ANTIBIOTIKUMOK. Dr. Urbán Edit október 24. Szeged

ANTIBIOTIKUMOK Dr. Urbán Edit 2017. október 24. Szeged

Antibiotikumok A köznyelvben az összes antibakteriális szert gyűjtőfogalomként antibiotikumnak hívjuk, az antibakteriális szerek azonban tudományos szempontból két nagy csoportra oszthatók: Antibiotikumokra Antibakteriális kemoterápiás szerekre (ezek nem tévesztendők össze a citosztatikus kemoterapeutikumokkal)

Az antimikróbás terápia Antibiotikumot mindenki rendelhet Hatalmas kihívás! Orvosi tevékenység Környezetszennyezés Rezisztencia terjedése: az antibiotikum abúzus a környezetszennyezés egyik típusának tekintendő Élelmiszerhigiénés terhelést eredményez Nagy a költségvonzata A rossz választás hatása nem érzékelhető azonnal Számos infekció antimikróbás terápia nélkül is meggyógyul 3

Az antimikróbás terápia jellemzői Az egyetlen oki terápia a gyógyszerterápiában A farmakodinámiás hatás nem humánreceptorokra irányul: Szelektív toxicitás Interferencia az élővilággal Jelentős adaptációs potenciál, a kórokozó aktívan reagál a gyógyszer expozícióra Rezisztencia kialakulás (a XX.század legjelentősebb biológiai evolúciója) A kórokozó spektrum és rezisztencia időben és földrajzilag jelentősen változik A rezisztenssé vált kórokozó terjed, az egyes ab-ok klinikai értéke eszerint változik Alkalmazzák megalapozott indikáció nélkül is Minél többet alkalmaznak egy antibiotikumot, annál inkább veszít hatékonyságából 4

Problémák Növekszik az infekciók száma Egyre több az infekcióra fokozottan hajlamos ember a teljes populáción belül Nagyobb mértékű antibiotikum alkalmazás Növekvő rezisztencia Csökkenő számú hatékony antibiotikum Konfliktusok: Egyre több infekció, egyre rezisztensebb kórokozók Régi kórokozók - új szerepben Új kórokozók Leállított vagy visszafogott antibiotikum fejlesztés (az utolsó új antibiotikum bevezetése 15 évvel ezelőtt) 5

A sikeres antibiotikum terápia alapfeltétele Az antibiotikum hatékony legyen a kórokozóval szemben Megfelelően magas koncentrációban jusson el az infekció helyére Ne legyen toxikus Olcsó legyen 6

Az antibiotikum használat alapjai Kórokozóban gondolkodni: Az adott bakteriális fertőzésben mi a valószínű kórokozó? Milyen antibiotikumra szokott érzékeny lenni? Eljut a gyógyszer a célszervbe? Koncentráció? (farmakokinetika, -dinámia) Beteg compliance (költségek, mellékhatások, toxicitás) 7

Alapelvek Kórokozóban gondolkodni: A legszűkebb spektrumú gyógyszer, amely még hatásos Az antibiotikum jusson el a célszervbe-kellő koncentrációban Adagolás: Sürgősségi helyzetben iv. baktericid szer, nagy dózis a célszerű! Időtartam: Profilaxis: single shot -24 h Kezelés: 5-14 nap (6-8 hét) Költség-hatékony, mellékhatásai tűrhetőek. Kompromisszum: ideális antibiotikum nincs! 8

Antimikróbás terápia-fogalmak Empirikus kalkulált antibiotikum választás Célzott mikrobiológiai lelet alapján választott terápia Deeszkalációs terápiás stratégia- első választásként meg kell próbálni az összes szóba jöhető kórokozónak megfelelő legszélesebb spektrumú antimikróbás kezelést alkalmazni, és amikor a mikrobiológiai vizsgálatok eredményei megérkeznek (24 48 óra), ennek megfelelően szűkíteni a spektrumot, illetve felülvizsgálni az esetleges kombináció monoterápiává történő alakítását A szekvenciális antibiotikus terápia alapelve: a parenterális antibiotikum kezelésről a beteg javulásával (általában 48-72 óra múlva), állapotától függően orális terápiára lehet áttérni 9

Az antibiotikum terápia választás elvei Az antibiotikum választás függ az infekció helyétől az infekció súlyosságától a beteg állapotától a lehetséges kórokozótól a helyi vagy országos rezisztencia viszonyoktól Az antibiotikum választásnál figyelembe kell venni a változó kórokozó spektrumot Antibiotikum alkalmazás csak igen valószínű, vagy mikrobiológiai vizsgálattal megerősített bakteriális infekcióban helyénvaló Antibiotikum adása: Olyat és olyan dózisban, ami az optimális klinikai hatékonyságot biztosítja és ezzel együtt legkevésbé indukál rezisztenciát 10

Az antibiotikum kiválasztásának szempontjai Legyen hatékony a kórokozóra DE: veszélytelen a humán szervezetre!!!! + Az infekció helyére hatékony koncentrációban jusson el Bakteriosztatikus vagy baktericid hatás Hatásspektrum Szöveti penetráció Elérhető koncentráció Mellékhatások Gyógyszer interakciók Terhesség, életkor, alapbetegségek, obesitas... Költség 11

Az antibiotikum választás szempontjai 1. Baktericid vagy bakteriosztatikus hatás Baktericid hatású antibiotikum javasolt: Súlyos infekciókban Csökkent immunitású betegekben Antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető helyen levő infekciók esetében 2. Hatásspektrum Szélesspektrumú antibiotikum javasolt, ha A kórokozók széles köre jöhet szóba A beteg állapota súlyos Polimikróbás kórképről van szó Keskeny spektrumú antibiotikum javasolt, ha A kórokozó ismert 3. Hatáserősség Az antibiotikumok a különböző kórokozókkal szemben eltérő hatáserősségűek, ezt fejezi ki a MIC érték Az antibiotikumot úgy kell megválasztani, hogy a várhatóan elért terápiás antibiotikum szint meghaladja a kórokozó MIC értékét

4. Szöveti penetráció és elérhető koncentráció Az antibiotikumok fizikokémiai tulajdonságaiktól függően oszlanak meg a szövetekben és testfolyadékokban 5. Kinetikai változások patológiás állapotokban és idős korban Az antibiotikumok döntő többsége a vesén keresztül ürül, a clearancejól használható mutató a dozírozásban A néhány, májon keresztül ürülő antibiotikum kinetikája csak előrehaladott májbetegségben csökken Az időskori kinetikai változásokban a beszűkülő vesefunkció a meghatározó 6. Mellékhatások Viszonylag kevés mellékhatás, ezeket a kockázat/haszon elve alapján kell mérlegelni 7. Terhesség Elsősorban adhatók: béta-laktámok, makrolidek Utolsó trimesterben a szokásosnál nagyobb dózisok szükségesek a megnövekedett víztér és clearence következtében

Antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető: központi idegrendszer csontszövet tályogűr prostata hypoxiás, rossz vérellátású terület műanyag protézisre tapadt baktérium Speciális kérdés: intracelluláris kórokozók

8. Költség A klinikai képben adekvát antibiotikum-választás a legolcsóbb! 9. A beteg infekciójának és általános állapotának (alapbetegségének) súlyossága Az antibiotikumot és annak dózisát úgy kell megválasztani, hogy az arányban legyen az infekció súlyosságával, a beteg általános állapotával, alapbetegségeivel, összességében a beteg veszélyeztetettségével

Az antibiotikum terápia típusai Célzott a kórokozó direkt, vagy indirekt kimutatását követően, ismert antibiotikum-érzékenység alapján Profilaxis indokolt esetben az infekció megelőzése Preventív speciális rizikójú betegcsoport valószínű infekciójának kezelése klinikai jelek nélkül, speciális körülmények között Empirikus mikrobiológiai diagnózis nélkül a klinikai kép alapján a legvalószínűbb kórokozónak megfelelően Másodlagos profilaxis korábban kezelt infekció kiújulásának megelőzése 16

Az antibiotikum terápia típusai... Empirikus terápia: Antimikróbás hatású gyógyszer alkalmazása Bakteriális fertőzés alapos gyanúja, klinikai jelei és/vagy nem specifikus laboratóriumi/vizsgálati leletek eredménye alapján; Gyógyszerválasztás az alapelvek és a rezisztencia helyzet ismeretében Célzott terápia: antimikróbás hatású gyógyszer alkalmazása A kórokozó és a kórokozó mikroorganizmus tulajdonságaitól függően, annak érzékenysége alapján Olcsóbb, hatásosabb Törekedni kell a korrekt mikrobiológiai diagnózisra! Az alapos okkal feltételezett kórokozó ellen és nem általában kell antibiotikumot adni! 17

Az antibiotikum terápia típusai... Profilaxis - feltételek Antimikróbás hatású gyógyszer alkalmazása infekciók megelőzésére, ha: Az infekció gyakori vagy ritka, de kialakulása súlyos következményekkel jár Az alkalmazott antimikróbás szer bizonyítottan csökkenti az infekciók számát Az esetleges infekció az életet vagy a beavatkozás sikerét veszélyezteti Ismerjük a lehetséges kórokozó(ka)t Van ellene hatékony gyógyszer Megfelel a költség - hatékonyság elvnek Másodlagos profilaxis Antimikróbás hatású gyógyszer alkalmazása Az infekció relapsusának megelőzésére Amely miatt a beteg megalapozott diagnózis alapján már kapott kezelést 18

Preemptív terápia: Az antibiotikum terápia típusai... antimikróbás hatású gyógyszer alkalmazása a betegek azon alcsoportjaiban akiknél a speciális rizikófaktorok miatt az infekció kialakulásának valószínűsége az átlagosnál nagyobb az infekciónak még nincsenek klinikai jelei de az infekció bekövetkezésével a speciális körülmények miatt és/vagy a laboratóriumi/vizsgálati leletek alapján számolni lehet

Az infekciók súlyosságát befolyásoló tényezők A kórokozó: típusa virulenciája csíraszáma Az infekció helye, antibiotikummal való elérhetősége A beteg tényezők

Betegtényezők Életkor Újszülött illetve idős kor Alapbetegség Diabetes, uraemia Malignitás, cardiopulmonalis elégtelenség Immunstatus Veleszületett antitesthiány Granulocyta-funkció elégtelenség Onkohematológiai megbetegedés, Citosztatikus kezelés Immunszupresszív kezelés AIDS Orvosi ellátással járó rizikótényezők Intravénás katéterek, hólyagkatéterek Implantátumok Kiterjedt műtétek Lélegeztetés

Az infekció lokalizációja ill. antibiotikummal való elérhetősége Anatómiai lokalizáció: magas letalitású kórképek - pneumonia - peritonitis - ismeretlen eredetű sepsis - endocarditis - meningitis alacsony letalitású kórképek húgyúti infekciók kismedencei infekciók ostemomyelitis Antibiotikummal nehezen elérhető infekciók - meningitis - endocarditis - osteomyelitis - prostatitis

AZ ANTIBIOTIKUM TERÁPIA ALAPELVEI

Kemoterápiás index DTM DCM minél nagyobb, annál jobb DTM = dosis tolerata maxima (toxikus) DCM = dosis curativa minima (hatásos) Kemoterápia: fertőző betegség vegyszeres gyógyítása Kemoterápiás index: mekkora a legnagyobb elviselhető adag és a legkisebb hatásos adag aránya: Kifejezi hogy mennyire alkalmas a vegyület a gyógyításra Széles vagy szűk alkalmazási koncentráció intervallum

Az antibiotikum terápia alapelvei antibiotikum baktérium rezisztencia!!! széles vagy szűk spektrum bakteriosztatikus vagy bactericid Per os vagy parenterális penetrációs képesség beteg alapbetegség gyógyszer allergia terhesség, gyerekkor

Lehetséges mellékhatások Allergia Penicillinek! I típusú túlérzékenységi reakció (anaphylaxia) Toxikus hatás Vese, máj, csontvelő- tetraciklin Halláskárosodás- streptomycin Csontok, fogak- chloramphenicol Diszbakteriózis = normál flóra kipusztulása- chloramphenicol

Gyógyszer kombinációk 10 7 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 10 1 A + B (antagonizmus) A szer B szer A + B (szinergizmus) Idő (óra)

A kombinációs terápia célja Szinergista hatás Sumetrolim: TMP + SMX Synercid: quinupristin + dalfopristin Penicillin + gentamicin Rezisztencia kiküszöbölése ß-laktám + enzim inhibitor Polimikróbás fertőzés Nem ajánlott: ß-laktám + bakteriosztatikus szer!! Az aktívan szaporodó baktériumokra hat A baktériumok szaporodását gátolja

AZ ANTIBIOTIKUMOK HATÁSMECHANIZMUSAI

Az antibiotikumok hatásmechanizmusa Bakteriosztatikus szerek: gátolja a kórokozók szaporodását Kuratív hatásához: szükség van az ép immunrendszer működéséhez Immunkompromittált betegeknek lehetőleg nem Baktericid szerek: megölik a kórokozókat Súlyosabb fertőzésekben vagy csökkent immunitású pácienseknek Az antibiotikumok különböző antimikróbás spektrummal rendelkeznek Nincs olyan antibiotikum, ami az összes lehetséges bakteriális kórokozóval szemben hatékony Szűk-és széles spektrumú antibiotikumok: Szűk spektrumú antibiotikum: Az antibiotikum csak egy vagy két kórokozó csoportra hat (pl. vancomycin Gram-pozitívok ellen) Széles spektrumú: Az antibiotikum több kórokozó csoporttal szemben hatékony (pl. a carbapenemek: Gram-pozitívok, Gram-negatívok és az anaerob baktériumok ellen is Célzott terápia során a lehető legszűkebb spektrumú antibiotikumot célszerű választani Empirikus terápiában, súlyos, életveszélyes infekciókban vagy ismerten multimikróbás kórképekben a széles spektrumú antibiotikum alkalmazása az előnyösebb Az antibiotikumok eredeti hatásspektruma a kórokozó rezisztenciájának kialakulása miatt idővel szűkülhet

Lehetséges támadáspontok Az antibiotikum hatás elméleti célpontjai: Folyamat, amelyik nem létezik az eukaryotában Folyamat, melynek más a mechanizmusa az eukaryotában Az eukaryota sejtnek nincs megfelelő receptora Sejtfal(peptidoglikán) szintézis[β-laktámok] Sejtmembrán funkció Fehérje szintézis[pl makrolidok] Nukleinsav szintézis [pl rifampicin] Fólsav szintézis DNS szintézis RNS szintézis SZELEKTÍV TOXICITÁS!!!

I. Sejtfalszintézis gátlása (bactericid) Sejtfal biztosítja az ozmotikus nyomást Filamentáció Nyuszifülek lízis

Hatásmechanizmusok alapja, hogy a sejtfal szintézise során a peptidoglikán alegységek közötti peptidkötést létrehozó transzpeptidáz enzimhez (azaz a penicillinkötő fehérjékhez, PBP) kötődve gátolják azok működését

Penicillin származékok Béta-laktám antibiotikumok Mechanizmus: transzpeptidáció gátlása Folyamat: PBP-kötődés transzpeptidáció gátlás autolitikus enzimek aktiválása Molekuláris magyarázat: szubsztrát analógia (D-ala-D-ala----Penicillin) β laktám gyűrű szerkezete: (nagyon érzékeny!)

A penicillin származékok osztályzása Az alapváz alapján: Az antibakteriális hatás és rezisztencia alapján: Alapvegyület Szélesspektrumú Penicillináz rezisztens

Penicillinek β laktám gyűrű + 5 tagú /=tiazolidin-/ gyűrű kénnel Természetes penicillinek, savérzékeny: penicillin G, V Enzim stabil: methicillin, oxacillin (MRSA!!) Amino-penicillinek: ampicillin, amoxicillin (per os adható, savstabil, de nem enzim-stabil) Ureido-penicillinek: piperacillin, mezlocillin (se sav-, se enzim-stabil, de jó Pseudomonas ellen) Carboxi-penicillinek: carbenicillin

Cephalosporinok β laktám + 6 tagú /=cephem-/ gyűrű kénnel Több szubsztitúciós lehetőség Gram-negatívok ellen is! Class C β laktamáz = cephalosporináz I. gen.: cefazolin, cephalexin,...szűk sepektrum II. gen: cefuroxim, cefaclor, cefoxitin,... III. gen.: cefotaxim, ceftriaxon,. Enterobacteriaceae tagjai ellen IV. gen.: cefepim, cefpiron, széles,antipseudomonas hatású

Legszélesebb spektrum! Carbapenemek Penicillinekből módosították imipenem, meropenem, ertapenem class B β laktamáz = carbapenemáz Carbacephemek cephalosporinokból módosították loracarbef aztreonam Monobactam

Glycopeptidek vancomycin, teicoplanin Óriás molekulák Hármas hatás: sejtfal szintézis membrán permeabilitás DNS szintézis (?) Tartalék antibiotikumok! VRE!! Csak G+, szűk spektrum, de jó G- porphyromonasokra is

Glikopeptidek

Egyéb, sejtfalszintézist gátló antibiotikumok Polypeptidek Fosfomycin

Bacitracin

Fehérjeszintézis gátlására ható szerek (általában bakteriosztatikus) α α trns mrns Aminoglikozidok, tetracyclinek 30S 50S Makrolidok, chloramphenicol

30S ALEGYSÉGRE HATÓ SZEREK Aminoglikozidok Bactericid! A 30S riboszóma alegységhez kötődnek Átjutás a sejtfalon aktív transzport Oxigén igényes ezért anaerobokra nem hat streptomycin: TBC ellen is (ma: csak itt) Rezisztenciához egy mutáció elég, ezért gyorsan kialakul Sőt dependencia is kialakul, vagyis csak streptomicin jelenlétében tudnak szaporodni Ma: amikacin, netilmycin: súlyos szisztémás fertőzések tobramycin, gentamicin: parenterálisan vagy szemcsepp neomycin: szemcsepp Nincs teljes keresztrezisztencia gyakran toxikus(süketség!, veseműködés)

Aminoglikozidok: Hatásmechanizmus

Aminoglikozidok: Farmakokinetika

Staphylococcus Enterococcus Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumanniii Aminoglikozidok: Spektrum

Aminoglikozidok: Indikációk

Aminoglikozidok: Mellékhatások

30S ALEGYSÉGRE HATÓ SZEREK Tetraciklinek

Tetracyclinek Chlortetracyclin, doxycyclin, oxytetracyclin (Tetran) A 30S riboszóma alegységen hat, az aminoacil-trns bekötődését gátolja Nagyon széles spektrumú (állatoknak is adják!), de ma már 70-80%- os a rezisztencia ellenük Aktív az IC baktériumokellen, mert felhalmozódnak az emlős sejtekben Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia Mellékhatások: Májkárosodás (terhesség!), vesekárosodás Felhalmozódás a csontokban (gyerekek foga!) Súlyos hasmenés, nyálkahártya gyulladása

Tetracyclinek Spektrum

Tetracyclinek Indikációk

Tetracyclinek Farmakokinetika

Tetracyclinek Mellékhatások

Tigecyclin

50S ALEGYSÉGRE HATÓ SZEREK Makrolidok

Makrolidok Az 50S riboszóma alegységen hatnak a peptidlánc elongációját gátolják nagyobb koncentrációban baktericiddé válik csoportok: 14 tagú gyűrű: erythromycin, clarithromycin 15 tagú gyűrű: azythromycin 16 tagú gyűrű: josamycin különböző spektrum (streptococcusok; Bordetella, STD, RTI /Haemophilus, pneumo/, Helicobacter, Chlamydia) Keresztrezisztencia van! Enyhe mellékhatások

Makrolidok Farmakokinetika

Makrolidek Spektrum/Indikációk

Makrolidek Mellékhatások

Ketolidek Telithromycin

Ketolidek

Linkózamidok Szerkezet

Linkózamidok Farmakokinetika

Linkózamidok Spektrum/indikációk

Linkózamidok Mellékhatások

Chloramphenicol

Chloramphenicol Spektrum/indikációk

Chloramphenicol Farmakokinetika

Chloramphenicol Mellékhatások

Oxazolidinonok

Streptograminok

Fusidinsav

Mupirocin

Folsav szintézist gátló szerek

III.2. A folsav szintézis gátlása Szulfonaminok, trimethoprim Pteridin Para-amino benzoesav (PABA) Dihidropteroinsav szintetáz Dihidropteroinsav Sulphamethoxazole = PABA analóg bakteriosztatikus Fólsav Dihidrofólsav Tetrahidrofólsav Dihidrofólsav redukzáz (dhfr) Bázisok szintézise Aminosav szintézis Fehérje szintézis DNS szintézis RNS szintézis Trimethoprim dhfr-t gátolja bactericid Kombinációban: szinergizmus!! Sumetrolim (1:5) co-trimoxazole (1:19)

Spektrum/indikációk

Folsav antagonisták-farmakokinetika

Folsav antagonisták -mellékhatások, rezisztencia

Nukleinsav szintézis gátlása Quinolonok DNS giráz gátlása (emlős sejtekben is!! ezért toxikus) Eredeti vegyület: nalidixinsav Fluoroquinolonok (FQ): ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, sparfloxacin Széles spektrumú (Intracelluláris ellen is!) ÚjabbFQ-ok(szélesebb spektrum, jobb hatás) főleg a G+ felső légúti fertőzéseket okozók ellen : levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin Nem adható terhességben vagy kisgyerekeknek! Gyorsan alakul ki rezisztencia ellenük

Metronidazol Anaerobok + néhány protozoon ellen Tönkreteszi a DNS-t 0 2 N N N CH 3 CH CH OH 2 2 N Gazdasejtben aktiválódik a nitrocsoport redukciójával alacsony redoxpotenciálnál (anaerobok!) Rezisztencia nehezen alakul ki vele szemben - 0N N CH 3 CH CH OH 2 2

RNS szintézis gátlása Rifampi(ci)n DNS dependens RNS polimeráz gátlása (β alegységéhez kötődik) Ha a polimerizáció már beindult, akkor hatástalan Antituberculotikum DNS RNS β alegység (rpob gén kódolja) DNS

Köszönöm a figyelmet!!!