Endokrin hypertoniák

Átírás

1 Dr. med. habil. Bajnok László PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika Hetényi Géza Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály Endokrin hypertoniák

2

3

4 12 ajánlás (10 erısen ajánlott I. osztályú, 2 tanácsos - IIA) Alapul szolgáló bizonyítékok: Nagyon gyenge: 4 Gyenge: 7 Közepes szintő: 1 Jó minıségő: 0

5 A GL szerint PA szőrés indokolt: 1. Hypertonia 2 fokozatú (>160/100) 2. Rezisztens hypertonia (három szer adekvát kombinációja ellenére is 140/90 feletti a vérnyomás) 3. Hypertonia + (akár diuretikum indukálta) hypokalaemia 4. Hypertonia + mellékvese térfoglaló folyamat 5. Pozitív családi anamnézis: (i) korai kezdető hypertonia (ii) 40 év alatti cerebrovaszkuláris történés (iii) PA

6 Van hypertoniás fokozatú és/vagy rezisztens 10%-át szőrnénk 5 év alatt szőrés/év

7 PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése Ambulanter aldoszteron / renin arány

8 A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek Gyógyszer Aldoszteron Renin ARR ACE-gátló/ARB ( %) Dihidropiridin CCB ( -20%) Aldosteron antag./egyéb diuretikum Béta-blokkoló, centrális szer ( 60%) Ösztrogén Nem steroid gyulladásgátló

9 PA szőrés elıtt, a szakrendelésen: 1. Normokalaemia, étrend: ne túl sószegény! 2. Kimarad: Nagyon szükséges, 4 hétre: diuretikum (furosemid csak lépcsızetesen), ösztrogén, NSAID Lehetıleg: 2 hétre: ACEI, ARB,?DHP CCB, 4 hétre (mivel lépcsızetesen): BB, I 1 ag (- nidin; lépcsızetesen!), 6 hétre: ha I 1 ag és BB együtt (elıbb BB!). 3. Helyettük: mg Chinopamil (amlodipin), 1-8 mg doxazosin, Depressan 2-4 x1 4. Gyakori vérnyomásmérés (háziorvosi, hetenkénti legalább 1x-i kontroll), sze. konzultáció velünk

10 Aldoszteron/renin (ARR) 1. Kálium legyen normális* 2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20- as érték is elfogadható 3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb *A vérvétel 5 másodperccel a leszorítás felengedése után kezdıdjék, a beteg elıtte és közben ne pumpáljon a markával, és lehetıleg ne Vacutainer csövet alkalmazzunk!

11 Fél órán belül lecentrifugálható és fagyasztható a minta aktív renin koncentráció mérésre? igen Vérvételi csı szobahın nem Vérvételi csı jég között Mérésig tárolás -20 C-on, akár 7 hétig

12 Aldoszteron/renin (ARR) 1. Kálium legyen normális 2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20- as érték is elfogadható* 3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb * (i) járás után! (ii) ACEI, ARB, DHP CCB esetén 20 (iii) ha diuretikum semmiképp nem hagyható ki, negatív, ha: fekvı aldoszteron < 10 és ARR < 20!

13 A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek Gyógyszer Aldoszteron Renin ARR ACE-gátló/ARB ( %) Dihidropiridin CCB ( -20%) Aldosteron antag./egyéb diuretikum Béta-blokkoló, centrális szer ( 60%) Ösztrogén Nem steroid gyulladásgátló

14 Az aldoszteron szint megoszlása fekvéskor Medián + 2 SD = 10 ng/dl Cut-off: 15 ng/dl Esszenciális HT PA

15 Az aldoszteron szint megoszlása fennjárás mellett Medián + 2 SD = 27 ng/dl Esszenciális HT PA

16 PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése PA valószínőtlen - - Ambulanter aldoszteron / renin arány Emelkedett Szuppressziós aldoszteron Emelkedett

17 Só infúziós teszt (reggel fekve kezdve 2 l salsol/4 h): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag: 160/100 aldoszteron <5 ng/dl: negatív; >10: pozitív Captopril teszt (25-50 mg után 2 h-val): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag. : >160/100 pozitív: 30%-os aldoszteron csökkenés

18 Van hypertoniás fokozatú és/vagy rezisztens 10%-át szőrnénk 5 év alatt szőrés/év szuppressziós teszt/év* *Olivieri O, et al. Aldosterone to renin ratio in a primary care setting: the bussolengo study. JCEM 2004; 89: 4221-

19 PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése PA valószínőtlen - - Ambulanter aldoszteron / renin arány Emelkedett Szuppressziós aldoszteron Emelkedett MR antagonista* * Williams B, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004-BHS IV. J Hum Hypertens. 2004;18:

20 PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése PA valószínőtlen - - Ambulanter aldoszteron / renin arány Emelkedett Szuppressziós aldoszteron Emelkedett Mellékvese CT Mőtét kívánatos? + Mellékvese véna hormon mérés (/poszturális teszt) Lehetıleg minden mőtétinek látszó PA esetben (kivéve igazolt fél oldali [ 1 cm] mellékvese adenoma + 40 évnél fiatalabb kor és/vagy csökkenı poszturális aldoszteron). Reggel, immobizálatlan betegen, lehetıleg zavaró gyógyszertıl mentesen. MVV/VCI kortizol > %. Ko. aldoszteron/kortizol 2x (ACTH nélkül).

21 ARR szőrés Szuppresziós teszt CT Poszturális teszt AVS elıkészítés eredményre várakozás elıkészítés eredményre várakozás elıjegyzés elıkészítés eredményre várakozás 1 hónap 2 hónap 1 hónap 2 hónap 1 hónap 1 hónap 2 hónap

22 elıkészítés 1 hónap Fekvı aldosteron kortizol

23 elıkészítés 1 hónap Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol

24 elıkészítés 1 hónap Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol Szuppressziós aldosteron

25 elıkészítés eredményre várakozás + spironolakton 1 hónap 2 hónap Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol Szuppressziós aldosteron

26 elıkészítés eredményre várakozás + spironolakton 1 hónap 2 hónap Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol Szuppressziós aldosteron ARR szőrés captopril teszt Poszturális teszt

27 elıkészítés eredményre várakozás + spironolakton 1 hónap 2 hónap Fekvı aldosteron kortizol ARR szőrés spironolakton / követés Fennjáró aldosteron renin kortizol Szuppressziós aldosteron captopril teszt Poszturális teszt CT? AVS??? mőtét

28 Adrenalectomia Aldosteronoma Primer aldosteronizmus Rezisztens hypertonia Komplikált hypertonia Hypertonia

29 Rezisztens HT Compliance? O.K. Mellékvese CT (± vese CT angiográfia) pozitív negatív spironolakton endokrinológus adrenalectomia

30 Hyporeninaemiás hypoaldosteronismus 1.Amilorid próba (Liddle-kór kizárására). Ha negatív: 2. nıgyógy./urol (11b / 17a OH-áz def). Ha ez is negatív: 3. spironolakton; kifejezett válasz esetén mellékvese CT (DOC tu.).

31

32 Cushing szindróma diagnosztikája Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat (1.) Megerısítı vizsgálat = Szőrıvizsgálat 2. Pseudo-Cushing sz. kizárása (2 napos, 2 mg/n DST) Biokémiai diagnózis Lokalizációs diagnózis ACTH Alacsony (<10 pg/ml) Nem alacsony Nagyon magas Mellékvese CT Sella MR (CT) Ectopiás ACTH (CRH) termelés? 15% 70% 15%

33 Cushing szindróma gyanúját keltik Obesitas jellege: karcsú bokák, csuklók, holdvilág arc, gyermekkorban növekedés-lassulással Bırtünetek: plethora, trophicus zavar (atrophia, lila striák, sérülékenység, sebgyógyulási zavar), oedema, acnék, mycosisok Társbetegség: terápiarefrakter hypertonia, korai kezdető diabetes, osteoporosis, nephrolithiasis, proximális myopathia, szokatlan infekciók Hypokalaemia, mérsékelt hypernatraemia, polyglobulia, leukocytosis, lympho,-eosinopenia, hypokalcaemia, alkalikus foszfatáz emelkedés

34

35 Endogén kortizolszekréció 25 Kortizolkoncentráció (µg/dl) pihenés idıpont (h)

36 A Cushing szindróma biokémiai diagnosztikájának javasolt módszerei Kis dózisú dexamethason szuppressziós teszt (DST) Éjszakai egy dózisú 1 mg 2 napos, 2 mg/n 2 napos, 2 mg/n + CRH UFC: vizelettel ürített szabad kortizol (győjtött vizeletbıl) 2 alkalommal mérve! Éjszakai kortizol Álomban, vérbıl Ébren, vérbıl Ébren, nyálból ( 2 alkalommal mérve!)

37 Cushing szindróma szőrımódszerei Klinikai gyanú Éjszakai egy dózisú 1 mg dexamethason szuppressziós teszt (DST) UFC: vizelettel ürített szabad kortizol (győjtött vizeletbıl, 2 alkalommal mérve!) Éjszakai nyál kortizol ( 2 alkalommal mérve!)

38 A szőrımódszerek pontossága Módszer (kortizol mérés) Érzékenység Fajlagosság 1 mg DST (Határérték) 85-95% (140/50 nm) 80-95% (50/140 nm) 2 mg DST, 2 napig 80-96% 70-90% 2 mg DST, 2 napig + CRH 92-98% 60-80% Éjszakai alvó, szérumból (Határérték) Éjszakai éber, szérumból (Határérték) % (207/50 nm) 90-96% (330/207 nm) 20-87% (50/207 nm) 83-96% (207/330 nm) Éjszakai éber, nyálból % (60-) %

39 Fajlagosság Érzékenység

40 A szőrımódszerek pontossága Módszer (kortizol mérés) Érzékenység Fajlagosság 1 mg DST (Határérték) 85-95% (140/50 nm) 80-95% (50/140 nm) 2 mg DST, 2 napig 80-96% 70-90% 2 mg DST, 2 napig + CRH 92-98% 60-80% Éjszakai alvó, szérumból (Határérték) Éjszakai éber, szérumból (Határérték) % (207/50 nm) 90-96% (330/207 nm) 20-87% (50/207 nm) 83-96% (207/330 nm) Éjszakai éber, nyálból % (60-80*) % * Liu H, et al Clin Endocrinol. 63:642

41 Ha a Cushing szindróma valószínősége 5% és a szőrıvizsgálat fajlagossága 90%: 1000 szőrt betegbıl 50 valódi pozitív (100 érzékenység mellett), de a 950 nem Cushingosból 10% (=95) is (ál)pozitív, tehát az 50+95=145 pozitív vizsgálatból csak 50 ( 34%) valódi pozitív!

42 Vizsgálat elıtti valószínőség Vizsgálat utáni valószínőség

43 Vizsgálat elıtti valószínőség Vizsgálat utáni valószínőség

44 - +

45 Pretest probability Posttest probability Pretest probability Posttest probability + Pretest probability Posttest probability

46 Cushing szindróma szőrése: 1. alternatíva Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Szőrıvizsgálat 2. Szőrıvizsgálat 3.

47 Cushing szindróma szőrése: 2. alternatíva Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Negatív + erıs klinikai gyanú Pozitív Szőrıvizsgálat 2. Szőrıvizsgálat 3.

48 Cushing szindróma szőrése: 2. alternatíva Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Szőrıvizsgálat 2. Pozitív Negatív Szőrıvizsgálat 3.

49 A ciklikus Cushing szindróma szőrése Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Szőrıvizsgálat 2. Negatív Szőrıvizsgálat 3.* Erıs klinikai gyanú * Kontroll késıbb (fél év m.)

50 Pseudo-Cushing kór Terhesség A téves eredményő szőrıvizsgálatok okai Rosszul beállított diabetes Obesitas (extrém) Pszichiátriai betegségek (depresszió, szorongás, kényszerbetegség, alkoholizmus) Alzheimer-kór Glükokortikoid rezisztencia Stressz: Hospitalizáció, fájdalom, alvásmegvonás Fogyás Intenzív fizikai munka Hypothalamikus amenorrhoea Gyógyszerek Dexamethason katabolizmus gyorsítása (álpozitívitás): karbamazepin, pioglitazon, alkohol Dexamethason katabolizmus lassítása (álnegatívitás ): fluoxetin, diltiazem CBG emelése (magas szérum kortizol): ösztrogének Vizelet szabad kortizollal interferál: fenofibrát (HPLC), karbamazepin

51 CYP 3A4 gátlás mértéke: fibrátok + kumarin, digoxin, amiodaron, propranolol (metoprolol) + verapamil, diltiazem + konazol antimikotikumok (pl.: itra-, keto-) ++ makrolid antibiotikumok (pl.: azithro-, erythromycin) ++ cipro-, norfloxacin, Robitussin + fluvoxamin (Fevarin), fluoxetin, sertalin + alprazolam, buspiron, midazolam, egyéb altatók + tamoxifen (anticonc., finasterid), sildenafil + laszlo.bajnok@aok.pte.hu

52 Preferálandó 1. szőrómódszer: Ne DST: Ciklikus Cushing, zavaró gyógyszer (antiepileptikum), alkoholizmus, terhesség

53 Pozitív szőrıvizsgálat(ok) 2 napos 2mg/n dexamethason szuppressziós teszt ± CRH* Fajlagosság növelése a cél (pseudo-cushing susp.) Érzékenység növelése a cél (valódi Cushing susp.) - CRH + CRH** *CRH: 100 µg (1 µg/tskg) **negatív esetben emelkedés < 38nmol/l)

54 A Cushing kór diagnosztikájára nem kellıen igazolt vizsgálatok: Loperamid supressios teszt (negatív esetben 16 mg után 3,5 órával kortizol <140 nmol/l) Desmopressin teszt (negatív esetben 5-10 µg iv. után: + ACTH <35% + kortizol <20%)

55 A valószínősített ectopiás Cushing szindróma esetén alkalmazható módszerek: Labor: CEA, katekolamin, kalcitonin (30%), intestinális peptid hormonok (gasztrin 30%), 5-HIAA (10%) Képalkotók: octreotid, majd MIBG SPECT/CT (vagy scan/spect és mellkasi/hasi CT/MR, bronchoszkópia), pajzsmirigy UH/citológia, PET/CT

56 Cushing-kór vs. ectopiás benignus Cushing sz.differenciál diagnosztikája Módszer Cushing-kór Ectopiás Cushing ACTH emelkedés mértéke Szuppresszibilis kortizol a nagy dózisú dexamethason tesztben igen nem Sella MR tumor negatív Octreoscan (negatív) pozitív ACTH emelkedés CRH-ra igen (nem)

57 Pheochromocytoma/paraganglioma labordiagnosztikája (VMA) Katekolaminok: A,NA és dopamin Vizeletbıl: 24 órás, ph<3 Plazmából Metanefrinek/nor~ : lehetıleg HPLC-vel; vizeletbıl: >11 µmol [2 mg]/nap; plazmából Kromogranin-A: plazma Alapvizsgálat Roham utáni (Provokációs teszt, pl. glukagon)