Myasthenia gravis. Boczán Judit DEKK Neurológiai Klinika. Neurológia szintentartó tanfolyam február 9-11.

Myasthenia gravis Boczán Judit DEKK Neurológiai Klinika Neurológia szintentartó tanfolyam 2017. február 9-11.

Sanders, Massey: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 91 - Prevalencia: 2-10/100 000 Ritka betegség Magyarország: kb. 1000 beteg - Incidencia: 2-30 / millió / év - Idősekben növekvő incidencia (élettartam, jobb DG-ka)

Neuromuscularis junctio Autoimmun myasthenia Congenitalis myasthenia Diagnosztika Therápia Saját eset

A neuromuscularis junctio érése - Strukturális érés: 4 éves korig - AChR alegység váltás Fetalis Felnőtt

A neuromuscularis junctio NMJ: 3x biztonsági faktor (EPP AP-t generál) Gomez et al., Autoimmunity, 2010; 43(5 6): 353 370

Autoantigének MG-ban No. Antigén Prevalencia MG-ban Egyéb betegségben 1 nachr Kb. 85% - 2 MUSK 4-70% - 3 Lrp4? 1-7% - 4 Titin 30-75% Thymoma 5 Ryr 50-90% Thymoma, myositis 6 DHPR 37% - 7 TRPC3 36% - 8 Tropomyosin 32% - Egyéb antigének: pl. agrin, cortactin, actomyosin, rapsyn, AChE

Pathophysiológia anti-achr antitest (IgG1 és 3, C fixálás): 85% - Postsynapticus membrán desorganisatio - NMJ-ban granulocyta infiltratio - A synapticus boutonok a sarcolemmától eltávolodnak - Chr. esetben a postsynapticus membrán egyszerűsödik (mélyedések eltűnnek) Normál anti-achr-mg

Pathophysiológia anti-achr (IgG1 és 3, C fixálás, keresztkötés) AChR száma EPP ampl. AP késik (Jitter ) vagy nincs (blokk) SF-EMG Repetitív ingerlés

Pathophysiológia anti-musk antitest (IgG4): kb. 10% (4-70%) - agrin/lrp4/musk/rapsyn/achr clustering útvonal - MUSK funkció direkt gátlása, MUSK turnover növelése - véglemez méret csökken (egér) - betüremkedések, AChR denzitás: norm., nincs C lerakódás - arcizmok: jitter, atrophia (nyelv is)

Pathophysiológia új AT-ek - anti-lrp4 (2011): IgG1 alosztály (1-7%?) - Agrin-Lrp4 interakció gátlása - C kötés - AChR clusterek képződésének gátlása - anti-agrin (2014): AChR, MUSk és LRP4 antitesttel együtt szerepe kérdéses a gyengeség kialakításában - anti-cortactin (2014): egyedül vagy más AT-tel

Autoimmun myasthenia - anti-achr MG: 80-85% - anti-musk MG: 4% - anti-lrp4: anti-achr és MUSK negatív akár 50%- ában, de társulhat is az előbbiekkel

Anti-AChR myasthenia gravis - terhelésre fokozódó fáradtság, izomgyengeség - ocularis, bulbaris, generalizált - kezdet: gyermek, fiatal felnőtt és időskor - RNS, SF-EMG

Anti-MUSK myasthenia gravis - kezdet: 20-60 év, átl. 40 év - betegek 80%-a nő - É-on ritka, D-en gyakori - kezdet: acut, subacut - bulbaris: gyors progresszió lehet - krízis: gyakori (40%) - facies myasthenica: 100%, bulbaris: 100%, ocularis: 90%, végtag: 30%, LÉGZŐIZMOK!!

Anti-MUSK myasthenia gravis - Variánsok: hátsó nyakizmok gyengesége oculo-bulbaris + facialis (immunth-ra gyakran rezisztens, RNS gyakran normális, SF-EMG arcizomban pozitív ) Tisztán ocularis MG - Permanens gyengeség: gyakori - Arc- és nyelvatrophia

Anti-LRP4 myasthenia gravis (2011) - anti-achr negatív esetekben: 3-50% - anti-achr pozitív esetekben: 0 % - anti-musk pozitív esetekben: 10% - Anti-AChR és anti-musk negatívokban: 2-27% - IgG1 alosztály - gátoltja az agrin Lrp4 interakciót - felnőttkori kezdet - ocularis (20% csak ocularis) vagy generalizált - ritka a légzészavar - nincs thymoma - tiszta forma: nyakizom gyengeség és légzészavar

Congenitalis myastheniák - AChR deficiencia - MUSK - Agrin - Rapsyn deficiencia - Dok-7 myasthenia - Na csatorna myasthenia - Plectin deficiencia

Congenitalis myastheniák (Mayo klinika) Tisztán praesynapticus CMS (5,9%) - Choline acetyltransferase (ChAT) (5,3%) - Kevés synapticus vesicula (0,3%) - Congenitalis LEMS (0,3%) Synapticus basalis lamina (13,7%) - EP AChE deficientia (13,4%) - 2-laminin deficientia (0,3%) Engel, Neuromusc Dis (2012) 22: 99-111

Congenitalis myastheniák (Mayo klinika) Dok-7 Postsynapticus (68%) - Primer AChR deficientia kinetikus abnormalitással vagy anélkül (34%) - Primer kinetikus abnormalitás AChR deficientiaval vagy anélkül (18%) - Rapsyn deficiencia (15%) - Plectin deficiencia (0,6%) - Na-csatorna myasthenia (0,3%) Véglemezke fejlődés és fenntartás defektusa (12,5%) - Dok-7 myasthenia (9,7%) - Glutamin-fruktóz-6-foszfát transzamináz deficientia (GFPT1) (2,5%) - Centronuclearis myopathiával asszociálódó myastheniás synd. (0,3%) - MUSK, Agrin, ALG2, ALG14, DPAGT1 Engel, Neuromusc Dis (2012) 22: 99-111

Congenitalis myastheniák - AChR - AR, AD, α alegység! - kezdet: születés után, gyermekkorban - ocularis, bulbaris, generalizált tünetek - lehetnek fluktuációk - Van genetikai diagnosztika Mo-on!

CMS Dok-7 (Familial limb girdle myasthenia) - 14p16.3, AR, >70 beteg (9,7%) - kezdet: 0-2 (0-30) év (szegényes magzati mozgások) - akár asymmetricus ptosis, de megkímélt extraocularis izmok - facies myasthenica, lehet bulbaris - végtaggyengeség: prox. túlsúly - lehet légzészavar - súlyosság: enyhe - súlyos - lefolyás: lehet progresszív - RNS: 3; SF-EMG: + a. Dok-7 MG b. Normális NMJ - TH: AChE gátlás: ronthatja, Ephedrin, Salbutamol

Congenitalis myastheniás betegek DOK7 mutációval Klinikailag heterogén Müller, Herczegfalvi et al, (2007) Brain 130(Pt 6):1497-506

DIAGNÓZIS: Edrophonium-klorid teszt 2 mg iv, ha 1 perc múlva nincs MH további 8 mg iv Pozitív: - Ocularis MG: 60-95% - Generalizált MG: 72-95% - DE: LEMS, motoneuron bet., agytörzsi laesio, veseelégtelenség, egyéb myopathia - Enyhe tünetek: negatív - MH: nyáladzás, hányinger, fasciculatiok, izzadás, (hypotensio, bradycardia) - anti-musk MG: rosszabbodás, fasciculatiok lehetnek

DIAGNÓZIS: Jégkocka teszt - ptosis esetén 2 perc hűtés jégkockával ptosis csökken - edrophonium negatív esetben is - 6 tanulmány meta analízise: Szenzitivitás: 89% Specificitás: 100% ELŐTTE UTÁNA

DIAGNÓZIS: Antitest meghatározás - súlyossággal nem korrelál, követésre nem jó DE: - AT pozitivitás = Myasthenia - Piacon elérhető kitek (AChR, MUSK) - Egy beteg esetén 1x elég lenne - Enyhe tünetek, diagnosztikus dilemma esetén létfontosságú lenne! - OEP NEM FINANSZÍROZZA!!

DIAGNÓZIS: Antitest meghatározás - Immunológiai Intézet Pécs: AChR AT 7000 Ft - Synlab kft (Debrecen, Nyíregyháza, Hajdúdorog, Hajdúnánás, Salgótarján, Szolnok): - AChR AT 15000 Ft - MUSK AT 4080 Ft!!!!!!!

DIAGNÓZIS: Repetitív ingerlés - Megelőző napon hagyja ki a Mestinont - Axillaris m. deltoideus - Accessorius m. trapezius - Ulnaris hypothenar Normális NMJ - Minél proximálisabban végezzük, annál kellemetlenebb, de annál érzékenyebb! Pozitív: - Ocularis MG: 50% - Generalizált MG: 75% - anti-musk MG: 57% - 30 Hz ingerlés (n. ulnaris): LEMS differenciálás

Repetitív ingerlés: Lambert-Eaton sy. - 3 Hz: decrement - Aktiváció után: amplitudó növekedés - 30 Hz ingerlés (n. ulnaris): minimum 100%-os amplitudó növekedés

DIAGNÓZIS: SF-EMG - Legérzékenyebb elektrofiziológiai teszt - Klinikailag norm. izomban is gyakran + - Ocularis MG: végtag izomban 60%, arc izom: 97% + - Generalizált és ocularis MG > 95% szenzitivitás DE: ALS, polymyositis, LEMS is lehet +

MELLKAS CT - Mindig végezzünk! - Thymus persistens, thymoma, thymus carcinoma - Idősek: tumor kutatás részeként (akár tüdő cc.)

Kolinészteráz gátlás - gyorsan hat - 0-6x60 mg pyridostigmine (Mestinon), Ambenonium chlorid (Mytelase 10mg) - Dózist az egyén szükségletéhez állítani - Mellékhatás: muscarinerg: nyáladzás, hamenés, hányás, bronchus secretio nicotinerg: izomrángások, görcsök MH-ra: Reasec (diphenoxylatium chloratum + atropin) Loperamid (Imodium, Enterobene) - Gyors felezési idő (3 h), éjjel ne vegye be! - Ha Mestinon mellett is romlik: immunszuppresszió

Ephedrine (Epherit) - az Ach praesynapticus felszabadulását fokozza - 3x25-50 mg - MH: anaphylaxia, kamrai tachycardia, arrhythmia anxietas, tremor, insomnia, fejfájás, izzadás - Óvatosan: prostata hypertrophiás és DM-es betegnek. - Idősnek NE (HT, ritmuszavar, szívelégtelenség)! - TCA-val NE!

Thymectomia - Persistens thymus, generatlizált MG, AChR AT +: 40-45-50 éves korig - Thymoma - onkológiai szempontból eltávolítandó - Műtéti módszerek: transsternalis transcervicalis és infraaxillaris VAT Robot-asszisztált műtét - Lehetőleg az első évben

Steroid - Állapotrosszabbodás esetén - kb. 16 mg-mal kezdeni (bulbaris esetén óvatosan!) - másnaponta 4 mg-mal emelni - max. 1 mg/kg-ig (! DM, MH-ok), 1-3 hónapon át - 2 hetente 4 mg-mal csökkenteni, majd elhagyni - paraneoplasiás: sokszor alacsony fenntartó dózis kell - RR, glucose, GI panaszok, oedemák..

Azathioprin - Imuran - Hatékony steroid spóroló szer MG-ban - Class I evidencia - 2,5 mg/kg dózisban, terhességben is! - Vérkép, májfunctio kontroll! - Magasabb a non-melanomas bőrrákok kockázata dózis és kezelés időtartam függően Eur J Neurol 21(3): 454-8; - A bőr fényvédelme javasolt

Egyéb chr. immunsuppressansok - cyclosporin - mycophenolat-mofetil - tacrolimus - rituximab - methotrexat - cyclophosphamid

Myastheniás krízis - Intubációt igénylő légzészavar - 15-20%-ban - Kiválthatja: infekció, gyógyszerek módosítása (pl. steroid elhagyása, gyors bevezetése; egyéb gyógyszerek) - Mortalitás 4-6% - Kezelés: PLEX, IVIG

ÚJ THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK - Rituximab (anti-cd20) - Etanercept (TNF suppressio) - Complement inhibitorok - AChR fragmentek oralis v. nasalis toleranciája (állatmodell) - AChE expresszió modulációja (EN 101 antisence, ): Fázis 1b vizsgálat ígéretes - Sejt TH (APS és antigén specifikus T sejtek) - anti-achr speciális eltávolítása - Rapsyn expresszió fokozása - Anti-AChR IgG4

THERAPIA REFRACTER MG Nincs standard definíció, arányuk?? Generalizált akár 10%-a 1. Általánosan használt immunszuppresszánsokra nem reagál 2. Kezelés súlyos MH-ai 3. Túl nagy dózisú potenciálisan károsító gysz. (pl. steroid) 4. Olyan társbetegségek megléte, mely a szokásos Th-t KI-ja 5. Gyakori PLEX vagy IVIG igény - Rituximab - Cyclophosphamide - Eculizumab (C5 kötés) - Ismételt thymectomia (kiterjesztett) - Csontvelő transzplantáció

Therapia refracter laryngealis MG 48 éves nő primer antiphospholipid syndroma 2010. június: hirtelen dysphonia, F-O-G.. negatív 2010. december: általános gyengeség, izomfájdalmak, izomgörcsök 2011. április: enyhe nyelészavar EMG (2011): myogen laesio, polymyositis lehetséges Izombiopsia (2011): norm. 2011. április: izom MRI: negatív -> Lehetséges polymyositis 2012. október: Medrol, cyclosporine A -> javulás

2013. április: neurológiai vizsgálat: szemzárás ereje kissé gyengült, dysphonia, nyelven enyhe atrophia, nyaki flexorokban kp. fokú, csípőhajlítókban enyhe paresis -> myasthenia? Repetitív ingerlés: negatív Edrophonium teszt: javulás

SF-EMG: a NMJ enyhe működészavarának jelei AChR AT, MUSK AT: negatív Dg: Myasthenia gravis Mestinon mellett dysphoniája megszűnik, enyhe dysphagiat panaszol 2013. július - 2014. május: fenyegető myastheniás krízis miatt 5 alkalommal PLEX (gravis anaemia (trafo), hypoglycaemia, haemostasis kisiklás, praeshockos állapot -> PF szövődmény -> IVIG

Subcutan Immunglobulin (SCIG) 2014. július: hetente 6g Hizentra sc. beállítása, azóta fokozatosan heti 14 g-ra emelés SCIG mellett: - otthoni kezelés, - 1x IVIG pótlás - állapota kissé fluktuál, - a Medrol dózisát fokozatosan csökkenteni lehetett (64 -> 12 mg).

ÚTRAVALÓ - Nézzünk antitestet! - Használjuk az edrophonium-chlorid tesztet! - Mindig kell mellkas CT! - Éjjelre nem érdemes Mestinont adni! - Időben kezdjük a steroidot, kp. súlyos bulbaris tünetek vagy dyspnoe esetén inkább alacsonyabb dózissal, intézetben! - Paraneoplasiás esetben a steroid elhagyása nem mindig sikerül alacsony fenntartó dózis.

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! Radnai havasok, 2013