Gyógyszertoxicitás, gyógyszerinterakciók és terápiás adherencia

Átírás

1 Gyógyszertoxicitás, gyógyszerinterakciók és terápiás adherencia Dr. Lakner Géza members.iif.hu/lakner

2 Gyógyszertoxicitás bevezető adatok 4-6. vezető halálok kórházi felvételek 5-10%-ának oka gyakorisága emelkedik: életkorral: teljes populáció 10%, évesek 15%, 70. év fölöttiek 20% egyidejűleg szedett gyógyszerek számával: 1-5 4%, %, % N.B. egy átlagos időskorú 4-5 gyógyszert szed N.B. az időskorban a polypragmasiát indokló polymorbid állapot előfordulása: életévben 5-6, életévben 8-9 párhuzamos kórállapot

3 Gyógyszermellékhatás Adverse Drug Reaction = ADR Bármely váratlan, nem kívánatos vagy fokozott, gyógyszerre adott szervezeti válaszreakció,amely gyógyszeradás felfüggesztését vonja maga után gyógyszerelés módosítását igényli (mennyiségi és/vagy minőségi) kórházi felvételt igényel elnyújtja a kórházi tartózkodás időtartamát kiegészítő kezelést tesz szükségessé jelentős mértékben nehezíti a diagnosist, hátráltatja a gyógyulást átmeneti vagy tartós egészségkárosodást, rokkantságot vagy halált okoz American Society of Health-System Pharmacists (ASHP)

4 ADR felosztása dózisfüggő mellékhatás: ismert kedvezőtlen gyógyszerhatás terápiás dózistartományban toxicitás: ismert kedvezőtlen gyógyszerhatás a terápiásat meghaladó adagoknál nem-dózisfüggő allergia: megelőző expozíció alapján antigénként azonosított gyógyszermolekulával szemben kialakuló immunválasz idiosyncrasia: megjósolhatatlan, a gyógyszer farmakológiai hatásától független kóros szervezeti válaszreakció

5 Gyógyszerkölcsönhatások felosztása #1 A gyógyszerek és más környezeti tényezők közötti kölcsönhatás, amely az alkalmazott gyógyszer szervezeten belüli sorsát, a szervezet válaszreakcióját befolyásolja. Felosztás: a kölcsönhatás helyszíne alapján extracorporalis gyógyszerészeti (interferencia laborvizsgálatokkal, ex vivo fizikai/kémiai inkompatibilitások, parenteralis készítmények elegyíthetősége [Higyisán-Szabó: Injekciók elegyíthetősége infúziókkal; Magyar Gyógyszerészeti Társ. 2002] ) intracorporalis farmakokinetikai (ADME) farmakodinamikai

6 Gyógyszerkölcsönhatások felosztása #2 Felosztás: a kölcsönhatásban résztvevők szerint gyógyszer-gyógyszer gyógyszer-excipiens (gyógyszertechnológiában kihasználják: pl. biológiai hasznosulás javítása) hatóanyagok közötti gyógyszer-környezet / életmód étel-interakciók interakció gyógynövényekkel, ásványi anyagokkal gyógyszer-orvosi műszer (pl. defibrillációs küszöb megváltozása antiaritmiás kezelésnél)

7 A gyógyszerek egymás közötti kölcsönhatását elősegítő tényezők meredek dózis-hatás görbe magas hatás-specifitás a két gyógyszer egyidejű adagolása révén az analóg hatások összegződése szűk terápiás ablak, különösen kombinációs készítmények vonatkozásában problematikus PK tulajdonságok tartós kezelés (kumuláció, enzimindukció stb. miatt) különböző orvosok által szimultán felírt gyógyszerek a beteg öngyógyszerelése

8 Klinikailag jelentős kölcsönhatásokban előszeretettel résztvevő gyógyszerek szívglykozidok antiarrythmiás gyógyszerek anticoagulansok antihypertensivumok antidiabeticumok H 2-receptor blokkolók antacidumok psychiátriai gyógyszerek theophyllin cytostaticumok Hosszú távon a legveszélyesebbnak ítélt tíz gyógyszer-kombinációban előforduló hatóanyagok: warfarin, NSAID, macrolidek, quinolonok, phenytoin, ACEI, kálium, spironolacton, digoxin, verapamil, theophyllin (Multidisciplinary Medication Management Project,

9 Felszívódási interakciók Mechanizmus: nagy felszínű hatóanyagok (pl. savkötők) kötőanyagok (pl. gyanták) chelatképzők (kationok, pl. Al+++ ) bélmotilitást módosító anyagok (pl. altatószerek, metoclopramid) gyomor ph-t módosító anyagok (pl. ketoconazol) Példák: tetracyclinek és tejtermékek közti chelatkötés fluorokinolonok és antacidumok, vaskészítmények közti chelatkötés megelőzés: adagolás 1-2 órás időeltolódással

10 Megoszlási (leszorítási) interakciók Mechanizmus: a hatóanyagok a szérumfehérje-kötőhelyekért vetélkednek amikor a gyógyszer a szérumfehérjéről leválik, a szabad gyógyszerfrakció, így a farmakológiai hatás nő Példák: nagymértékben fehérjéhez kötődő molekulák szűk terápiás indexű készítmények kis megoszlási tér + hosszú t1/2 pl. coumarin leszorítása etacrinsav, phenylbutazon által következmény: fokozott vérzésveszély; digitalis chinidin: proarrhytmiás hatás

11 Metabolikus interakciók Mechanizmus: fázis-i reakciók oxidatív enzimrendszer: CYP-450 mintegy 150 izoenzim elhelyezkedés: máj, bél, vese, tüdő, agy enzimjei telíthetők és indukálhatóak enzimindukció gyógyszermetabolizáló enzimek synthesise fokozódik eredményeképpen a szubsztrát plazmaszintje csökken az indukció kezdete és befejeződése fokozatos és üteme a t ½ függvénye enzimgátlás Példák: enziminduktor: rifampin, phenobarbital, phenytoin; dohányfüst, nyílt tűzön sült hús enzimgátló: cimetidin, grape-fruit; vasszegény vagy zsírdús étrend, mesterséges táplálás, éhezés

12 Eliminációs interakciók Mechanizmus: csökkent vese által történő kiválasztás vizelet ph megváltozása Példák: penicillin-probenecid interakció: probenicid gátolja a penicillin kiválasztását a vesetubulusba a vizelet alkalizálása fokozza a methotrexate kiválasztását

13 Farmakodinamikai gyógyszer-interakciók #1 Therapiás haszon: ú.n. fix gyógyszerkombinációk! szinergizmus agonista = az a gyógyszer, amely egy adott kötőhelyhez kötődik és aktivitással is rendelkezik additív potencírozó (különböző receptor/effektoron!) antagonizmus kompetitív = a két gyógyszer azonos kötőhelyen hat (pl.: acetilkolin atropin), azaz a kötőhelyért vetélkednek; kötődik ugyan, de nincsen aktivitása v.ö. agonista! nem-kompetitív = a két gyógyszer (akár egyazon receptor) különböző kötőhelyen kötődik (pl. papaverin a muscarinerg receptorokon, nagyobb adagban)

14 Farmakodinamikai gyógyszer-interakciók #2 antagonizmus (folyt.) funkcionális = két agonista azonos szöveti struktúrák eltérő receptorain egymással ellentétes hatást hoz létre (pl. a hörgőizomzatra kifejtett ellentétes hatás a hisztaminerg és beta 2 -adrenerg receptorokon). élettani = két agonista különböző szöveti struktúrák receptorain egymással ellentétes hatást hoz létre (pl. a szívglycosidok indirekt vasopressor és a dihydralazin vasodilatátor hatásának eredője). kémiai = akkor jön létre, amikor egy hatóanyag egy másik hatóanyaggal kémiai reakcióba lépve, akár receptorkötődéstől függetlenül, inaktiválja azt. pl. antidotumok: protamin, chelatképzők, dimercaptol.

15 Terápiahűség (adherence), együttműködési készség (compliance) definíció annak mértéke, hogy a beteg milyen mértékben követi az orvosi utasításokat (WHO 2001) annak mértéke, hogy a személy viselkedése gyógyszerszedés, diéta betartása, a javasolt életmódi változtatások kivitelezése milyen mértékben felel meg az egészségügyi szolgáltatóval egyeztetett ajánlásoknak (Haynes 1979, Rand 1993) rendszeres kezelést igénylő, krónikus betegségek vonatkozásában kb. 50%-os a fejlett országokban, a fejlődő országokban még alacsonyabb (WHO 2003)

16 A terápiahűség kockázati tényezői bonyolult / gyakran változtatott kezelési rezsim sok készítmény, gyakori adagolási renddel fizikailag nehezen kezelhető, nehezen kinyitható gyógyszertároló nehézkesen osztható gyógyszerformák (pl. cseppek) vagy intim beviteli módok (pl. transrectalis, transvaginalis kúpok) különösen veszélyes a kórházi elbocsátás körüli időszak, amikor a kezelésben számos, kórházi orvos által kezdeményezett módosulás következhet be magas gyógyszerköltség

17 A beteg vizsgálati alany együttműködése biztosítása motiváció, ajándékok méltányossági gyógyszerelés költségtérítés lemérése adminisztratív módszerek (tabletta-számlálás, betegnapló) high tech gyógyszeradagoló/számláló eszközök farmakokinetikai módszerek, TDM

18 Megelőzhető, gyógyszerelés által előidézett megbetegedések (Preventable Drug-Related Morbidity, PDRM) összes gyógyszer (vényköteles, OTC, táplálékkiegészítő) gondos dokumentálása a betegek együttműködési készségének (compliance) fejlesztése az alkalmazott gyógyszerek farmakológiájának megértése (különösen fontos alacsony terápiás indexű szereknél!) polypragmasia kerülése óvatosság a magas kockázatú betegeknél (pl. időskor, ITO, co-morbiditás, vese-májbetegség) megmagyarázhatatlan állapotromlásnál differenciál diagnosztikailag vetődjön föl a gyógyszerinterakció

19 A farmakoterápia alapelvei időskorban alacsony kezdő dózis, óvatos emelés ( start low, go slow ) steady state / kumuláció: 3-5 * t 1/2 várakozási periódus bővítésnél / leépítésnél vényeken kerüljük a szükség szerint adagolási utasítást: egyértelmű idő- és dózishatárokat adjunk jól megválasztott gyógyszerformuláció (pl. 5-6 éves kor alatt kizárólag folyékony készítmény adható be gyermeknek) időskorban a terápiás sikerrel legalább azonos súllyal esik latba a beteg életminősége!