A GASTROINTESTINÁLIS TRACTUS ALLERGIÁS ÉS AUTOIMMUN BETEGSÉGEI Sütő Gábor PTE KK II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum

Átírás

1 A GASTROINTESTINÁLIS TRACTUS ALLERGIÁS ÉS AUTOIMMUN BETEGSÉGEI 2018 Sütő Gábor PTE KK II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum

2 Reumatológiai kórképek Gasztroenterológi ai kórképek Egyéb szervi érintettség Jellegzetes laboratóriumi eltérések Immunológiai abnormitás Kezelés Autoimmun betegségek (Kötőszöveti betegségek) Lupus Sjögren szindróma Scleroderma Dermato/polymyosi tis Antifoszfolipid szindróma Etc. AIH PBC Coeliakia Anaemia perniciosa Colitis ulcerosa Szervspecifiku s autoimmun kórképek Magas süllyedés Vérkép CRP + Autoantitestek (sejtmag) + egyéb Szteroid Immunmoduláció Immunmediált betegségek Rheumatoid arthritis Spondyloarthritisek Vasculitisek Crohn betegség CU szerű kép Iridocyclitis Psoriasis Akut fázis reakció: CRP We vérkép Autoantitest + (nem maganyag) Szteroid Immunmoduláció TNF gátlás IL-6 gátlás Kostimuláció gátlás B lymphocyta depléció Degeneratív elváltozások Arthrosis Tendinosis Lágyrész rheumatismus?? Nincs Nincs Tüneti, elsősorban fájdalomcsillapítá s Autoinflammatorikus szindrómák FML TRAPS Etc. Peritonitis? Akut fázis reakció Természetes immunitás Szteroid IL-1 gátlás

3 A GASZTROINTESZTINÁLIS TRACTUS PRIMER IMMUNOLÓGIAI BETEGSÉGEI - Autoimmun atrophiás gastritis - Autoimmun enteropathia - Colitis ulcerosa - Coeliakia

4 A típus: Corpus-fundus mucosa atrophiás gyulladása: Mirigydestrukció, nyak mucus termelő sejtek hyperplasiaja ECL sejtekké differenciálódnak Anti-parietális sejt és antiintrinsic faktor ellenes autoantitestek Protonpumpa a legfőbb antigén? H. pylori: %-ban jelen van Mimikri a PP és a HP között B típus: Krónikus gyulladás H. pylori fertőzés A sósav, pepszin és az intrinsic faktor csökkent termelésével jár AZ ATROPHIÁS GASTRITISEK

5 AUTOIMMUN ATROPHIÁS GASTRITIS Di Sabatino A, et al. Automimmun Rev (2015),

6 Anaemia perniciosa: Megaloblastos anaemia Funicularis myelosis GI epithelialis megaloblastosis: Égő nyelv Malabsorbtio hasmenéssel Gyakran társul egyéb szervspecifikus autoimmun betegségekkel: Pajzsmirigy Primer hyperparathyreosis Precancerosus állapot: Adenocarcinoma 1-es típusú neuroendocrin daganatok Immunhiányos állapotok részjelensége AZ AUTOIMMUN ATROPHIÁS GASTRITIS KLINIKAI JELENTŐSÉGE

7 AUTOIMMUN ENTEROPATHIA

8 Elhúzódó hasmenés Glutén megvonásra refrakter villus atrophia Anti-enterocyta autoantitestek jelenléte ADCC? Gyomor, vékony és vastagbél Elsősorban gyerekek, néhány hónapos korban AIE JELLEMZŐI

9 IPEX: Immun diszreguláció, polyendocrinopathia, enteropathia, X-hez kötött FOXP3 APECED: Autoimmun polyendocrinopathia, candidiasis, ektodermális dystrophia AIRE AIE JELENTŐSÉGE

10 GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉG

11

12 IBD PATHOLOGIÁJA UC CB szegmentális jelleg 0 ++ transmuralis jelleg +/- ++ granulomák 0 +/++ fibrosis + ++ fissurák, fistulák +/- ++ mesenterium és nyirokcsomók 0 ++

13 CB UC panca ASCA AEA AECA + ++ Lymphocytotoxikus ++ + Antieptiheliális + ++ Anti-p AZ IBD ANTITEST MARKEREI:

14 KLINIKAI JELLEG UC CB Diarrhoea Rectalis vérzés ++ + Hasi fájdalom + ++ Tapintható terime 0 + Fistulák +/- ++ Stricturák + ++ Vékonybél 0 ++ Rectum ++ +/++ Extraintestinalis manifesztáció Toxicus megacolon + +/- Colectomia utáni recidiva 0 +/- Malignitás + +/-

15 AZ IBD A LUMINÁLIS ANTIGÉNEKKEL SZEMBENI TOLERANCIA ELVESZTÉSE? Módosítva Fiocchi C. Gastroenterology, 115: , 1998

16 CROHN BETEGSÉG IMMUNOLÓGIÁJA

17 COLITIS ULCEROSA IMMUNOLÓGIÁJA Di Sabatino A, et al. Automimmun Rev (2015),

18 Whipple kór Crohn betegséghez társuló arthritis Arthritis psoriatica Spondylarthritis ankylopoetica Reiter syndroma/ reactiv arthritis SAPHO Colitis ulcerosához társuló arthritis Juvenilis chr. arthritis

19 SPONDYLARTHROPATHIÁKKAL JÁRÓ GASTROINTESTINÁLIS BETEGSÉGEK: Acut bacteriális fertőzések Giardiasis és amobiasis CU és CB Whipple betegség Cöliákia Jejunoilealis bypass syndroma Subclinicus léziók: NSAID!

20 Környezet: Bélbaktériumok családi transzmissziója Barrier funkció: Károsodott intestinális barrier Epithelialis károsodás Baktériumok kezelése/homeostasis: Bakteriális termékek jelenléte az ízületben HLA-B27 Bél/ízület ER stressz válasz? Spondyloarthritisek Infekciók: Reaktív arthritisek HLA-B27 és enterális patogének közös szekvenciái T sejt klónok az ízületben enterális baktériumok felé elkötelezettek Gazdaszervezet immunitása: Az ízületben és a gastrointestinumban közös citokin utak: TNF alpha Mucosalis immunsejtekre hasonlító Sejtek az ízületben IBD és SpA betegekben emelkedett citokin szintek IL-22+ sejtek a bélben, a keringésben, SPA és IBD A MIRKOBÁK SZEREPE AZ SPA KIALAKULÁSÁBAN

21 AZ INTESTINÁLIS INFLAMMATIO ELŐFORDULÁSA SPONDYLARTHROPATHIAKBAN: Vizsgálat Spondylitis ankylopoetica Reactiv arthritis Control 1 Control2 Mielants et al. Macroscopos eltérés Microscopos eltérés Porzio et al. Macroscopos eltérés Microscopos eltérés Leirisalo-Repo et al. Macroscopos eltérés Microscopos eltérés Simenon et al. Macroscopos eltérés Microscopos eltérés Lee et al. Macroscopos eltérés 29 Microscopos eltérés 58 Grillet et al. Macroscopos eltérés Microscopos eltérés

22 SPONDYLITIS ANKYLOPETICAS BETEGEK CSALÁDI VIZSGÁLATA: Spondylitis ankylopoeticaban szenvedő betegek első fokú hozzátartozóinál subclinicus intestinális inflammatio észlelhető. Ennek szerepe van a sacroiliacalis radiológiai eltérések kialakulásában Az öröklődésben egy major additív gén játszik szerepet Nem a HLA B27! Bjarnason et al., Gastroenterology, 125: , 2003

23 ÍZÜLETI ÉRINTETTSÉG GYULLADÁSOS BÉLBETEGSÉGBEN: Axiális érintettség: 10-20% Spondylitis ankylopoeticahoz hasonló kép (III-as típus) de: enyhébb az alapbetegség nem befolyásolja a tüneteket sokszor csöndes Crohn betegség Kevesebb HLA-B27 pozitivitás Perifériás ízületek: 10-20%, Crohn betegségben kissé gyakoribb ritkán eroziv, általában nem destruktív, CU-ban az aktivitás az alapbetegségtől függ colectomia 50%-ban javít I-es típus: oligoarthritis: acut, 6 hét alatt szanálódik II-es típus polyarthritis: krónikus CB: a csípő suppuratív gyulladása CU: váll

24 genetika HLA nem/hormonok mikrobák öregedés környezet A RHEUMATOID ARTHRITIS MULTIFAKTORIÁLIS BETEGSÉG Taneja V: Arthritis susceptibility and the gut microbiome. FEBS Lett 588:

25 Infekció/Commensalis?: Peirodontitis Dohányzás Peptidyl arginin deimináz (PAD) citrullináció Kollagenáz Ízületi folyadékból a DNS kimutatható Atheroma képzés és növekedés PORPHYROMONAS GINGIVALIS Hussain M., Front Immunol

26 Figure 1 Schematic illustration of the etiological hypothesis for P. gingivalis and citrullinated α-enolase involvement in RA Lundberg, K. et al. (2010) Periodontitis in RA the citrullinated enolase connection Nat. Rev. Rheumatol. doi: /nrrheum

27 Dysbiosis: Életkor Dohányzás Infekciók Antibiotikus kezelés MIKROBIOMA ÉS A RHEUMATOID ARTHRITIS

28 Toxikus Nem toxikus Nem immunológiai Immunológiai Enzimatikus (pl. laktóz intolerancia) Farmakológiai (pl. vazoaktív aminok, metilxantinok Kapszaicin, alkohol) TÁPLÁLÉK INTERAKCIÓK Adaptív immunválasz I.: IgE okozta táplálékallergia II., III., IV. : coeliakia protein okozta enterocolitis Veleszületett immunitás: Komplement Toll-szerű receptorok Sejtes reakciók

29 COELIAKIA

30 Immunológiai aktivitás CXCR3függő IL-8 felszabadulás A GLUTÉN apoptosis zonulin felszabadulás, bélpermeabilitás

31 A GLUTÉN SZENZITIVITÁS

32 COELIAKIA OKOZTA PANASZOK ÉS TÜNETEK Gastrointesztinális: Krónikus hasmenés Krónikus hasi fájdalom Malabsorbtio Puffadás Megváltozott székűrítési szokások Székrekedés (gyerekek) Fogyás/fejlődésben lemaradás Anorexia Hányás GERD Extraintesztinális: Vashiányos anaemia Hiányállapotok: B12, D, B6 vitamin, folsav, Zn Fáradtság Rekurráló stomatitis aphthosa Emelkedett transzaminázok Alacsony testmagasság Késő pubertás/menarche Amenorrhea Korai menopause Dermatitis herpetiformis Osteopenia/osteoporosis Fogzománc hypoplasia Társuló állapotok: Pozitív családi anamnesis TDM1 Autoimmun pajzsmirigy betegség Autoimmun májbetegség IgA hiány Sjögren sy. Down szindróma Turner szindróma Williams szindróma Perifériás neuropathia hyposplenia

33 nagy rizikójú egyén tünetes beteg Szerológia: ttg, gliadin, deamidált gliadin, endomysium + - más betegség? diszkordáns eredmény - biopszia + HLA DQ2, DQ8 más betegség? glutén szenzitív enteropathia CÖLIÁKIA VIZSGÁLATA A GYAKORLATBAN

34 Autoimmun PATOGENEZIS Allergiás Nem autoimmun Nem allergiás (veleszületett immunrendszer?) Coeliakia Glutén ataxia Dermatitis herpetiformis Liszt allergia NCGS Szimptomatikus Csendes Lehetséges Respiratorikus allergia Ételallergia WDEIA Kontakt urticaria LISZT/GLUTÉN-OKOZTA BETEGSÉGEK

35 TÁPLÁLÉK ALLERGIÁK

36 Valenta et al., Gastroenterology 2015;148:

37 Bőr: Erythema Pruritus Urticaria Morbilliform eruptiok Angioedema Ekzema (késői) Szem: Pruritus Conjuctiva belövelltsége Könnyezés Periorbitalis oedema Oropharyngealis: Ajak, torok, szájpad angioedema Pruritus oralis Nyelvduzzanat Fémes szájíz Felső légutak: Orrdugulás Priritus Rhinorrhea Tüsszögés Gégeoedema Gégeoedema Rekedtség Alsó légutak: A TÁPLÁLÉKALLERGIÁK TÜNETEI Köhögés Mellkasi nyomás Nehézlégzés Sípolás-bugás Nehézlégzés Cardiovasculáris Tachycardia Bradycardia (késői) Hypotensio Szédülés Syncope Sápadtság Gastrointestinális Nausea Hasi fájdalom Reflux Hányás Hasmenés Neurológiai: Szorongás Konfúzió Éberség elvesztése Hangulatzavar

38 A MÁJ BETEGSÉGEI

39 Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1809.

40 AKUT VÍRUSHEPATITISEK

41 VÍRUSHEPATITISEK nukleinsav Fertőzés típusa Inkubáció (nap) Lefolyás Hordozás Cc. Prognózis A RNS picornavírus Fekális-orális Rendszerint enyhe - - jó B DNS Hepadnavírus 1 Percutan Perinatális Szexuáis Rendszerint Enyhe Időnként fulmináns krónikus % + Életkorral romlik C RNS Hepacivírus Percutan (Perinatális Szexuáis) Gyakran Krónikus (50%) % + Közepesen rossz D RNS Percutan Szexuáis Perinatális HBV koinfekció Időnként súlyos (20%) változó +/- Acut: jó Krónikus: rossz E RNS Alphavírus Fekális-orális Rendszerint enyhe - - jó Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson: Harrison s Principles of Internal Medicine, 16 th edition, p1829.

42 Egyik hepatitis vírus sem hepatotoxikus önmagában! A májkárosodás a gazdaszervezet immunválaszának a következménye VÍRUSHEPATITISEK HBV: Citolitikus a HBV vírusra szenzitizált T sejtek ismerik fel a májsejt felszínén a vírusantigéneket HCV: A vírus specifikus reakción túl CD4 helper hatás Átfedés az autoimmun hepatitissel, anti-lkm pozitivitás

43 Általános tünetek: Étvágytalanság, hányinger, hányás fogyás, rossz közérzet, pharyngitis, köhögés, szaglás és ízérzés zavara, láz Ízületi és izomfájdalom Sárgaság Hepatomegalia és májtáji feszülés Splenomegalia, cervicalis lymphadenopathia Felépülési szakasz: Általános tünetek icterus nélkül 1-3 hónap Laboratóriumi eltérések: GOT, GPT ALP, GGT Bi Neutro- és lymphopenia INR Globulinok AZ ACUT VÍRUHEPATITISEK TÜNETEI

44 SZEROLÓGIAI VIZSGÁLATOK: Acut hepatitis: anti-hav IgM, HBsAg, anti-hbc, anti-hcv

45 Patológia: Immunkomplexek érfali lerakódása Komplement Szérumbetegség Klinikum: Glomerulonephritis Polyarteritis nodosa Eszenciális kevert krioglobulinaemia EXTRAHEPATIKUS MEGJELENÉSEK B VÍRUSHEPATITISBEN

46 LKM (C P450) elleni antitestek a C hepatitisek 5%-ában Egyéb immunológiai betegségek a C vírus fertőzöttekben: AI pajzsmirigy betegségek, kevert kryoglobulinemia, RA Kezelés nem mindegy: IFN hatására az AI hepatitis fellángol (vírus replikáció propagál) HEPATITIS C ÉS AUTOIMMUNITÁS: Christin P. Strassburg, Arndt Vogel, Michael P. Manns: Autoimmunity and Hepatitis C Autoimmunity Reviews 2 (2003):

47 4 féle megjelenési forma: Szoros összefüggés Lehetséges összefüggés Megerősítést igénylő kapcsolat Anekdotális megfigyelések a HCV fertőzéssel HCV ÉS AUTOIMMUNITÁS

48 Szoros összefüggés: Kevert kryoglobulinemia Valószínű összefügggés: B-sejtes NHML Monoklonális gammopathiák Prophyria cutanea tarda Lichen planus

49 Megerősítést igénylő kapcsolat Autoimmun thyroiditis Pajzsmirigy carcinoma Sicca tünetek Aleveolitis, tüdőfibrosis Cukorbetegség Nem-kryoglobulinemiás nephropthiak Aorta atherosclerosis Anekdotális megfigyelések: Psoriasis, perifériás/centrális neuropathiák, krónikus polyarthritis, RA, PAN, Behcet sy., poly/dermatomyositis, fibromyalgia, krónikus urticaria, krónikus pruritus, Kaposi pseudosarcoma, vitiligo, cardiomyopathiák, Mooren cornealis fekély, erectilis dysfunctio, nekrolitikus acralis erythema

50 KEVERT TYPUSÚ KRYOGLUBULINEMIA 37 fok alatt kiválik, felmelegítve visszaoldódik: I.: monoklonális, indolens B-sejtes lymphoma II.: polyclonalis IgG, monoclonalis IgM Rf III.: polyclonalis IgG és IgM Keringő imunkomplexek Általában kevés tünet: Gyengeség Arthralgia Puprupra Veselézió Idegrendszer érintettség: Szimmetrikus distalis neuronopathiak MNM MN

51 KRYOGLOBULINEMIA DIAGNÓZISA Klinikai + szerológiai adatok egyaránt pozitívak Szerológia pozitív, de nincs klinikum: Szervi érintettség gondos ellenőrzése: Vese, idegrendszer Klinikum pozitív, de a szerológia negatív: Ismételt vizsgálat 1-2 havonta vagy évente

52 KRYOGLOBULINEMIA KEZELÉSE Antivirális: Immunmoduláció: CS: tüneti remisszióra, vírusreplikációt fokozza Immunszupresszív szerek: CPH, azatioprin, chlorambucil akut fázisú MC: nephritis, hiperviszkozitás, Rituximab: Bőrléziókban jó, replikációt fokozza Plasmapheresis: Akut esetekben: Nephritis, idegrendszer, bőrfekélyek, hiperviszkozitás CPH-val kiegészítve

53 Immunpatogenetikai jelenségek: Tc és plasmasejt infiltráció Keringő autoantitestek: ANA, anti-sm, anti-lkm, a-ls LE sejt Rf, hyperglobulinaemia Egyéb autoimmunitás: Hashimoto thyroiditis, RA, AIH, CU, GN, T1DM, pss Extrahepaticus tünetek: IC képződés Arthritis, cutan vasculitis, RPGN Immunszuppresszív kezelés hatékony Környezeti tényezők: HAV HBV AUTOIMMUN HEPATITIS

54 1. típusú Nők SLE-hez áll közel Hypergammaglobulinaemia ANA és SMA (símaizom-ellenes antitest) pozitivitás 2. típus: Gyermekekben is, Mediterrán vidékek Anti-LKM 1 (liver-kidney-microsoma) CYP450 IIID6 IIa: nők, atoimmun, IIb: HCV aszociált 3. típus Jellemzően fiatal nők anti SLA (solubilis liver antigén ellenes at.) anti LP (máj-pancreas ag. ellenes at.) AUTOIMMUN HEPATITIS TÍPUSAI

55 Enyhe Indolens Kezelést nem igénylő Cirrhosis LEFOLYÁS

56 Immunsuppressio: Prednisolon Azathioprin 60-80%-ban javul KEZELÉS

57 Ismeretlen eredetű krónikus destruáló epeúti gyulladás, amely cirrhosishoz vezethet Autoimmun eredetű betegség: portalis tractus beszűrődése Biliáris epithelium MHC II expressziója antimitochondriális antitestek (AMA): >95% Piruvát dehidrogenáz komplex (PDH): liponsavkötő hely, gátolja az enzimaktivitást Elágazó láncú-2-oxoacid dehidrogenáz komplex 2-oxoglutarát dehidrogenáz komplex IgM emelkedett + kryoproteinek Autoimmun betegségekkel társul: autoimmun hepatitis Scleroderma, CREST Hashimoto thyroiditis T1DM Szelektív IgA hiány PRIMER BILIARIS CIRRHOSIS

58 KLINIKAI KÉP Bőrviszketés Sárgaság Fáradékonyság Steatorrhea malabsorbtio Xanthelasma, Xanthoma ALP, GGT emelkedik GOT/GPT mérsékelten emelkedik IV. Stádium Cirrhosis II. Stádium Epeúti proliferáció és vesztés III. Stádium Fibrosis I.Stádium Gyulladás a portalis régióban

59 Ursodesoxicholsav (UDCA) Szteroidok, immunszuppresszió: Limitált siker Overlap szindrómákban Súlyos cirrhosisban: májátültetés Malabsorbtio menedzselése Osteoporosis/osteomalatia kezelése PBC KEZELÉSE

60 Az extra- és intrahepaticus epeutak sclerotisalo krónikus gyulladása 70% CU mellett Multifocalis fibrosclerosis szindrómákkal is: Retroperitonealis, mediastinalis, periureteralis fibrosis, pseudotumor orbitae Biliaris obstructio tünetei ERCP, MRCP Cholangiocc. 8% PRIMER SCLEROTISALO CHOLANGITIS

61