A rezisztens hypertonia eszközös kezelése

Átírás

1 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A rezisztens hypertonia eszközös kezelése Simonyi Gábor dr. 1 Bedros J. Róbert dr. 2 Medvegy Mihály dr. 3 1 Pest Megyei Flór Ferenc Kórház, Kardiometabolikus Centrum, V. Belgyógyászat, Lipidológiai Osztály és Nefrológiai Részleg, Hypertonia Decentrum és Regionális Zsíranyagcsere-központ, Kistarcsa 2 Szent Imre Oktató Kórház, a Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Oktató Kórháza, Budapest 3 Pest Megyei Flór Ferenc Kórház, Kardiometabolikus Centrum, III. Belgyógyászat, Kardiológiai Osztály, Kistarcsa Jól ismert, hogy a hypertonia önálló cardiovascularis kockázati tényező. A magasvérnyomás-betegség kezelésére gyakran három vagy annál is több készítmény szükséges. Amennyiben a betegnél a maximálisan tolerált adagban alkalmazott legalább három vérnyomáscsökkentő kombinációjával (egyike diuretikum) sem érhető el a célvérnyomás, rezisztens hypertoniáról van szó. A rezisztens hypertonia gyógyszeres kezelése a legtöbb esetben a gyógyszer-kombinációk számának növelése ellenére is sikertelen. Ennek veszélye viszont a magas vérnyomásból adódó fokozott cardiovascularis kockázat. A rezisztens hypertonia eszközös kezelésére jelenleg két fő irányban folynak vizsgálatok. Az egyik a carotisbaroreceptorok stimulációjával, míg a másik az arteria renalisok körüli szimpatikus idegrostok rádiófrekvenciás ablatiójával csökkenti a rezisztens hypertoniában szenvedők vérnyomását. Orv. Hetil., 2013, 154, Kulcsszavak: rezisztens hypertonia, szimpatikus aktivitás, eszközös kezelés, baroreceptorstimuláció Device therapy of resistant hypertension It is well known that hypertension is an independent cardiovascular risk factor. Treatment of hypertension frequently includes administration of three or more drugs. Resistant hypertension is defined when blood pressure remains above target value despite full doses (the patient s maximum tolerated dose) of antihypertensive medication consisting of at least three different classes of drugs including a diuretic. Pharmacological treatment of hypertension is often unsuccessful despite the increasing number of drug combinations. Uncontrolled hypertension, however, increases the cardiovascular risk. Device treatment of resistant hypertension is currently testing two major fields. One of them the stimulation of baroreceptors in the carotid sinus and the other is radiofrequency ablation of sympathetic nerve fibers around renal arteries to reduce blood pressure in drug resistant hypertension. Orv. Hetil., 2013, 154, Keywords: resistant hypertension, sympathetic activity, device therapy, baroreceptor stimulation, radiofrequency denervation (Beérkezett: december 18.; elfogadva: január 10.) Rövidítések ABPM = ambuláns vérnyomás-monitorozás; ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular Events in Patients Living with Systolic Hypertension vizsgálat; ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial; BAT = baroreceptoraktiváló terápia; BRASS = Baroreflex Activation System Study; CONVINCE = Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points vizsgálat; DEBuT- HT = Device-Based Therapy of Hypertension Trial; HR = hazard ratio; NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey; VALUE = Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation vizsgálat; RF = rádiófrekvenciás; RH = rezisztens hypertonia A hypertonia az egyik leggyakoribb megbetegedés a világon, és ez az egyik leggyakoribb oka az orvos beteg találkozásoknak [1], ugyanakkor világszerte jelen lévő betegség. Gyakorisága legalacsonyabb a vidéki Indiában (3,4% férfiakban és 6,8% nőkben), míg a legnagyobb DOI: /OH évfolyam, 6. szám

2 gyakoriságot Lengyelországban találtak (68,9% férfiakban és 72,5% nőkben) [2]. Európában a hypertonia előfordulása a felnőtt népesség körében 25% körüli [3], de országonként nagy változatosságot mutat. Előrejelzések szerint a hypertonia gyakorisága re a jelen helyzethez képest 60%-kal növekedik és világszerte 1,56 milliárd hypertoniás beteggel kell majd számolni [4]. A legújabb adatok szerint az Amerikai Egyesült Államokban a hypertoniások 70%-a ismert és ezek több mint 80%-a valamilyen antihipertenzív kezelésben is részesül, azonban a kezelt betegek csak mintegy felében érik el a 140/90 Hgmm alatti vérnyomást [5]. A hypertonia jól ismert cardiovascularis kockázati tényező, ezért az adott beteg számára szükséges vérnyomáscélértékek elérése alapvető fontosságú. A hypertonia kezelése során gyakran kényszerülünk kombinációs kezelésre, és számos esetben még két három szer együttes adásakor sem érjük el a célvérnyomásértékeket. A rezisztens hypertonia Rezisztens hypertonia (RH) áll fenn, amennyiben a beteg három vagy több különböző hatásmechanizmusú (ennek egyike diuretikum) és maximális dózisban alkalmazott (vagy a beteg által tolerált maximális dózisban) antihipertenzív készítményt szed és nem éri el a célvérnyomást [6]. A rezisztens hypertonia gyakoriságáról egymástól jelentősen különböző adatok állnak rendelkezésre. A National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) felmérései szerint kezelt hypertoniásokban a rezisztens hypertonia gyakorisága szignifikáns növekedést mutatott [7, 8] az es időszaktól a as időszakig, és gyakorisága csaknem megduplázódott (1. ábra). Sierra és mtsai a spanyol ambuláns vérnyomás-monitorozási (ABPM) regiszterben szereplő beteg adatait felhasználva 14,8%-os gyakoriságúnak találták az RH-t. A vizsgálat érdekes és az ABPM jelentőségét kiemelő megállapítása volt, hogy vérnyomás-monitorozással a rendelői vérnyomás szerint rezisztens hypertoniások 37,5%-át a fehérköpeny-effektus miatt sorolták az RH-sok csoportjába [9]. A különböző klinikai vizsgálatok adatait értékelve ugyanakkor ennél rosszabb képet kapunk. Az ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Patients Living with Systolic Hypertension) vizsgálatban a betegek 25 28%-a nem érte el a célvérnyomást az intenzív antihipertenzív kezelés ellenére sem [10]. Az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) vizsgálatban [11] a betegek 34%-a az átlagosan kétféle antihipertenzív terápia ellenére nem érte el a célvérnyomást, de ezen túlmenően a betegek 27%-a igényelt három vagy több antihipertenzív készítményt [12]. Epstein úgy becsülte, hogy az ALLHAT vizsgálatban kezeltek 15%-a volt RH-s. Az RH hasonló gyakoriságát találták a CONVINCE (Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points) [13] és a VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) [14] vizsgálatokban is. Az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial (ASCOT) vizsgálat egy közelmúltban végzett értékelése szerint [15] a betegek átlagosan ötéves követése során a vizsgálatba bevonáskor az antihipertenzív terápiában még nem részesültek 35%-a, míg a korábban kezeltek 50%-a esetében fejlődött ki RH. A korábban antihipertenzív kezelésben nem részesülteknél a diabetes (hazard ratio [HR]: 1,69), a balkamra-hypertrophia (HR: 1,27), a férfi nem (HR: 1,56), az emelkedett testtömegindex (HR: 1,04) és az éhomi vércukor (HR: 1,05), továbbá a fokozott alkoholfogyasztás (HR: 1,14) szerepelt az RH szempontjából kockázati tényezőnek. A korábbi antihipertenzív kezelés ugyanakkor az előzetesen nem kezeltekhez képest 1,7 3,9-szeres kockázatot jelen- 1. ábra A rezisztens hypertonia gyakoriságának növekedése az NHANES adatai alapján az Egyesült Államokban [8]. Az adatok grafikus ábrázolása évfolyam, 6. szám 204

3 1. táblázat A rendelői és az ABPM-mel mért vérnyomás és szívfrekvencia változása baroreceptoringerlés hatására a DEBuT-HT vizsgálatban 3 hónap 1 év 2 év Rendelői vérnyomás változása n = 37 n = 26 n = 17 Szisztolés vérnyomás (Hgmm) 21±4 (p<0,001) 30±6 (p<0,001) 33±8 (p = 0,001) Diasztolés vérnyomás (Hgmm) 12±2 (p<0,001) 20±4 (p<0,001) 22±6 (p = 0,002) Frekvencia (ütés/perc) 8±2 (p<0,001) 8±2 (p = 0,001) 11±4 (p = 0,008) 24 órás vérnyomás (ABPM) változása n = 26 n = 15 n = 8 Szisztolés vérnyomás (Hgmm) 6±3 (p = 0,102) 13±3 (p<0,001) 24±8 (p = 0,017) Diasztolés vérnyomás (Hgmm) 4±2 (p = 0,041) 8±2 (p = 0,001) 13±5 (p = 0,049) Frekvencia (ütés/perc) 5±2 (p = 0,001) 6±2 (p = 0,012) 11±34 (p = 0,005) tett az RH kifejlődése szempontjából. Ezzel szemben az atenololalapú terápiához képest az amlodipinterápiára történt randomizáció (HR: 0,57), a megelőző aszpirinterápia (HR: 0,78) és az atorvastatinszedés indítása (HR: 0,87) védőhatást biztosított az RH szempontjából. Az RH gyógyszeres kezelése során alkalmazott készítmények egy része azonban számos kedvezőtlen mellékhatást eredményezhet (például glükózintolerancia, diabetes mellitus, dyslipidaemia, romló vesefunkció, erectilis diszfunkció, ioneltérések), ugyanakkor egyáltalán nem biztos a terápiás siker. A célvérnyomás elérésének hiánya, illetve az ezt jelentősen meghaladó vérnyomásértékek viszont fokozzák a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. A vérnyomáscsökkentés eszközös lehetőségei Carotis sinus baroreceptor ingerlése A baroreceptorok vérnyomás-szabályozásban betöltött szerepét először 1836-ban Cooper írta le, de ezt megelőzően 1799-ben Perry már publikálta, hogy a carotisbifurkációra gyakorolt nyomás szédülést és a szívfrekvencia csökkenését eredményezi [16] ban kutyán végzett kísérleteivel Hering bizonyította be, hogy a carotis sinus elektromos ingerlése hypotoniát és bradycardiát okoz, míg a carotis sinus idegrostjainak átvágásával hypertonia idézhető elő [17]. Bristow és mtsai [18] ismerték fel, hogy hypertoniásokban csökkent mértékű a baroreceptorok érzékenysége. Az 1950-es évek végétől kezdve számos vizsgálatban felvetették, hogy a carotis sinus baroreceptorok tartós ingerlése segíthet a gyógyszeres kezelésre nem reagálók vérnyomásának csökkentésében [16, 19]. A carotis sinus ingerlését mint vérnyomáscsökkentő módszert a korabeli technikai nehézségek, illetve az antihipertenzív gyógyszerek számának és hatástani csoportjainak robbanásszerű fejlődése ugyanakkor évtizedekig háttérbe szorította [20]. A valódi rezisztens hypertonia gyógyszeres kezelésének nehézségei, ennek növekvő gyakorisága, továbbá cardiovascularis következményei miatt az RH eszközös kezelése ismét napirendre került. A korai, eszközös vérnyomáscsökkentő módszertől eltérően a beültethető elektródákat a későbbiekben már nem a carotis sinus idegrostjai köré, hanem a carotis sinus körüli perivascularis térbe helyezték el (Rheos system). Ezzel a módosítással kivédhető volt a carotis sinushoz érkező szimpatikus idegrostok egyidejű ingerlése. A technikai fejlődéssel lehetővé vált olyan kisméretű, beültethető készülékek (impulzusgenerátor) kifejlesztése is, amelyek a modern pacemakerekhez hasonlóan rádiófrekvenciás úton programozhatók. Az elektródák behelyezése (mindkét oldali carotis sinushoz) sebészi beavatkozást és néhány napos posztoperatív megfigyelést igényel. Az új módszert a Baroreflex Activation System Study (BRASS) vizsgálatban [21] tesztelték, ahol elektív carotisendarterectomián átesettekben feszültségdependens, szignifikáns vérnyomáscsökkenést igazoltak. Ezt követően a Device-Based Therapy of Hypertension Trial (DEBuT-HT) fázis II-es multicentrikus, nem randomizált vizsgálatban [22] 45 gyógyszerrezisztens hypertoniásban (átlagosan öt antihipertenzív készítményt szedtek) a carotis sinus baroreceptor ingerlésének hatására a kiinduláskor észlelt, átlagosan 179/105 Hgmm-es vérnyomás a harmadik hónapra átlagosan 21/12 Hgmmrel csökkent. A vizsgálatban két évig folyamatosan részt vevő 17 betegben a második év végére 33/22 Hgmm-es vérnyomáscsökkenést tapasztaltak (1. táblázat). A vizsgálatban az eszközös vérnyomáscsökkentést megfelelően biztonságosnak értékelték. Ezt követően egy kettős vak, randomizált, placebokontrollált fázis III. vizsgálatban [23] 265, rezisztens hypertoniás beteget 2:1 arányban randomizáltak egy hónappal a készülékimplantációt követően 6+6 hónapos aktív ( A csoport) és 6 hónapos placebo+6 hónapos aktív ( B csoport) kezelésre. Az elsődleges végpontok a 6. hónapra elért szisztolés vérnyomáscsökkenés, a 12 hónapnyi kezelés utáni reszponderarány (hatásossági végpontok), továbbá a beavatkozás, a baroreceptoraktiváló terápia (BAT) és a készülék biztonságossága voltak (biztonságossági végpontok). A vizsgálat során a 6. hónaptól a 12. hónapig terjedő fenntartott vérnyomáscsökkentő hatás, a BAT és az eszköz biztonságossága vonatkozásában voltak az elsőd évfolyam, 6. szám

4 leges végpontok sikeresek, ugyanakkor a reszponderek aránya a 6. hónapra nem volt nagyobb (superior) az aktívan kezeltekben. A beavatkozás biztonságossága nem érte el az előre meghatározott 82%-os arányt. A BAT implantáció előtti szisztolés vérnyomásérték a 6. hónapra az A csoportban 26±30 Hgmm-rel, míg a B csoportban 17±29 Hgmm-rel csökkent (p = 003). A 12. hónapra az A csoportban 35±28 Hgmm-es, míg a B csoportban 33±30 Hgmm-es vérnyomáscsökkenést (nem szignifikáns) tapasztaltak. A terápiareszponder betegek (szisztolés vérnyomáscsökkenés 10 Hgmm) esetében a szisztolés vérnyomáscsökkenés mértéke 44 Hgmm-es volt és a betegek 63%-a érte el a 140 Hgmm-es szisztolés vérnyomást. A második generációs BAT-eszköz (Barostim neo) alkalmazásáról és az előzetes eredményekről Brandt és munkatársai számoltak be az American College of Cardiology 2012-es kongresszusán [24]. Az új (unilaterális) baroreceptorstimuláló eszköz vérnyomáscsökkentő hatását rezisztens hypertoniásokban egy egykarú, nyílt vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba bevont 30 betegben szignifikáns szisztolés ( 27,4±3,2 Hgmm) és diasztolés ( 12,5±2,1 Hgmm) vérnyomáscsökkenést tapasztaltak a harmadik hónap végére. Az eszköz beültetését követő 30 napon belül három beteg esetében tapasztaltak a beavatkozás következtében kialakult, átmeneti és tartós következményekkel nem járó mellékhatást. Renalis szimpatikus denerváció A szimpatikus idegrendszer és a vese Jól ismert, hogy a vese szimpatikus aktivitásának fokozódása számos káros cardiovascularis hatással jár. A hypertonia gyakorlatilag minden stádiumában szerepet játszik a szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása [25]. Míg krónikus vesebetegségben a jelentősen fokozott renális szimpatikus aktivitás bilaterális nephrectomia után normalizálódik [26], addig a renalis transzplantáltakban a beavatkozást követően megszűnik az uraemia, azonban a károsodott vesék megtartása esetén a szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása fennmarad [27]. Ezzel szemben a vesetranszplantációkor elvégzett bilaterális nephrectomia a szimpatikus idegrendszer aktivitásának kifejezett mérséklődése miatt jelentősen csökkenti vagy normalizálja a vérnyomást [28]. A vese szimpatikus beidegzése (afferens és efferens rostokkal) gazdag, és ezek az idegrostok a renalis artériák adventitiájában helyezkednek el. A szimpatikus idegrendszer efferens rostjai ellátják a tubulussejteket, a juxtaglomerularis apparátust és a vese érrendszerét is. A szimpatikus idegrendszer efferens rostjainak aktivációja nátrium- és vízretenciót, fokozott reninszekréciót és a renalis arteriolák vasomotortónusának fokozódását váltja ki [29, 30]. A reninszekréció fokozódása ugyanakkor a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásnövekedése miatt további vérnyomás-emelkedést és a szimpatikus idegrendszer aktivitásának fokozódását eredményezi. Mindezek azt mutatják, hogy a szimpatikus idegrendszer nagyfokban befolyásolja a vese működését, illetve a vese is visszahat a szimpatikus idegrendszer működésére. Talán kevéssé ismert, hogy a vesék egymással összeköttetésben állnak a szimpatikus idegrostokon keresztül [31]. Renalis denerváció hypertoniában A szimpatikus idegrendszer renalis afferens aktivitásának mérséklése a központi idegrendszer szimpatikus tónusának csökkenésével jár, ugyanakkor az efferens szimpatikus rostok aktivitásának csökkentése a vese szimpatikus tónusának mérséklődését eredményezi. Ez utóbbi miatt fokozódik a nátrium- és vízürítés, csökken a reninszekréció és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitása, továbbá mérséklődik az artériák vasomotortónusa. A hypertonia korai sebészi kezelése során a szimpatikus idegrostok denervációját követően fokozódott a natriuresis, a diuresis, csökkent a reninkiáramlás, ugyanakkor a vesefunkció (glomerularis filtrációs ráta, vesevéráramlás) megtartott maradt. Ezek a korábban alkalmazott sebészi beavatkozások (például splanchniectomia) azonban számos kellemetlen mellékhatásokkal jártak, mivel nem volt ritka a súlyos orthostaticus hypotonia, az impotencia, továbbá a vizelet- és a székletincontinentia sem [32]. A sebészeti beavatkozásokkal szemben a katéteres intervenciós módszerek lényegesen kevesebb mellékhatással, illetve szövődménnyel járnak. A renalis szimpatikus aktivitás rádiófrekvenciás (RF) kezelésekor a femoralis artériából történik a katéteres behatolás, amikor mindkét arteria renalis endotheliumán keresztül ablálják a környező szimpatikus idegrostokat. A Symplicity HTN-1 vizsgálatba 50 terápiarezisztens hypertoniás beteget vontak be [33]. A beavatkozásra alkalmas 45 betegen (öt betegen nem végezték el a beavatkozást, mivel kettős renalis artériával rendelkeztek) ezt követően a femoralis artérián keresztül történt behatolásból, a renalis artériákat körülvevő szimpatikus idegrostok RF-ablatióját végezték el. Az elsődleges végpontok a rendelői vérnyomás változása, továbbá a beavatkozás biztonságossági adatai voltak a beavatkozás előtti állapothoz képest és az 1., a 3., a 6. és a 12. hónapban. A beavatkozás előtt renalis angiográfiát végeztek és ezt közvetlenül az ablatio után, valamint nappal később is megismételték, majd a beavatkozást követően a 6. hónapban MR-angiográfia történt. A beavatkozás előtt négy hét antihipertenzívumot szedő betegek vérnyomása 177/101±20/15 Hgmm volt. Az RF-ablatio után egy hónappal a betegek rendelőben mért vérnyomása a kiindulási értékhez viszonyítva 14/10 Hgmm-rel, a 3. hónapra 21/10 Hgmmrel, a 6. hónapra 22/11 Hgmm-rel, a 9. hónapra 24/11 Hgmm-rel, míg a 12. hónapra 27/17 Hgmm-rel szignifikánsan (p<0,001) csökkent (2. ábra). A 24 hónapig követett 18 beteg vérnyomása két év után a kiindulási évfolyam, 6. szám 206

5 2. ábra A szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenése a renalis RF-es ablatio előtti értékekhez képest a Symplicity HTN-1 vizsgálatban. Az adatok grafikus ábrázolása [34] értékekhez (173/97±18/16 Hgmm) képest 32/14 Hgmm-rel csökkent [34]. Egy alkalommal alakult ki szövődmény, mivel arteria renalis dissectio alakult ki (stentelték, további szövődmény nélkül) a katé terezés során, de még az RF-beavatkozás előtt. Az RF renalis denerváció kezdeti sikereit követően végezték el a Symplicity HTN-2 prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatot [35]. A vizsgálatba bevont 106 rezisztens hypertoniás beteget (szisztolés vérnyomás 160 Hgmm, diabeteses betegeknél 150 Hgmm) 1:1 arányban randomizálták RF renalis intervenciós (n = 52), illetve antihipertenzív terápiás (n = 54), kontrollcsoportba. Az elsődleges végpont a 6. hónapra kialakult rendelői szisztolés vérnyomásváltozás volt. A 6. hónapra a renalis denerváción átesett betegek szisztolés és diasztolés vérnyomása 32/12±23/11 Hgmm-rel, szignifikánsan (p<0,0001) csökkent, míg a kontrollcsoport vérnyomása nem változott (0/1±21/10 Hgmm, n. s.). Az aktívan kezeltek és a kontrollcsoport szisztolés és diasztolés vérnyomása 33/11 Hgmm-es, szignifikáns (p<0,0001) különbséget mutatott. A 6. hónapra a renalis denerváción átesettek 84%-a esetében csökkent 10%-nál nagyobb arányban a szisztolés vérnyomás, míg a kontrollcsoportban ez az arány csak 35% volt (p<0,0001). Súlyos, a renalis denervációval összefüggő mellékhatás nem jelentkezett és ezek gyakorisága nem különbözött a két csoport között. Következtetések A hypertonia kezelése során gyakran kényszerülünk kombinált gyógyszeres kezelésre. Amennyiben legalább három (az egyik diuretikum), a beteg által maximálisan tolerált dózisban alkalmazott antihipertenzívummal sem érjük el a beteg célvérnyomását, úgy rezisztens hypertoniáról beszélünk. A valódi terápiarezisztens hypertonia nem ritka, mivel a különböző felmérések és vizsgálatok szerint az antihipertenzív terápiában részesülők 28%-át is érintheti. A mindennapos gyakorlatban jól ismert, hogy a hypertoniás betegek egy részének négy hat, különböző hatásmechanizmusú készítmény alkalmazásával megfelelő compliance mellett is magas marad a vérnyomása. A hypertonia eszközös kezelésében jelenleg kétféle irányzatnak lehetünk tanúi. Az egyik a carotis sinushoz sebészi úton implantálható elektródákkal, az itt elhelyezkedő baroreceptorok ingerlésével csökkenti a vérnyomást, míg a másik a renalis artériák körül elhelyezkedő szimpatikus idegrostok katéterintervenciós RF-ablatiójával ér el hasonló eredményt. A két módszer közül a beavatkozás egyszerűségét (kevésbé invazív), illetve a lehetséges szövődményeket is figyelembe véve ez utóbbi a kedvezőbb. Irodalom [1] Papadopoulos, D. P., Papademetriou, V.: Resistant hypertension: diagnosis and management. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 2006, 11, [2] Kearney, P. M., Whelton, M., Reynolds, K., et al.: Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J. Hypertens., 2004, 22, [3] Moser, M., Franklin, S. S.: Hypertension management: results of a new national survey for the Hypertension Education Foundation: Harris Interactive. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 2007, 9, [4] Kearney, P. M., Whelton, M., Reynolds, K., et al.: Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet, 2005, 365, [5] Fields, L. E., Burt, V. L., Cutler, J. A., et al.: The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000: a rising tide. Hypertension, 2004, 44, [6] Kaplan, N. M.: Resistant hypertension. J. Hypertens., 2005, 23, [7] Persell, S. D.: Prevalence of resistant hypertension in the United States, Hypertension, 2011, 57, évfolyam, 6. szám

6 [8] Egan, B. M., Zhao, Y., Axon, R. N., et al.: Uncontrolled and apparent treatment resistant hypertension in the United States, 1988 to Circulation, 2011, 124, [9] De la Sierra, A., Segura J., Banegas, J. R., et al.: Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension, 2011, 57, [10] Jamerson, K., Weber, M. A., Bakris, G. L., et al.: Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med., 2008, 359, [11] Cushman, W. C., Ford, C. E., Cutler, J. A., et al.: Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 2002, 4, [12] Epstein, M.: Resistant hypertension: Prevalence and evolving concepts. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 2007, 9 (1 Suppl. 1), 2 6. [13] Black, H. R., Elliott, W. J., Grandits, G., et al.: Results of the Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) trial by geographical region. J. Hypertens., 2005, 23, [14] Julius, S., Kjeldsen, S. E., Weber, M., et al.: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: The VALUE randomised trial. Lancet, 2004, 363, [15] Gupta, A. K., Nasothimiou, E. G., Chang, C. L., et al., on behalf of the ASCOT investigators: Baseline predictors of resistant hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial (ASCOT): a risk score to identify those at high-risk. J. Hypertens., 2011, 29, [16] Lown, B., Levine, S. A.: The carotid sinus. Clinical value of its stimulation. Circulation, 1961, 23, [17] Scheffers, I. J., Kroon, A. A., de Leeuw, P. W.: Carotid baroreflex activation: past, present, and future. Curr. Hypertens. Rep., 2010, 12, [18] Bristow, J. D., Honour, A. J., Pickering, G. W., et al.: Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation, 1969, 39, [19] Carlsten, A., Folkow, B., Grimby, G., et al.: Cardiovascular effects of direct stimulation of the carotid sinus nerve in man. Acta Physiol. Scand., 1958, 44, [20] Lohmeier, T. E., Iliescu, R.: Chronic lowering of blood pressure by carotid baroreflex activation: mechanisms and potential for hypertension therapy. Hypertension, 2011, 57, [21] Schmidli, J., Savolainen, H., Eckstein, F., et al.: Acute devicebased blood pressure reduction: electrical activation of the carotid baroreflex in patients undergoing elective carotid surgery. Vascular, 2007, 15, [22] Scheffers, I. J. M., Kroon, A. A., Schmidli, J., et al.: Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study. J. Am. Coll. Cardiol., 2010, 56, [23] Bisognano, J. D., Bakris, G., Nadim, M. K., et al.: Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. J. Am. Coll. Cardiol., 2011, 58, [24] Brandt, M. C., Wachter, R., Beige, J., et al.: Minimally-invasive system for baroreflex activation therapy chronically reduces blood pressure: initial results from the Barostim neo trial. J. Am. Coll. Cardiol., 2012, 59, E1784 (abstract). [25] Schlaich, M. P., Lambert, E., Kaye, D. M., et al.: Sympathetic augmentation in hypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake, and angiotensin neuromodulation. Hypertension, 2004, 43, [26] Converse, R. L. Jr., Jacobsen, T. N., Toto, R. D., et al.: Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure. N. Engl. J. Med., 1992, 327, [27] Hausberg, M., Kosch, M., Harmelink, P., et al.: Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease. Circulation, 2002, 106, [28] Cohen, S. L.: Hypertension in renal transplant recipients: role of bilateral nephrectomy. Br. Med. J., 1973, 3, [29] Skøtt, O., Jensen, B. L.: Cellular and intrarenal control of renin secretion. Clin. Sci. (Lond.), 1993, 84, [30] Koepke, J. P., DiBona, G. F.: Functions of the renal nerves. Physiologist, 1985, 28, [31] Kopp, U. C., Smith, L. A., DiBona, G. F.: Renorenal reflexes: neural components of ipsilateral and contralateral renal responses. Am. J. Physiol., 1985, 249 (4 Pt 2), F507 F517. [32] Allen, T. R.: Current status of lumbar sympathectomy. Am. Surg., 1976, 42, [33] Krum, H., Schlaich, M., Whitbourn, R., et al.: Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet, 2009, 373, [34] Symplicity HTN-1 Investigators: Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension, 2011, 57, [35] Symplicity HTN-2 Investigators, Esler, M. D., Krum, H., Sobotka, P. A., et al: Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet, 2010, 376, (Simonyi Gábor dr., Kistarcsa, Semmelweis tér 1., bmbel3@gmail.com) évfolyam, 6. szám 208