Tandem tömegspektrometriával szűrhető anyagcsere betegségek klinikuma

Átírás

1 Tandem tömegspektrmetriával szűrhető anyagcsere betegségek klinikuma Dr. Papp Ferenc Szegedi Tudmányegyetem Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegészségügyi Közpnt A veleszületett anyagcsere betegségeken (inbrn errrs f metablism, IEM) belül a címben csprtként megjelölt betegségek közös jellemzője az újnnan bevezetésre került tandem tömegspektrmetria (MS/MS) módszerével történő diagnsztika és ezáltal újszülöttkri tömegszürés lehetősége. A módszer szűrőpapírn beszáríttt vérmintából aminsavak és acilkarnitinek meghatárzására alkalmas, így ezek eltéréseivel járó betegségek kimutatásában alkalmazható, melyek közül sk (23 betegség), a kiterjesztett újszülöttkri anyagcsere szűrőprgramba is bekerült (1. táblázat). /, táblázat. Tandem tömegspektrmetriával (MS/MS) szűrt betegségek Magyarrszágn Betegségcsprt Aminacidpathiák Betegség Phenylketnuria (PKU) Jávrfaszörp betegség (MSUD) Tyrsinaemia I és II Hmcystinuria Urea ciklus zavark Cilrullinaemia I (argininszukcinát-szintáz hiány) Cilrullinacinia II (argininszukcinát-liáz hiány) Organikus acidaem iák/acid uríák Prpinsav acidaemia (prpinil-ca-karbxiláz hiány) Metilmalnsav acidaemia (metilmalnil-ca-mutáz hiány) Izvaleriánsav acidaemia (izvaleril-ca-dehidrgenáz hiány) Metilkrtnil-CA-karbxiláz hiány 3-hidrxi-3-metilglutaril-CA-Iiáz hiány Béta-kettiláz hiány Multiplex karbxiláz hiány Glutársav aciduria I (glutaril-ca-dehidrgenáz hiány) 56

2 Zsírsav zavark Karnitin zavark xidációs anyagcsere Rövidláncú acil-ca-dehidrgenáz ( S C A D ) hiány Középláncú acil-ca-dehidrgenáz ( M C A D ) hiány Hsszúláncú acil-ca-dehidrgenáz (LCAD) hiány Nagyn hsszúláncú acil-ca-dehidrgenáz ( V L C A D ) hiány Multiplex acil-ca-dehidrgenáz hiány (Glutársav aciduria II) Karnitin-palmitil-transzferáz I hiány Karnitin-palmitil-transzferáz II hiány Karnitin transzprt zavara Az anyagcsere betegségek diagnsztikájában a MS/MS mellett különös jelentőséggel bír a gázkrmatgráfia-tömegspektrmetria (GC-MS), amely a vizeletben ürülő szerves savak kimutatásával az rganikus acidaemiák/aciduriák felismeréséhez nélkülözhetetlen. A következőkben a fenti betegségcsprtk illetve egyes betegségek kerülnek röviden bemutatásra. Öröklődésük (mint a legtöbb veleszületett anyagcsere betegségnek) autszómális recesszív (AR). 1. Aminsav anyagcsere zavark (Aminacidpathiák) Az aminsavak lebntásának/átalakulásának zavarai. A felhalmzódó prekurzr aminsav/aminsavak kncentrációja a vérben MS/MS vizsgálattal mérhető Phenylketnuría (PKU) A primer hyperphenylalaninaemiát (HPA) kzó kórképekben a fenilalanin (Phe) tirzinná (Tyr) történő átalakulása szenved zavart. Oka leggyakrabban a flyamatt katalizáló enzim, a fenilalanin-hidrxiláz hiányzó (klasszikus PKU) vagy csökkent működése (HPA). Ritkábban (34 %) az enzim kfaktrának, a tetrahidrbipterinnek (BH4) szervezeten belüli többszörös enzimatikus átalakulása szenved zavart (BH^dependens HPA). Klasszikus PKU-ban a Phe szint meghaladja az 1200 iml/l értéket, ami a vizeletben fenilketnk ürüléséhez vezet. Ezek a vizeletnek jellegzetes egérürülék vagy dhs szagt kölcsönöznek. A fenilketnk kimutatása a vizeletben ferri-klrid (FeCbí-próbával lehetséges. Egyéb frmákban (részleges enzimhiány, BH 4 -dependens frma) a HPA mértéke kisebb ( jaml/1), fenilketnk nem jelennek meg a vizeletben, a FeCh-próba negatív (nn PKU HPA). A patmechanizmusban a.közpnti idegrendszerben felhalmzódó Phe txikus hatása mellett fnts szerepe van az egyidejűleg fennálló neurtranszmitter (szertnin, dpamin és nradrenalin) defícienciának. Ez különösen kifejezett lehet a BH 4 -hiánys frmában, hiszen a BH 4 ezek képződéséhez is szükséges. 57

3 Kezeletlen esetekben néhány hónapn belül ismétlődő hányásk, majd hi perakti vitás, céltalan, ritmikus mzgásk, fkztt izmtónus, hyperreflexia és görcsök jelentkeznek. Egyre szembetűnőbbé válik a növekedésbeni elmaradás, micrcephalia és mentális retardáció. A betegekre а Туг hiányából adódó csökkent melanin képződés miatt világs bőr, szőke haj, kék szem jellemző. Ekzemaszerű vagy sebrrheás bőrtünetek is kialakulhatnak. Az időben elkezdett kezelés nrmál testi és szellemi fejlődést biztsít. A betegség relatíve gyakri, incidenciája Magyarrszágn 1:8760. Újszülöttkri szűrésében a krábbi bakteriális szemikvantitatív Guthrietesztet a kvantitatív MS/MS válttta fel. A BHj-dependens frmák elkülönítésére a kiszűrt esetekben újszülöttkrban el kell végezni a BH4terheléses tesztet. Kezelése a Phe egész életre szóló diétás megszrításán alapúi, amely fehérjeszegény étrenddel és Phe-mentes tápszerek adásával lehetséges. Mivel a Phe esszenciális aminsav, a túlztt diéta hiánytünetek kialakulásáhz vezethet. Cél a szérum Phe szint jiml/l között tartása. BUrdependens frmában a diéta mellett BH 4 és neurtranszmitter előanyagk adása is szükséges Jávrfaszörp-betegség (Maple syrup uríne disease, MSUD) A betegségben az elágazó láncú aminsavakból (valin, izleucin és leucin) képződő elágazó láncú ketsavak lebntása kársdik a thiamin (B -vitamin) kfaktrú elágazó láncú ketsav dehidrgenáz multienzim kmplex defektusa következtében, ami a ketsavak illetve a prekurzr aminsavak felhalmzódásáhz vezet (különös tekintettel a leucinra, melynek döntő szerepe van a betegségre jellemző akut encephalpathia kialakulásában). A ketsist, metablikus acidsist kzó ketsavak a vizeletben gyrsteszttel (dinitrfenilhidrazin-teszt, DNPH) illetve GC-MS vizsgálattal kimutathatók. Az aminsavak emelkedése MS/MS alapján detektálható, így a betegség újszülöttkrban szűrhető. A testnedvek jávrfa szirupra emlékeztető édeskés illata a betegség jellemző tünete lehet. Klinikailag több frma különíthető el: о újszüiöttkrban a fehérjdús táplálás bevezetését követően akut prgresszív encephalpathia képében (mélyülő tudatzavar, görcsök, pisthtnus) jelentkező klasszikus frma, о kevésbé súlys, zömmel krónikus tünetekkel járó intermedier frma. 58

4 nrmál fejlődés mellett katablikus állaptk vagy diétahiba által kiválttt peridikusan jelentkező dekmpenzációkat, encephalpathiás kríziseket mutató intermittáló frma, klinikailag az intermedier típusnak megfelelő thiaminra reagáló frma. Kezelést fehérjeszegény diétával, a prekurzr aminsavakat nem tartalmazó speciális tápszer adásával, az arra reagáló esetekben thiamin pótlással történik Tyrsinaemiák A tirzin (Tyr) lebntás zavarai közül az l-es típusú, ún. hepatrenalis tyrsinaemiában a fumarilacetacetát hidrlízise kársdtt, következményes szukcinilacetn (SA) képződéssel, ami a klinikai tüneteket kzza. A betegségben a Tyr alig emelkedik, a diagnózis a SA kimutatásával lehetséges. Súlys, már újszülöttkrban megjelenő, gyakran 1 éven belül halálhz vezető kórkép, melyet krízisek frmájában jelentkező akut, majd krónikus májelégtelenség, hypglykaemia, akut perifériás plyneurpathia, veseszövődmények és cardimypathia jellemeznek. A labratóriumi eltérések közül a differenciáldiagnsztikai szempntból fnts AFP emelkedés emelendő ki. Kezelésé ben a Phe és Tyr szegény diéta mellett, egyedülálló módn, a megelőző enzimatikus lépést gátló, ezáltal a fumarilacetacetát képződését csökkentő, vegyület [2-(2-/iitr-4-friflurmetilöenzil)-I,3-ciklhexadin, röviden NTBC] is használats, amely az akut krízisek megelőzésében hatéknynak biznyult. A végső megldást a májtranszplantáció jelentheti. A 2-es típusú vagy culcutan frmái, a Tyr lebntás első enzimatikus lépésének defektusa kzza, kifejezett Tyr emelkedéssel jár. Szemtünetek (könnyezés, phtphbia, crnea fekély), tenyéri és talpi hyperkeratsis és mentális retardáció jellemzik. Kezelése, diétás. Tyrsinaemia gyakran egyéb kk miatt is kialakulhat, átmenetileg újszülöttekben, súlys hepatcellularis díszfunkció, C-vitamin hiány vagy hyperthyresis esetén Hmcystinuria (HCU) Hmcisztein (Hm) felhalmzódáshz és ürüléshez több kórs állapt is vezethet. A metininból (Met) képződő Hm lebntásáért felelős enzim {cisztatin-p-szintáz, kfaktra a piridxin, Bö-vitamin) defektusa következtében kialakuló klasszikus HCU-n kívül, HCU-hz 59

5 vezethet még a metilén-tetrahidrflát-reduktáznak (MTHFR) valamint a metinin-szintáz kfaktrának, a metil-kbalaminnak a hiánya is. Klaszszikus HCU-ban a vérben a Hm mellett a Met is emelkedik, amely MS/MS vizsgálattal kimutatható, ezáltal a betegség újszülöttkrban szűrhető illetve az egyéb Hm emelkedéssel járó állaptktól elkülöníthető. A vizeletben a Hm ürülés nitrprusszid-nátrium próbával felismerhető. A Hm felhalmzódás elsősrban kllagénzavarkhz vezet, melyek tünetei kisdedkr után jelennek meg lencse subluxati, gyrsan rmló mypia, majd Marfanid küllemmel járó vázrendszeri eltérések, defrmitásk, steprsis frmájában. A betegek egy részében epilepsia és mentális retardáció alakulhat ki. A thrmbembliás szövődmények érinthetik az agyi- és veseereket, crnariákat. A speciális diétás kezelés (Met-mentes és ciszteinnel dúsíttt tápszer alkalmazása) a hmcisztein remetilációját elősegítő Betain (trimetilglicin, mg/ttkg/nap), flsav (5-10 mg/nap) és nagy dózisú piridxin ( mg/nap) adásával egészül ki. 2. Urea ciklus zavark (VCD) Az aminsavak lebmlása srán képződő ammónia erősen txikus, különösen a közpnti idegrendszerre. Az ammónia méregtelenítése karbamiddá a májsejtek mitchndriumában és citplazmájában zajló enzimatikus reakciók srzatán, az urea ciklusn keresztül történik (1. ábra). A reakciósrzatban hat enzim vesz részt: 1. N-acetil-glutamát-szintáz (NAGS), 2. karbamil-fszfát-szintáz (CPS), 3. rnitin-transzkarbamiláz (OTC), 4. argininszukcinát-szintáz (ASS,» citrullinaemia I), 5. argininszukcinát-liáz (ASL, * argininszukcinát aciduria vagy citrullinaemia II), 6. argináz ( * argininaemia). Bármelyikük kársdhat, primer hyperammnaemiái kzva. Relatíve gyakri kórképek, összesített incidenciájuk 1:30000, leggyakribb az OTC defektus (1:14000). Öröklődésük AR, kivéve az OTC defektust, mely X-hez kötött dmináns módn öröklődik. UCD esetén hyperammnaemiás encephalpathia alakulhat ki, általában újszülöttkrban, a fehérjetáplálás megkezdését követően, vagy később, bármely életkrban. 60

6 Máj benzát t * Glu + Acetil-CA NAGS N-acetilglutamát Gly * lieiizil-ca í tí//i sziittiz if * Glu lli ) )lllíit Gill C + fenil.icet.it l feiiil.icetil yltit.nnin VÍ28 lei rtsav rtidin uracil mitin mitkndrium _j] f[ cltszl 1. ábra. Urea ciklus fumarát Az akut hyperammnaemia klinikai tünetei a következők: centrális tachypne, következményes respiratrikus alkalsissal, hányás, letargia, görcsök, mélyülő tudatzavar és kóma (a növekvő ammónia kncentrációnak megfelelően). A tünetek újszülöttkrban gyakran szepszis gyanúját keltik. Az urea ciklus zavarain kívül természetesen egyéb állaptk is vezethetnek újszülötkri, általában enyhébb fkú szekunder hyperammnemiáhz (rganicus acidaemiák, súlys májelégtelenség, újszülöttek átmeneti hyperammnemiája, fkztt izmtevékenység), A későbbi életkrkban jelentkező krónikus hyperammnaemia váltzats, szintén aspecifikus tüneteket eredményezhet, mint fejlődésbeni elmaradás, táplálási nehézség, visszatérő hányásk, fejfájáss epizódk, viselkedészavar, intermittáló ataxia, mentális retardáció, görcsök, kóma, magas fehérjetartalmú ételekkel szembeni averzió. 61

7 Citrullinaemiában és argininszukcinát aciduriábm jellegzetes tünet lehet a száraz, törékeny haj (trichrrhexis ndsa, 2. ábra). 2. ábra. Trichrrhexis ndsa Az argináz deficiencia a fentiektől eltérő klinikai képpel jár. Nem kíséri súlys hyperammnaemia, prgresszív spasticus quadriplegia és mentális retardáció jellemzi, görcsök, ataxia és athetsis is előfrdulnak. Az urea ciklus zavarainak egyéb hyperammnemia kzó állaptktól, illetve az egyes enzimdefektusk egymástól való elkülönítésében elsősrban a MS/MS van segítségünkre. A hyperammnaemia kait a 2. táblázat mutatja. Hyperammnaemiáról 100 pml/l (újszülötteknél 150 pml/l) ammónia szint felett beszélünk. A súlys hyperammnaemia (> 200 /xml/l) akut életveszélyes állapt, aznnali és erélyes beavatkzást kíván. A terápia alapelvei a következők: 7. A fehérjebevitel leállítása, majd krlátztt fehérjebevitel. 2. A katablikus állapt visszafrdítása megfelelő flyadék- és kalóriabevitellel (10-20 %-s glükóz infúzió), intravénás lipid (0.5-1 g/ttkg/ nap) kiegészítéssel. 3. Az urea ciklus feltöltése" közti termék adásával (arginin mg/ttkg/nap; argináz deftcienciában tils!). 4. Az ammónia eltávlítása nátrium-benzát (250 mg/ttkg/nap) adásával, súlysabb esetben (> 500 (jml/l) peritnealis- vagy hemdialízissel. Az urea ciklus zavarainak krónikus kezelést fehérjeszegény diétán, csak esszenciális aminsavakat tartalmazó speciális tápszer és nátriumbenzát vagy nátrium-fenilbutirát tartós adásán alapul. Újabban kifejlesztett gyógyszer a kargluminsav, az N-acetil-glutamát szerkezeti analógja, amely NAGS hiányban alkalmazható, illetve az rganikus aciduriákhz társuló szekunder hyperammnemia akut és krónikus kezelésében is hatékny lehet. 62

8 2. táblázat Hyperammnaemiát kzó állaptk Az újszülöttkri hyperammnciemiák döntő többségét (kb. 90%-át) az urea ciklus zavarai és rganikus acidaemiák kzzák Veleszületett anyagcsere betegségek (IEM) U r e a ciklus e n z í m d e f e k t u s a i 1:30.000, ~ 6 0 % Organikus acidaemiák/aciduríák 1:50.000, - 30% ( p r p i n s a v -, m e t i l m a l n s a v -, izvaleriánsav a c i d a e m i a, e g y é b ) Zsírsav xidációs zavark (közép-, hsszúláncú acil-ca-dehidrigenáz defektus, egyéb) E g y é b IEM cngenitalis laktát acidsis (piruvát dehidrgenáz és karbxiláz defektus, mitkndriális betegségek) Szerzett (nem IEM) kk Arteficiális-preanalitikai N e m IEM betegségek újszülöttek átmeneti hyperammnacmiája újszülöttkr! szepszis ( H S V infekció!) perinatalis asphyxia egyéb: májelégtelenség (biliaris atresia, a-l-antitripszin hiány, Wilsn-kór, cystás fibrsis, galactsaemia, tyrsinaemia) cngestív szívelégtelenség cngenitalis intra- és exrtahepalicus shunt uretersigmidestmia húgyúti fertőzés (ureáz termelő baktériumk-prteus) gyógyszerek (valprát, kemterápia, szalicilát) parenteratis táplálás Reye-szindróma 3. Organikus acidaemiák/aciduríák A betegségcsprt közös jellemzője, hgy biznys vegyületek, elsősrban az elágazó láncú aminsavak (valin, izleucin és leucin, esszenciális aminsavak!), illetve egyéb aminsavak, zsírsavak és glükóz intermedier anyagcseréjében keletkező nem amin szerves savak, veleszületett enzimdefektus következtében nem tudnak iebmlani, így azk a szervezetben felhalmzódnak (acidaemia) és a vizelettel ürülnek (aciduria). A vizelettel ürülő szerves savak kimutatására és kvantitatív meghatárzására, a GC-MS vizsgálat ad lehetőséget. A képződő karnitin-észterek vérből MS/MS vizsgálattal aznsíthatók, ez képezi a betegségek újszülöttkri szűrésének alapját (3. ábra). 63

9 Aminsavak (Val. lie. Leu} MS/MS karnitin GC-MS vizelet : prekurzr = OA txikus metablit karnitin-észterek Szervkérsdés * máj vese hasnyálmirigy retina Hg. nrmál sejtfunkciók kársdása (pl. energiatermelés) Klinikai tünetek KIR-/ tünetek : 3. ábra. Organikus acidaemiák patmechanizmusa (OA=szerves sav) A szűkebb értelemben vett rganikus acidaemia/aciduria betegségcsprt bikémiai és klinikai jellemzők alapján két nagybb csprtra sztható. 1. Klasszikus rganikus acidaemiák/aciduriák Az elágazó láncú aminsavak lebntásának zavarai. Jellegzetes labratóriumi eltérésekkt\ járnak: metablikus acidsis kiszélesedett anin réssel, szekunder laktat acidsis és hyperammnaemia, ketsis és ketnuria, hypglykaemia, kórs májfunkció, pancytpenia valamint az egyes betegségeknek megfelelő kórs acilkarnitin prfil és szerves sav ürülés. Klinikai jellemzők: Anyagcsere kisiklás esetén, a bikémiai eltéréseken alapuló txikus encephalpathia alakul ki (ismétlődő hányásk, táplálhatatlanság, tachypne, dyspne, izmtónus zavark, görcsök, letargia, kóma) újszülöttkrban a táplálás megkezdését követően vagy bármely életkrban, katablikus állaptk (láz, interkurrens fertőzés, éhezés) vagy diétahiba kapcsán (akut újszülöttkri és krónikus intermittáló frma). Krónikus prgrediáló frrná ban táplálási nehézség, krónikus hányás, steprsis, pszichmtrs retardáció, visszatérő infekciók, krónikus pancreatitis frdulhat elő. Anyagcsere krízisben az akut kezelés célja a katablikus állapt minél gyrsabb megállítása és a bikémiai egyensúly helyreállítása. Ez a fehérje 64

10 bevitel átmeneti felfüggesztésével (max. 1-2 napig!), hiperkalrizálással, alkalizálással, a hyperammnaemia agresszív kezelésével és a szerves savakat megkötő karnitin nagy dózisban ( mg/ttkg/nap) történő adásával lehetséges. A krónikus kezelés alapelve a fehérjeszegény diéta, amely csökkentett természetes (teljes értékű) fehérjebevitelt jelent ( g/ttkg/nap, életkrtól és egyéni tleranciától függően!), a prekurzr aminsavat vagy aminsavakat nem tartalmazó speciális tápszer kiegészítéssel. Az elégtelen természetes fehérjebevitel hiánytünetek kialakulásáhz (acrdermatitis, anaemia, hajhullás, dystrphia) vezethet, A fehérjeszegény diétát emelt szénhidrát bevitel, karnitin szupplementáció ( mg/ttkg/nap), az arra reagáló esetekben kfaktr pótlás, az akut dekmpenzációt kzó állaptk kerülése, a szövődmények tüneti kezelése egészíti ki. Biznys esetekben a májtranszplantáció megldást jelenthet. Leggyakribb klasszikus rganikus acidaemiák: prpinsav-, metilmalnsav-, izvaleriánsav acidaemia. 2. Cerebrális rganikus acidaemiák/aciduriák Prgresszív közpnti idegrendszeri tünetek jellemzik, míg a klaszszikus csprtban gyakri bikémiai eltérések és szisztémás tünetek hiányznak vagy enyhék. A tünetek általában kisdedkrban kezdődnek. Gyakri a macrcephalia. Leggyakrabban extrapyramidalis tünetek (chreathetsis, dystnia), prgresszív ataxia, myclnuss görcsök, pszichmtrs retardáció frdulnak elő. Jellegzetes neurradilógiai eltérésekké járnak: prgresszív demyelinisati, körülírt agyi atrphia, basalis ganglink léziója. A prgresszió általában lassú, kezelésük alapvetően tüneti. Karnitin adása kedvező lehet. Glutársav acidaemia l-es típusban a prekurzr aminsavak diétás megszrítása (lizin- és triptfánmentes tápszer) és kfaktr adása (ribflavin) is hatékny. Néhány cerebrális rganikus acidaemia/aciduria: glutársav acidaemia l-es típus (glutaril-ca-dehidrgenáz defektus), Canavan-betegség (aszpartaciláz defektus), L-2-hidrxi-glutársav aciduria (L-2-hidrxig l utarát-deh id rgenázd efektus) Prpinsav és metilmalnsav acidaemia A két betegség közös bikémiai hátérrel és ebből következően nagyn hasnló klinikai megjelenéssel bír. A metinin (Met), trenin (Thr), valin (Val) és izleucin (lie) aminsavak lebntása srán keletkező prpinilca tvábbi átalakulása akadályztt a prpinil-ca-karbxiláz vagy 65

11 az ezt követő lebntási lépést katalizáló metilmalnil-ca-mutáz genetikai defektusa miatt prpinsav acidaemiái (PA) vagy metilmalnsav acidaemiái (MMA) eredményezve. Mindkét betegség a vérben prpinsav felszaprdással jár, mely prpinil-karnitin frmájában detektálható (MS/MS), ez alapján a betegek újszülöttkri tömegszüréssel kiemelhetők. A differenciál diagnsztika a vizeletben ürülő szerves sav metablitk meghatárzásával történik (GC-MS). Mindkét betegség a klasszikus rganikus acidaemiákra jellemző labratóriumi eltéréseket, klinikai tüneteket és megjelenési frmákat mutatja. A metilmalnil-ca-mutáz teljes (muto) vagy részleges (mut-) hiánya mellett az enzim kfaktrának, a kbalaminnak (B 2-vitamin) intracelluláris átalakulási flyamata több pntn is kársdhat. A kbalamin metablizmus zavarának helyétől függően a MMA-hz hmcystinuria is társulhat. A részleges enzimhiányból vagy kfaktr deficienciából eredő típusk egy része kbalamin adására reagál. A B^-re reagáló frmák klinikai megjelenése általában enyhébb, prgnózisuk kedvezőbb. MMA-ban a txikus májkársdás mellett txikus vesekársdás, tubulinterstitialis nephritis is kialakulhat, mely hsszú távn veseelégtelenség kialakulásáhz vezethet. Ezekben az esetekben kmbinált máj- és vesetranszplantáció jelenthet megldást. Kezelésűk az említett alapelveknek megfelelően történik fehérje megszrítással, speciális (Met-, Thr-, Val- és Ile-mentes) tápszer, karnitin és a reagáló esetekben nagy dózisban B 2 -vitamin adásával Izvaleriánsav acidaemia A leucin (Leu) lebntási flyamata több pntn is kársdhat különböző rganikus acidaemiákat/aciduriákat eredményezve, melyek közül az izvaleril-ca-dehidrgenáz defektusából eredő izvaleriánsav acidaemia a legjelentősebb. Izvaleriánsav halmzódik fel, ami izvaleril-glicin és 3-hidrxi-izvaleriánsav frmájában ürül a vizelettel, A diagnózis ezek kimutatásán alapul (MS/MS, GC-MS). A betegeknek jellegzetes izzadt láb" szaguk van. A betegség a klasszikus csprt klinikai jellemzőit mutatja, kezelést is ennek megfelelő (fehérje megszrítás, Leu-mentes tápszer, karnitin és glicin). 4. Zsirsavxidáció zavarai A zsírsavak mitchndrialis p-xidációja a szervezet fnts energiatermelő flyamata, különösen éhezéskr. A vázizm és szívizm a zsírsavakat tökéletesen elégeti, míg az agy a zsírsavak xidációja srán keletkező ketntesteket használja energiafrrásul hypglykaemia esetén. 66

12 A P-xidáció első enzimatikus lépését különböző hsszúságú zsírsavakra [rövid- (<C8), közép- (C8-C14) és hsszúláncú (C16-C22)] specifikus dehidrgenázk (SCAD, MCAD, LCAD) végzik. Defektusaik hasnló tünetekkel járnak, leginkább éhezés (hypglykaemia) kapcsán jelentkező akut életveszélyes állapt frmájában, gyakran új szülött krban (újszülöttek fizilógiás éhezése) vagy bármikr később (interkurrens betegségek, fgyókúra). Akut rhabdmylysis, krónikus izmgyengeség és cardimypathia is előfrdulhat. Legjellemzőbb labratóriumi eltérés a hypkettikus hypglykaemia. Az enzimdefektusnak megfelelő acilkarnitin emelkedések a vérben MS/MS vizsgálattal kimutathatók, újszülöttkrban szűrhetők. A vizeletben az enzimhibára jellemző szerves savak ürülnek (GC-MS). Leggyakribb a középláncú acil-ca-dehidrgenáz (MCAD) defektus, gyakrisága 1: Karnitin anyagcsere zavarai A hsszú láncú zsírsavak mitchndriumba való felvétele karnitin segítségével, enzimatikus reakciókn keresztül történik. A karnitin ciklus zavarai a zsírsavxidációs zavarkhz hasnlóan elsősrban izmgyengeséggel és cardimypathiával járnak. 67