Stressz és az immunműködés összefüggései. Kovács Krisztina MTA KOKI Molekuláris Neuroendokrinológiai Laboratórium November 3.

Átírás

1 Stressz és az immunműködés összefüggései Kovács Krisztina MTA KOKI Molekuláris Neuroendokrinológiai Laboratórium November 3.

2

3 The Tale of the Lion and Gazelle (from the stress physiology perspective...)

4

5 What is stress? Increased sympathetic activity Activation of the HPA axis Changes in Innate Immunity Nature, July 4, A Syndrome produced by Diverse Nocuous Agents Increased sympathetic activity Activation of the HPA axis Changes in Innate Immunity Stress is the NON-SPECIFIC response of the body to any demand made upon it H. Selye

6 Stressz- a neurobiológiai alapoktól a stresszel kapcsolatos betegségekig Vizsgaidőszak. Anekdóták: Traumatikus életesemény. Kiújult a gyomorfekélyem.. Allergiás vagyok a főnökömre.. Befulladok..

7 Már Selye is megmondta.. STRESSZ TRIÁD

8 Idegrendszer Immun rendszer Az immun válasz: Stressz- befolyásolja Kondicionálható Agyi ingerléssel és léziókkal befolyásolható Pszichopatológiás folyamatokban változik Neuroaktiv anyagokkal befolyásolható Az immun sejtek és szervek: Beidegzést kapnak a központi idegrendszerből Transzmitter és peptid receptorokat expresszálnak

9 Idegrendszer Immun rendszer Immun folyamatok: Megváltoztatják az agy elektromos tevékenységét Az immunmediátorok Hatással vannak az idegrendszer által szabályozott folyamatokra: Agyterületek: Hipotalamusz-szisztémás fiziológiai folyamatok (alvás, táplálékfelvétel étvágy, anyagcsere, hőszabályozás) Amygdala-félelem és veszélyeztetettség Hippocampus-tanulás, short term-memória, térbeli orientáció Ventral striatum-pozitív motiváció, jutalmazás Prefrontális kéreg-komplex info processzálás, tervezés Anterior cingulum- komplex cognitív-emocionális kapcsolás Hatással vannak több neuroendokrin szabályzó rendszerre

10 Az immunrendszer vezényli a szervezet összehangolt védekezését a fertőzések és a sérülések ellen távoltartva a betolakodókat amennyiben lehetséges, vagy szervezve a gyógyulási folyamatot ha a kórokozók már átjutottak az első védelmi rendszeren Veleszületett immunitás (saját? nem saját?) (innate immunity) Elsődleges, nem specifikus védelem Ősi (van a növényekben és alsóbbrendű állatokban is) Gyors, azonnali, lokálisan indul Patogén felismerő receptorok, PRP: Toll like receptor Adaptiv immunitás (adaptive immunity) Az elsődleges védelmi rendszer: Bőr Gastrointestinalis mucosa, GALT Légzőrendszer nyálkahártyája, Urogenitális rendszer nyálkahártya, Szem (könny) Gerincesekben működik, specifikus A nem saját felismerése és prezentációja A fertőző ágensek és a fertőzött sejtek eliminálása Immunológiai memória kialakulása APC: minden + dendritikus sejtek, B sejtek, makrofágok Hízósejtek, Fagociták (makrofág, monocita, dendritikus sejt) bazophil, eosinophil, NK sejt T limfociták,cd8+ citotoxikus, Th1/Th2, B limfocitk

11 Stressz hatása az immunrendszerre: Összefoglaló ábra Bone marrow Spleen

12 Szimpato-adrenális/ szimpato medulláris hatások

13 Stressz hatása az immunrendszerre: Az immunszervek és beidegzésük PVN A5 Caudal Raphe rvlm VMM

14 A lép szimpatikus beidegzése (Retrográd virustranszfer PRV, Buijs et al, PlosOne2008.

15 Stressz hatása az immunrendszerre: A szimpatikus innerváció és a nem szinaptikus kommunikáció A limfoid szövetekben noradrenalin (NE), NE+ NPY valamint NE+ DA szabadul fel az idegvégződésekből ingerlés hatására Stressz hatására a szimpato-adrenális rendszerből felszabaduló adrenalin a szisztémás keringésen keresztül hat a limfoid szövetekre Az immunsejtek adrenoreceptorokat (főleg β) expresszálnak A katecholaminok ily módon szabályozzák a limfociták vándorlását, aktivációját, proliferációját és citokin termelését Noradrenalin a Beta2 adrenoreceptor-camp-pka útvonalon: Gátolja a Th1 /proinflammatorikus citokineket és a celluláris immunválaszt, valamint stimulálja a Th2 citokineket és a humorális immunválaszt Az autonom idegrendszer aktivációja az immunválasz során a gyulladásos reakció lokalizálására irányul, szisztémásan pedig védő hatású Elenkov Pharm Rev.2000

16 Stressz hatása az immunrendszerre: Th1 és Th2 polarizáció Elenkov Pharm Rev.2000

17 HPA axis-kortikoszteroid Akut stressz hatására-leukopenia, fokozott NK sejt és thrombocyta aktivitás

18 Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo-hipofizis-mellékvese rendszer szerepe- GLUKOKORTIKOID HORMONOK Kortizol/kortikoszteron: immunszupressziv Exogen alkalmazáskor és farmakológiás dózisban

19 Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo-hipofizis-mellékvese rendszer szerepe- GLUKOKORTIKOID HORMONOK Alkalmazása: akut, subakut, krónikus Mennyisége: alap, stressz-szint, farmakológiai, szuprafiziológiás Időzítése: az immunkihíváshoz képest Kortikoszteroid fajtája Egyéb faktor: nem, kor, faj és fajta, napszak, immun-challenge fajtája stb..

20 A glukokortikoid hormonok proinflammatorikus citokinek génexpresszióját csökkentő hatásának feltételezett mechanizmusai a célsejtekben

21 Thymus involució (Selye): CORT-indukálta T sejt apoptózis Szintetikus CORT krónikusan alkalmazva, suprafiziológiás koncentrációban gátolja mind a veleszületett-, mind az adaptiv immunválaszt. Adaptiv érték: stresszválasz elején az immunaktivitás fokozott, a CORT a felfokozott Immunválaszt védi ki (Munck-féle hipotézis). Ha nem képes valaki megfelelő CORT választ generálni. Autoimmun megbetegedések Lewis vs Fischer Akut stresszválasznál csökken a fehérvérsejtszám.. Hogy illik képbe??? Dhabhar et al, Akut stressz aktivál- krónikus stressz szuprimál.. Mi a kapcsoló??? Időzítés: 1. Stressz az immunkihivás előtt. Priming (fokozza az LPS-indukálta citokin választ) 2. Akut stressz az LPS után.. Csökkenti a IL-1, IL-6 és TNF alfa szinteket.

22 Lewis vs Fischer 344 patkánytörzsek összehasonlítása Lewis- fogékony a Streptococcus sejtfal peptidoglycan polysaccharid-(scw) indukálta arthritisre Fischer 344- nem alakul ki arthritis Magyarázat: az eltérő HPA aktiváció, Lewis az immunstimulusra nem ad megfelelő HPA választ- Fischer 344 Lewis

23 Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo-hipofizis-mellékvese rendszer szerepe- HIPOTALAMUSZ CRH- Corticotropin-releasing hormon CRH receptorok az immunsejteken In vitro elősegiti a gyulladásos folymatokat CRH Immunneutralizáció: steril gyulladásos Modellben csökkenti a gyulladásos exkretumot és a sejtszámot DE: ez a CRH nem a HIPOTALAMIKUS!!! Chrousos team: Science 254: AVP-Arginine Vasopressin V1 vazopresszin receptorok vannak monocitákon AVP gátolja a limfocita választ in vitro Kiváltja az az IFNgamma termeléshez IL-2 szükségletet Lewis patkányban magas az AVP szint. Bratlleboro patkányokon kisebb az anafilaxiás Reakció súlyossága

24 Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo-hipofizis-mellékvese rendszer szerepe- HIPOFIZIS HORMONOK Alfa MSH: Anti-inflammatorikus és lázcsökkentő hatás GH kivédi az öregedésre bekövetkező thymus involuciót Prolactin: Pro-inflammatorikus hatás

25 Stresszcsökkentő technikák és az immunrendszer Alterations in Brain and Immune Function Produced by Mindfulness Meditation Results: Finally, the magnitude of increase in left-sided activation predicted the magnitude of antibody titer rise to the vaccine. J Kabat -Zinn Psychosomatic Medicine 65: (2003) Swedish Massage Therapy caused a large effect size decrease in AVP, and a small effect size decrease in CORT, but these findings were not mediated by OT. Massage increased the number of circulating lymphocytes, CD 25+, CD 56+, CD4 + and CD8+ lymphocytes. Mitogen-stimulated levels of interleukin (IL)-1ss, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, and IFN-gamma decreased for subjects receiving Swedish Massage Therapy versus light touch. Massage decreased IL-4, IL-5, IL-10, and IL-13 levels relative to baseline measures. J Altern Complement Med Sep 1

26 The graph above the impact of one 5-minute episode of recalled anger on the immune antibody IgA over a 6-hour period. The initial slight increase in IgA was followed by a dramatic drop which persisted for six hours. When the subjects used the Freeze-Frame technique and focused on feeling sincere care for five minutes there was a significant increase in IgA, which returned to baseline an hour later and then slowly increased throughout the rest of the day.

27 A Hipnózis, és a módosult tudatállapot hatása az immunrendszerre A bal félteke a logikus gondolkodás és a beszéd mellett többek között a sejtes immunitás serkentésében is szerepet játszik. Ezt támasztja alá, hogy pszichoszomatikus betegekben jobb féltekei túlsúlyra utaló jelenségeket találtak, ugyanakkor képtelenek a bal féltekéjüket aktiválva az érzelmeikről beszélni (alexitímia) (25). Sephton és munkatársai 2000-ben 104 átt étes emlőrákos betegnél vizsgálták a nyál kortizolszintjét, 3 egymást követő napon 4 5 óránként (36). Párhuzamosan mérték az NK-sejtek számát és aktivitását, és fi gyelték a túlélési mutatókat is. A megszokott ritmusú betegekhez képest az ellapult kortizol-görbével rendelkezők átlagosan 1 évvel hamarabb haltak meg. A kilapult kortizol-görbe korrelált az NK-sejtek alacsony számával és aktivitásával is. Az NKsejtek változása a kortizol-érték után a második legfontosabb túlélésre vonatkozó predikciós mutató volt. Jakubovits E. Magyar Onkológia 54: , 2010

28 Cholinerg anti-inflammatorikus rendszer

29 Cholinerg anti-inflammatorikus rendszer evoluciója

30 Lép paraszimpatikus beidegzése (vagus)

31 Idegrendszer Immun rendszer Immun folyamatok: Megváltoztatják az agy elektromos tevékenységét Az immunmediátorok Hatással vannak az idegrendszer által szabályozott folyamatokra: Agyterületek: Hipotalamusz-szisztémás fiziológiai folyamatok (alvás, táplálékfelvétel étvágy, anyagcsere, hőszabályozás) Amygdala-félelem és veszélyeztetettség Hippocampus-tanulás, short term-memória, térbeli orientáció Ventral striatum-pozitív motiváció, jutalmazás Prefrontális kéreg-komplex info processzálás, tervezés Anterior cingulum- komplex cognitív-emocionális kapcsolás Hatással vannak több neuroendokrin szabályzó rendszerre

32 Az immunrendszer mediátorainak hatása a HPA tengelyre Éter stressz Véreztetés IL-1 Anaphylaxis

33 Az immunrendszer mediátorainak hatása a HPA tengelyre RECEPTOR MEDIATED DIRECT CIRCUMVENTRICULAR ORGANS AMINERGIC AFFERENTS MEDIAN EMINENCE PITUITARY

34 RECEPTOR MEDIATED DIRECT

35 IL-1 receptorok eloszlása patkány agyban 125 I-jelzett egér IL-1 autoradiográfia Farrar et al. J. Immunol. 1987

36 Immediate-early gén-expresszió a PVN-ben IL-1 intravénás injekciója után c-fos protein, 2h c-fos mrns

37 Interleukin-1 aktiválja a CRH és az OXY sejteket, de nem okoz c-fos indukciót a vasopresszinerg neuronokban

38 c-fos-ir sejtmagok Interleukin-1 intravénás injekciója után patkány agyban

39 CIRCUMVENTRICULARIS szervek AMINERG AFFERENSEK

40 Az agytörzsi felszálló pályák átmetszése kivédi az IL-1 okozta CRH expresszió-fokozódást a PVN-ben

41 MARKEREK IL-1 indukálta FOS Retrograde tracer PVN-ből DBH immunoreaktivitás (katecholaminerg neuronok) PNMT immunoreaktivitás (adrenerg neuron)

42

43 Hipotalamusz A perivasculáris jelátvitel MARKEREK PGE2 IL-1-indukálta c-fos EP-2 PGE2 receptor Retrograde tracer a PVN-ből I. tipusú IL-1 receptor Perivascularis microglia IL-1-indukálta COX-2 (PG szintézis) IL-1- a keringésből Ericsson et al, J. Neuroscience17:7166, 1997

44 IL-1 indukálta COX-2 expresszió a perivasculáris (ED2) sejtekben

45 A vagus afferens aktivitása PG-közvetítette mechanizmuson keresztül fokozódik IL-1 hatására Ek et al, J. Neurosci :

46 LPS hatására emelkedik az IL-1 tartalom a vagusban LPS hatására fokozódik az IL-1 koncentráció a vérben is.

47 Signaling through the vagus nerve LPS-induced IL-1 immunoreactivity in the abdominal vagus nerve From: Goehler et al. J. Neuroscience 19:2799, nerve-associated lymphoid/myeloid cells (NALC)

48 A perifériás idegi szignalizáció jelentősége az immun-neuroendokrin kommunikációban Subdiaphragmaticus vagotomia gátolja a HPA axis aktivációját ip. LPS hatására Számos immunsejtet találunk a perifériás idegek szomszédságában Ezek a sejtek gyorsan és specifikusan reagálnak az immunkihívásokra Az aktiválódott immunsejtekből felszabaduló mediátorok fokozzák a perifériás idegek afferens impulzus aktivitását A viszcero-szenzoros információ ezután a hipotalamuszba vetítő agytörzsi catecholaminerg sejtekhez jut

49 Az LPS lázkeltő mechanizmusa Zhang et al, J. Neurosci :