az előbbiekben beutatásra került, hiszen fontos szerepet játszanak a részecskék kialakulásánál, és a további feldolgozási űveletek során. Közvetlen ódon befolyásolják a köztes- és végterékek tulajdonságait; szerepük különös jelentőséggel bír a -3 átérőjű, ini-tabletták előállítása kapcsán is. Ebben a részben a szecseéret szerepét kíváno beutatni a közvetlen préselés során. 13
A szorbit önagában történő préselése ne volt lehetséges, ivel hozzáragadna a présszerszáokhoz, és a atricaüreg falához. Ebből fakadóan, porkeverékeket állítottunk elő, ikroszecsés cellulóz (), int töltőanyag hozzáadásával (ivel az ne ragad) a 7. táblázatban foglaltak szerint. 7. táblázat A inták összetétele Minták Összetevők sorszáa 1 Szorbit 50-315 Szorbit 315-400 3 Szorbit 400-630 4 Szorbit 630-1000 5 Szorbit 50-315 6 Szorbit 315-400 7 Szorbit 400-630 8 Szorbit 630-1000 Magnéziu sztearát 9 Szorbit 50-315 Magnéziu sztearát 10 Szorbit 315-400 Magnéziu sztearát 11 Szorbit 400-630 Magnéziu sztearát 1 Szorbit 630-1000 Magnéziu sztearát %-os arányuk 50 50 50 50 50 50 50 50 70 30 70 30 70 30 70 9 1 70 9 1 70 9 1 70 9 1 70 9 1 A préselési eljárás beutatása (és lásd ég a 3..7-es fejezetben foglaltakat) A fontosabb préselési paraétereket táblázatosan foglaltuk össze Minták sorszáa 8. táblázat A 10 átérőjű tabletták főbb préselési paraéterei Frakciók ( ) (50% szorbit-tartaloal, lubrikáns nélkül) Préselési erő: 15 1 kn E (N) 1 50-315 6.36 SD: 0.1 315-400 6.38 SD: 0.18 3 400-630 6.10 SD: 0.11 4 630-1000 6.3 SD: 0.18 E 3 (N) 1.08 SD: 0.34 1.09 SD: 0.1 0.80 SD: 0.13 1.05 SD: 0.0 Fw (N).04 SD: 0.1.18 SD: 0.5 1.94 SD: 0.08.00 SD: 0.11 Pl S-M (%) 86.50 SD:.37 85.33 SD: 1.56 86.55 SD: 0.36 85.76 SD:.45 Pr (Pa/Nkg -1 ) 196.6 SD: 3.71 194.71 SD: 4.06 190.3 SD: 10.11 174.93 SD: 6.19 Törési szilárdság (MPa).99 SD: 0.01.93 SD: 0.01.79 SD: 0.09.65 SD: 0.07 14
Minták sorszáa 9. táblázat A 10 átérőjű tabletták főbb préselési paraéterei Frakciók ( ) (70% szorbit-tartaloal, lubrikáns nélkül) Préselési erő: 15 1 kn E (N) 5 50-315 5.0 SD: 0.09 6 315-400 5.80 SD: 0.1 7 400-630 5.94 SD: 0.31 8 630-1000 5.54 SD: 0.11 E 3 (N) 0.74 SD: 0.06 1.16 SD: 0.15 0.96 SD: 0.17 0.97 SD: 0.14 Fw (N) 1.5 SD: 0.05 1.85 SD: 0.14 1.78 SD: 0.11 1.49 SD: 0.08 Pl S-M (%) 86.43 SD: 0.46 87.35 SD: 0.85 85.53 SD: 1.35 85.57 SD: 1.50 Pr (Pa/Nkg -1 ) 50.10 SD: 3.31 6.50 SD: 4.88 0.80 SD: 9.98 34.70 SD: 6.36 Törési szilárdság (MPa) 3.37 SD: 0.01 3.38 SD: 0.01 3.13 SD: 0.3 3.47 SD: 0.08 A 8. és 9. táblázat adataiból kitűnik, hogy a porkeverék szorbit-tartalának növelésével a inták plaszticitása ne változott. Mindez azt jelenti, hogy a kisebb arányban jelen lévő ikroszecsés cellulóz () ne volt hatással a porkeverék deforálhatóságára. Ennek ellenére azonban, a deforációs energia (E ), és a súrlódási unka (F W ) kisértékben csökkent. A 70 %-os arányban szorbitot tartalazó porkeverék esetében (9. táblázat) a préselhetőség (Pr) és a törési szilárdság értéke nagyobb volt, int az 50% szorbitot tartalazó keveréké (8. táblázat), hiszen a préselés során erősebb szilárd kötőhidak jöttek létre a nagyobb ennyiségben jelen lévő szorbit kristályok között. Ez a hatás egjelent a tabletták echanikai (törési) szilárdságra vonatkozó adataiban is. A Bonferoni-analízis ráutatott, hogy a szorbit szecseérete befolyásolta a préselhetőségi tulajdonságokat és a tabletták echanikai szilárdságát, bár ne szignifikáns értékben. Mindkét paraéter kisebb volt az 50% szorbitot tartalazó inta esetében. Növelve a szorbit részarányát a porkeverékben, agnéziu-sztearát hozzáadása nélkül a tabletták préselése során (9. táblázat), a 315-400, és a 400-630 -es frakciók esetében a súrlódási unka kisértékben, bár ne szignifikáns ódon nagyobb volt. A Pr értéke csökkenő tendenciát utatott a szecseéret növelésével; azonban a törési szilárdság közel azonos volt. A agnéziu-sztearát hatását a préselésre a 10. táblázat foglalja össze. Minták sorszáa 10. táblázat A 10 átérőjű tabletták főbb préselési paraéterei (70% szorbit-tartaloal, lubrikáns hozzáadása ellett) Préselési erő: 15 1 kn Frakciók ( ) E (N) 9 50-315 5.15 SD: 0.08 10 315-400 4.88 SD: 0.07 11 400-630 4.68 SD: 0.4 1 630-1000 4.78 SD: 0.16 E 3 (N) 1.18 SD: 0.11 1.9 SD: 0.13 1.1 SD: 0.09 1.33 SD: 0.1 Fw (N) 1.6 SD: 0.1 1.1 SD: 0.08 1.1 SD: 0.1 1. SD: 0.09 15 Pl S-M (%) 81.34 SD: 1.55 79.0 SD: 1.66 79.7 SD: 1.0 78.1 SD: 1.4 Pr (Pa/Nkg -1 ) 07.58 SD: 8.04 19.50 SD: 7.90 195.30 SD: 9.94 158.50 SD: 6.04 Törési szilárdság (MPa).50 SD: 0.08.9 SD: 0.09.36 SD: 0.13 1.95 SD: 0.11
A táblázat adatait összevetve a a agneziu-sztearátot ne tartalazó porkeverék adataival, kitűnik, hogy a plaszticitás (Pl ) kisebb, és az elasztikus visszarugózás (E 3 ) kisértékben nagyobb értéket utat, íg a többi paraéter általánosságban kisebb volt. Jól isert a vonatkozó szakirodaloból, hogy a agnéziu-sztearát egy nagyon vékony hidrofób réteget képezhet a porkeverés során a szecsék felszínén. Ez a réteg egakadályozza a szecsék közötti erős szilárd kötőhidak kialakulását. Ezzel agyarázható, hogy a agnéziu-sztearát általában iért rontja a préselési tulajdonságokat. Elondható, hogy inden esetben a legkisebb szecseéretű frakció utatta a legkedvezőbb préselhetőséget. Korábbi vizsgálataink során egállapítottuk, hogy a tabletta belsejében a agnéziu-sztearát eloszlásának értéke függ a szecseérettől. A 8., 9. és 10. táblázat adatai alapján látható, hogy a 50-315 -es érettartoány, nagyobb szorbit-tartalo ellett a legalkalasabb a tabletták többségének előállítására. Ebből fakadóan, ezen frakció adatait választottuk ki a ini-tablettákra való extrapoláláshoz. 4.5.3 Mini-tablettákra történő extrapolálás A fentiekben beutatottak szerint, a préselési nyoás igen lényeges paraéter a tablettapréselés során. A következő részben az előző tabletták préselési adatait extrapolálva kiszáítható egy ini-tabletta előállításához szükséges préserő. Az előállítani kívánt ini-tablettánkhoz a kiindulási adataink a következők: töeg (140 g), geoetriai jellezők (agasság:, átérő: 3 ). Egy átlagos tabletta esetében a agasság az átérő negyede szokott lenni, azonban ez a ini-tablettákra ne érvényes. Ezek gyakran izoetrikusak lehetnek. A száításaink során feltételezzük, hogy a plaszticitás (Pl S-M )), préselhetőségi faktor (Pr (ass) ), valaint a törési szilárdság ( ) értéke azonos, ind a hagyoányos, ind a initabletták esetében; azonban ezt csak akkor tehetjük eg, ha az anyagi tulajdonságok azonosak indkét esetben. Aennyiben ezek a feltételek adottak, a következők kiszáítására nyílik lehetőség: F F D h D h (3) x x E / E / E E E 3.(4) E E E 3 (5) 16
ahol jelöli a ini-tablettákra vonatkozó egfelelő értékeket. A (3) egyenlet alkalazásával kiszáítható a ini-tabletta törési szilárdsága az alábbiak szerint: F D h F (6) D h ahol F és esetén. F a törési erő nagyságát jelenti ind a hagyoányos, ind a ini-tabletták Ebből adódóan, a ini-tabletták előállításához szükséges préserő a következőképpen adható eg: F F pressure Fpressure (7) F ahol az F pressure és a F pressure a préselési erőt jelenti, ind a hagyoányos, ind a initabletták esetében. Száításaink szerint a 50-315 -es érettartoányba eső szorbit-inták tablettázására vonatkozó optiális préselési erő.5 kn (Minta 5) és.3 kn (Minta 9) volt. A ini-tabletták plasztikus deforációjához szükséges energia (E ), és az elasztikus deforációhoz szükséges energia (E 3 ) a (4) és (5) egyenletekből vezethető le, az alábbiak szerint: E (8) E E E (9) 3 E3 1 E E Az extrapolált értékeket a 11., 1. és 13. táblázat tartalazza, beutatva a ini-tabletták préseléséhez előre egjósolt paraétereket. Nyilvánvaló, hogy a tendenciák azonosak a hagyoányos, norál tabletták esetén is; azaz beigazolódik a fentiekben beutatott száításódunk helyessége. 11. táblázat A 3 átérőjű ini-tablettákra extrapolált, főbb préselési paraéterek (Minták 1-4) Minták sorszáa Frakciók ( ) E (N) 1 50-315.3 SD: 0.04 315-400.3 SD: 0.06 3 400-630.14 SD: 0.04 4 630-1000.1 SD: 0.06 E 3 (N) 0.38 SD: 0.1 0.38 SD: 0.04 0.8 SD: 0.05 0.37 SD: 0.07 Fw (N) 0.71 SD: 0.04 0.76 SD: 0.09 0.68 SD: 0.03 0.70 SD: 0.04 17
1. táblázat A 3 átérőjű ini-tablettákra extrapolált, főbb préselési paraéterek (Minták 5-8) Minták sorszáa Frakciók ( ) E (N) 5 50-315 1.8 SD: 0.03 6 315-400.03 SD: 0.04 7 400-630.08 SD: 0.11 8 630-1000 1.94 SD: 0.04 E 3 (N) 0.6 SD: 0. 0.41 SD: 0.05 0.33 SD: 0.06 0.34 SD: 0.05 Fw (N) 0.53 SD: 0.0 0.65 SD: 0.05 0.6 SD: 0.04 0.5 SD: 0.03 13. táblázat A 3 átérőjű ini-tablettákra extrapolált, főbb préselési paraéterek (Minták 9-1.) Összefoglalás Minták sorszáa Frakciók ( ) E (N) 9 50-315 1.80 SD: 0.03 10 315-400 1.71 SD: 0.03 11 400-630 1.8 SD: 0.03 1 630-1000 1.8 SD: 0.03 E 3 (N) 0.41 SD: 0.04 0.45 SD: 0.05 0.47 SD: 0.03 0.51 SD: 0.04 Fw (N) 0.44 SD: 0.04 0.4 SD: 0.03 0.43 SD: 0.04 0.43 SD: 0.03 A préselési vizsgálatainkban a szorbit különböző szecseéretű frakcióinak a tööríthetőségre és préselhetőségre gyakorolt hatása alapján a 50-315 -es érettartoány bizonyult a legegfelelőbbnek a 400 g átlagtöegű, 10 átérőjű tabletták előállítására, 15 kn préselési erő esetén. A tabletták összetételében a szorbit arányának eelése növelte, a lubrikáns alkalazása pedig kisértékben csökkentette a préselhetőségi faktor (Pr (ass) ) értékét (a préselési adataink alapján); és ez a tendencia inden esetben azonos volt. A szecseéret növelésével a préselhetőség általában csökkent, bár ne szignifikáns értékben. Az eredények extrapolálásával előre jelezhető, hogy a 3 átérőjű, 140 g átlagtöegű ini-tabletták előállításához,3-,5 kn préselési erő szükséges. 18
5. KÖVETKEZTETÉSEK, ÚJDONSÁGOK, GYAKORLATI HASZNOSÍTHATÓSÁG Munká során célo volt a szecseéret jelentőségének új aspektus szerinti értelezése a tablettázás szepontjából. A szecseéret eghatározása, valaint a szecseéret és a hoodiszperzitás fontossága régóta isert; különösen a közvetlen préselés során van ennek nagy jelentősége. A hoodiszperzitás őrléssel történő beállítása azonban ne indig járható út. Egyrészt a kristályok őrlés közbeni sérülése stabilitási probléákat, ásrészt ne kívánatos interakciókat indukálhat. Mi több, a segédanyag gyártók egyre inkább az ún. coprocessed, azaz különböző segédanyagokkal gyárilag szecsésített terékeket ajánlanak, aelyek porítása szintén ne célszerű. Ezek a terékek ugyanis több koponensű egyedi szecséket tartalaznak, egfelelő hatás pedig csak az intakt szecséktől várható el. Napjainkra - speciális tabletta-csoportként - egjelentek a terápiában az ún. ini-tabletták is, elyek előállítása során különösen fontos a egfelelő szecseéret és a jó folyási tulajdonságok biztosítása. Összefoglalva unká fontosabb egállapításait, újdonságait és gyakorlati hasznosíthatóságát: Megállapította, hogy a különböző kereskedeli terékek habitusa eltérő, és heterodiszpezitásukban is különbség van. Ezt indig figyelebe kell venni a készítények reprodukálásánál. Összefüggést találta a szitált anyagok frakciói és a NIR spektruok között. A porreológiai vizsgálatok eredényeiből ateatikai-statisztikai száítással eghatározta a kohéziós koefficiens értékét, aellyel eg lehet jósolni azt a legkisebb bélyegző-átérőt, aelyet a szecsék ég szabad folyással egyenletesen kitöltenek. Napjainkban az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) irányelvei javasolják a faktoriális tervezés vagy a esterséges neuron-hálós tervezés alkalazási lehetőségét az egyes gyógyszerforák fejlesztése során, így az új koefficiens felhasználható a szükséges beeneti faktorok száának csökkentésére, hiszen kobinálja a vizsgált anyag több lényeges tulajdonságát. Tanulányozta a szecseéret befolyását a agnéziu-sztearát eloszlására. A agnéziu-sztearát feladata elsődlegesen a atricafal és a tabletta felszíne közötti súrlódás csökkentése. Ezt a hatást a kisebb szecseéretű szorbit esetében lehetett érni, tehát az bizonyult kedvezőbb érettartoánynak. 19
A préselési paraéterek alapján egállapította a szecseéret befolyását a tabletták préselhetőségére/kopaktibilitására; és ateatikai- statisztikai száítással extrapolálva az adatokat, eghatározta a 3 átérőjű, agasságú, 140 g átlagtöegű tabletta előállításához szükséges préserő nagyságát. Végezetül elondható, hogy a fenti eredények a gyakorlatban jól hasznosíthatóak: 1. Az alapanyagok átvételekor a habitus-vizsgálat is igen lényeges. Továbbá, a NIR-analízis necsak kéiai azonosításra alkalas, hane a szecseéret gyors eghatározására is.. A kohéziós koefficiens kiszáításával rövidíthető a fejlesztési űvelet ideje, hiszen jól felhasználható a faktoriális tervezés, vagy egy neuron-hálós tervezés egyik faktoraként. 3. Hasonlóképpen, a préselési paraéterekből nyert adatok egfelelő extrapolálásával a ini-tabletták fejlesztése is eggyorsítható. 4. Az energia-diszperziós röntgen fluoreszcencia analizátor alkalazása egfelelő eljárásnak bizonyult a gyógyszeriparban használatos kéiai eleek tisztasági analízisének elvégzésére. 0
A disszertáció téájához kapcsolódó publikációk I. Szalay A., Pintye-Hódi, K., Joó K., Erős, I.: Study of distribution of agnesiu stearate with an energy dispersive X-ray fluorescence analyser Pharazeutische Industrie 004, 66, 1-3 IF: 0,190 II. Szalay, A., Antal, I., Zsigond, Zs., Marton, S., Erős, I., Regdon, G. jr., Pintye-Hódi, K.: Study on the Relationship between Particle Size and Near Infrared Diffuse Reflectance Spectroscopic Data Particle and Particle Syste Characterisation 005,, 1-4 IF: 0,619 III. Szalay A., Keleen A., Pintye-Hódi K.: The influence of the cohesion coefficient (C) on the flowability of different sorbitol types Cheical Engineering Research and Design 015, 93, 349-354 IF:,81 IV. Keleen A., Szalay A.,Sovány T., Pintye-Hódi K.: Role of the particle size of sorbitol during the copression of coon tablets and prediction of ini-tablet copression paraeters (a kézirat közlésre elküldve) A disszertáció téájához kapcsolódó előadások Verbális előadások: Szalay A.: A szecseéret és szecseéret-eloszlás befolyása cukor-alkoholok folyási sajátságaira MGYT, V. Clauder Ottó Elékverseny, 000. szepteber 1-3., Budapest Szalay A.: Magnéziu-sztearát eloszlásának tanulányozása energia-diszperziós RTG-fluoreszcensz analizátorral Ph.D. Fóru és Konferencia, 00. szepteber 5., Szeged Szalay A., Pintye-Hódi K., Antal I., Erős I., Marton S.: Alkalazható-e a Közeli Infravörös Spektroszkópia (NIR) szecseéret-eghatározásra? XIV. Országos Gyógyszertechnológiai Konferencia, 00. noveber 8-10., Héviz
Poszter előadások: A. Szalay, K. Pintye-Hódi, P. Szabó-Révész, P. Kása jr. and I. Erös: Deterination of Shape Factors of Particles with an Iage Analysis Syste The 6th EUFEPS Congress Budapest, Hungary 16th-19th. Septeber 000. Szalay A., Hódi K.: The effect of particle size and particle size distribution on the flowability PORANAL 001. 8th Syposiu on Particle Size Analysis, Environent and Powder Technology Eger, Hungary 13th-14th Septeber 001. Szalay A., Pintye-Hódi K., Antal I., Szabó-Révész P., Kása P., Erős I.: A new aspect in particle size deterination: Near Infrared Spectroscopy Syntaphar Workshop Budapest, Hungary 3rd April 00. Szalay A., Keleen A., Pintye-Hódi K., Erős I.: The Influence of Particle Size and Shape Paraeters on the Flowability of Various Sugar Derivatives 6th Central-European Syposiu on Pharaceutical Technology and Biotechnology Siófok, Hungary 5th-7th May 005. Szalay A., Hódi K., Erős I.: Az alak-paraéterek hatása a szorbit tablettázhatóságára. Congressus Pharaceuticus Hungaricus XIII., 006. ájus 5-7., Budapest Szalay A., Hódi K.: A szecseéret befolyása a biológiai hasznosíthatóságra MGYT Gyógyszerkutatási Szipóziu Kihívások és eredények, 006. noveber 4-5., Debrecen Soron következő: Szalay A., Keleen A., Pintye-Hódi K.: Deterination of the cohesion coefficient (C) essential on the particle flowability with different sorbitol types E-poster, Pharacology 015 - World Conference on Pharacology, Brisbane, Australia 0th-nd July, 015. (eghívott előadás)