Cushing szindróma, Conn szindróma. Dr. Szücs Nikolette Semmelweis Egyetem, II. sz. Belklinika, Budapest

Átírás

1 Cushing szindróma, Conn szindróma Dr. Szücs Nikolette Semmelweis Egyetem, II. sz. Belklinika, Budapest

2 Hiperkortisolismus Glukokorticoidok tartós túltermelés vagy exogén adása miatt kialakuló jellegzetes tünet együttes

3 Tünetei, jellemzői Törzsre lokalizálódó elhízás Livid striak Plethora Sérülékeny, vékony bőr Hypertonia Diabetes mellitus, IGT Osteoporosis Myopathia (proximális izomgyengeség) Hypokalaemia Cikluszavar Hirsutismus

4 A hiperkortizolizmusok osztályozása Fiziológiás stressz terhesség tartós fizikai megterhelés éhezés Patológiás Cushing-szindróma Pszihiátriai betegségek melankóliás depresszió kényszerbetegség krónikus aktív alkoholizmus pánik-betegség anorexia nervosa narkotikum-megvonás Szövődményes diabetes mellitus Glükokortikoid rezisztencia Obesitas

5 Az endogén Cushing-szindróma osztályozása ACTH-dependens formák Gyakoriság felnőttkorban gyermekkorban (%) (%) hypophysis adenoma (Cushing-kór) ektópiás ACTH/CRH-szindróma 15 3 ACTH-independens formák adrenokortikális daganat mellékvese adenoma -10 mellékvese carcinoma - 5 bilaterális hiperplázia primer pigmentált noduláris adrenokortikális betegség (PPNAD) <2 6 macronodularis hiperplázia (AIMAH) <2 nincs adat McCune-Albright szindróma <2 4

6 A Cushing szindróma diagnosztikájában/szűrővizsgálatában alkalmazott laboratóriumi vizsgálatok 24 órás vizelet kortizol ürítés éjszakai szérum kortizol kis dózisú dexamethason teszt nyál kortizol

7 Hormonvizsgálatok Éjszakai, reggeli szérum és nyál kortizol szintek Magas (reggeli) kortizol szint, napszaki ritmus eltűnik ACTH szint Mellékvese eredetű Cushing szindróma ACTH alacsony Centralis Cushing kór ACTH magas normális, vagy emelkedett Ectopiás Cushing szindróma igen emelkedett ACTH 24 órás vizelet kortizol vizsgálat Kis dózisú dexamethason szupressio utáni kortizol Nincs szupresszio Nagy dózisú dexamethason szupresszio utáni kortizol Centralis Cushing szupprimálható kortizol Mellékvese és ectopiás Cushing szindróma nincs szupresszio

8 Mellékvese eredetű Cushingszindróma Fele benignus adenoma méretük általában < 3cm Fele mellékvesekéreg carcinoma méretűk általában> 3 cm Gyakran tesztoszteron, ösztrogén illetve szteroid hormon előalakok termelése Első csúcs első 5 évben Második csúcs évben Előfordulása nőkben 4-8x gyakrabban Képlakotó vizsgálatok: hasi UH, CT, MRI

9 Kezelés Elsősorban műtét egyoldali mellékvese eltávolítása esetén unilateralis adrenalectomia (átmeneti hypadreania) Kétoldali (pld. macronodularis hyperplasia) esetén kétoldali adrenalectomia (post. op hypadraenia) Mellékvesekéreg carcinoma esetén adrenalectomia (post op mitotan sze. chemotherápia) Szteroid bioszintézis gátlók

10 A Cushing-kór epidemiológiája Incidencia: 2.4/millió/év (5-10?) Prevalencia: 39/millió Életkori megoszlás: bármely életkor leggyakoribb: év között Nő/férfi arány: 5-10/1 Magyarországon operált esetek száma: ~ 5-10/év

11 Cushing kór diagnosztikája Sella MRI vizsgálat: általában igen kicsi, microadenoma, ritkábban macroadenoma CRH teszt (ectopiás ACTH szekréció differenciálása) Sinus petrosus kanulálás- lateralizáció megállapítására Más hypophysis hormonok feltérképezése (compressziós tünet)

12 Kezelés Hypophyis adenomectomia (gyakran több műtét) Besugárzás (Gamma kés, hagyományos) Szteroid bioszintézis gátlók Ketokonazol Metopyron mitotan Somatostatin analóg pasiretotid (Dopamin agonisták) Kétoldali adrenalectomia

13 Ectopiás Cushing szindróma Gyors progresszió, gyakran súlyos hypokalaemia, tipikus Cushingos tünetek hiánya Benignus-malignus Laborvizsgálatok: chromogranin-a, CEA, calcitonin, Ca19-9, MEN-1 Képalkotó vizsgálatok: octreotid scintigraphia, mellkas, hasi CT, PET/CT, gastroscopia, colonoscopia, endoszkopos UH

14 Kezelés Primer daganat eltávolítás Somatostatin analóg kezelés Szteroid bioszintézis gátlók Igen súlyos esetben kétoldali adrenalectomia Izotóp kezelés (MIBEG, DOTATOC)

15 Primer aldosteronismus Aldosteron túltermelésével és supprimált renin aktivitással, valamint hypertoniával, ((hypokalaemiával)) és alkalosissal járó kórképek megjelölésére használjuk a primer aldosteronismus elnevezést használjuk

16 PA nem is olyan ritka között úgy gondoltuk HT között 1% alatti 1981 Hiramatsu és mtsai ARR bevezetése HT betegek között 348 betegből 9 azaz 2.6% APA, 9-ből 3 nem hypokalaemias 1990 Gordon mtsai a centrumba referált HT (nem csak rezisztens és hypokalaemias) ARR használata; évente diagnosztizált PA 10X nőtt (confirmacios teszt fludrocortison) csak 21% hypokalaemias 1994-ben ausztrál munkacsoport 8.5% előfordulás Számos tanulmány azóta 5-15%, rezisztens HT 20% körül

17 PA előfordulási gyakorisága különböző súlyosságú hypertoniában % grade 1 grade 2 grade 3 rezisztens PA incidentalomákban 2% Funder: JCEM 2008 Mosso L: Hypertension 2003, Calhoun D: Hypertension 2002

18 PAPY study % PA EH 0 grade 1 grade 2 grade 3

19 PA több mint hypertonia Hypertonia PA velejárója HT jól reagál az unilateralis adrenalectomiára vagy aldosteron antagonista kezelésre Azonban PA betegek között magasabb számban fordul elő CV megbetegedés Állatmodelleken aldosteron direkt patológias hatás igazolása

20 Prothromboticus hatás Gyulladás és vascularis károsodás Kalium és magnezium vesztés Fibrosis és ventricularis remodelling aldosteron patológiás hatásai Pro-hypertenzív hatás az agyban Katekolamin hatás potenciálás, Ang II aktiválás Cardiovascularis megbetegedések Kamrai arrhytmia Stroke ischaemia HT szívelégtelenség veseelégtelenség

21

22 MAYO 124 PA és 465 PH összehasonlítása stroke 4x, MI 6x, PF 12x, gyakrabban PA

23 Nem vérnyomással összefüggő mellékhatások a CV rendszeren túl Ismert PA magasabb albumin ürítés a vizeletben Cerebrovascularis kórképek is gyakrabban fordulnak elő Rosszabb életminőség Depresszióra hajlam Alvási apnoe

24 Tanulmányok alapján magasabb creatin clearence és Uh igazolt csökkent intrarenalis vascularis resitencia, glumerularis hyperfiltracio, mely aldo indukálta Na és volumenvisszatartás okoz Adrenalectomia, MR antagonista csökkentheti a proteniuriát

25 Aldoszteron szint és a stroke gyakoriság között egyértelmű összefüggés PA-ban lényegesen (alacsonyabb tenzio) gyakoribb stroke előfordulás mint essentialis hypertoniában RAAS gátlásával stroke gyakoriság csökkenthető, bár RR nem mindig normalizálódik MR antagonistával (spironolactone, eplerenone) állatmodelleken magas Na tartalmú diéta mellett stroke száma csökkent, hypertonia konstans ACE gátlóval hasonló hatás DE!!! MR aktiváció feltétlenül fontos a neurinalis túléléshez

26 Szűrés Igazolás A primer aldosteronismus diagnosztikájának lépcsőfokai az aldoszteron-termelés autonóm voltának igazolása Differenciál-diagnosztika döntően: APA és IHA elkülönítése egyéb formák differenciálása

27 Szűrés-aldoszteron-renin ratio- ARR Hiramatsu et al Gordon aldo: ng/dl, PRA: ng/ml/óra referencia tartomány: 3-30 PA tartomány: értékelése kóros: >20-30 nagyon kóros (=Conn-szindróma): >50

28 Szűrés- PA guideline Aldosteron-renin ratio-arr Reggel, 5-15 perces ülés után, legalább 2 órával felkelés után Normokalémia Legalább 4 hetes kihagyás Spironolactone, eplerenon, amilorid, triamteren Diuretikum Legalább 2 hetes kihagyása után Beta blokkoló, central α2 agonista, NSAID ARB, ACE, DH Ca csatorna RAS nem befolyásoló gyógyszerek alpha blokkolók, verapamil tipusú Ca csatorna blokkolók hydralazine

29 Primer aldosteronismus igazolása isotoniás sóoldat infúzió pl. aldoszteron koncentráció csökken 4-6 órán át 500 ml/h pozitív válasz: pl. aldoszteron > 10 ng/dl ( >5-8 ng/dl) per os fludrocortison teszt 3 napon át 4x0.1 mg (2x0.2 mg) pozitív válasz: pl. aldoszteron > 6 ng/dl per os sóterhelés 24 órás aldoszteron excretio csökken 3x1200 mg NaCl megfelelő sóterhelést igazol: Na-ürítés > mmol/nap per os captopril teszt 25 mg captopril adására a pl. aldoszteron koncentráció fiziológiásan 30%-ot csökken!!! Posturalis teszt nem alkalmas PA igazolására

30 PA nem csak Conn adenoma és kétoldali hyperplasia 1. Egyoldali (a) Benignus -APA -egyoldali hyperplasia (micro és/vagy macronodularis) -egyoldali többszörös adenoma és/vagy hyperplasiával (b) Malignus aldosteron termelő carcinoma 2. Kétoldali -bilateralis micro és/vagy macronodularis hyperplasia -kétoldali adenoma (esetleg hyperplasiával)

31 Altípusok megállapítása PA guidline 2008 Elsőként választandó képalkotó CT (esetleges adrenocorticalis cc) APA-k általában kicsinyek 1-2 cm vagy alattuk százalékban negativ Aldoszterron termelő cc 4 cm felettiek IHA- normális CT kép is lehet Incidentalomák száma a kor előrehaladtával nő MRI nem előnyösebb a CT-nél Gold standard szelektív mellékvese mintavétel (AVS)

32 PA lehetséges genetikai alapja FH-I, glukokortikoiddal szupprimálható PA (hibrid gén) 1966 óta ismert, a Ht súlyossága nagyon változó, discret hypertoniasúlyos, korai stroke-hoz vezető Családi halmozódás DNS kimutatás long PCR segítségével Dexamethason therápia (6 óránként 0.5mg) után aldosteron szupressió 1% alatti előfordulás

33 FH-II FH-II 1990-s években írták le Lényegesen gyakrabban fordul elő, Fenotípusa nagyon változó, nem lényegesen különbözik a nem öröklődő PA-tól 30% körül unilaterális forma, többi biletarerális Genetikai alapja továbbra is bizonytalan és biztosan heterogén Számos esetben locus 7p22

34 FH-III Choi és munkatársai kimutattak egy szomatikus mutációt a KCNJ5 csatornában 22 APA-s betegből 8 esetben Majd USA-ban gyermekkorban ugyanezen csatornán egy másik mutációt, igen magas aldo, hibrid steroidok és supprimált renin szinttel Eltávolított mellékvese 81 gr, diffuz ZG hyperplasiával Majd számos kutatócsoport hasonlót igazolt a K- csatornák mutációban Női predominencia, fiatalabb életkor, viszonylag nagy tumorok, súlyosabb klinikai kép

35 A normál B FH-I C FH-III Zennaro M et al. Eur J Endocrinol 2013;169:R15-R25

36 Kezelés APA esetén egyoldali lehetőség szerint laparoscopos adrenalectomia 50%-ban HT gyógyul maradékban kezelhetőbbé válik 100%-ban hypokalémia megszűnik Gyógyszeres kezelés amennyiben nem lehetséges

37 IHA Aldosteron antagonista spironolacton (lehető legkevesebb hatékony mennyiséggel mg) eplerenon Kalium spóroló diuretikumok Antihypertenziv gyógyszerek Ca-csatorna blokkolók ACE gátlók?aldosteron szintáz gátlók FH-I Dexamethason ( mg)

38

39 20% HT felnőtt lakosságnak Akkor PA 2% Összesen 1% az összesből kerül felismerésre 99% suboptimális kezelést kap 50-60% kétoldali (MR) Hosszútávu MR elfogadható Nincs lehetőségünk diagnosztizálni, akkor legalább kezeljük

40 MR antagonista előnyős, de semmiképp sem hátrányos RR csökkentés vasoprotectiv 90% EH primum non nocere Kiadás 2 USD alatt (CV rizikó csökkentés) Legfőbb probláma PA guidelin-t endokrinológusok írják, HT guidelin-t kardiológusok Törekvés a MR antagonisták elsőként választandó kezelés bevezetésére

41