Malignus tumorok kezelése standardizált és evidence based gyógynövények segítségével.

Átírás

1 Malignus tumorok kezelése standardizált és evidence based gyógynövények segítségével. Prof. Dr. Hajtó Tibor MD, PhD

2 Több évtizede ismeretes, hogy tumor betegek előrehaladott stádiumaiban a késői típusú túlérzékenységi reakciók lecsökkennek, amely az ún. természetes vagy veleszületett sejt-közvetítette (tumor ellen is ható) immunválaszok legyengülését is jelenti mai tudásunk szerint

3 A tumor ellenes sejt-közvetítette immun- reakciók (bal oldalon ábrázolt) csökkenését ma az immunrendszer egyensúlyának zavarával magyarázzuk a tumor betegeken. A biológiai regulációkra jellemző polaritás miatt ilyenkor a jobb oldalon ábrázolt humorális reakciókat szabályozó sejtek kerülnek túlsúlyba, melyek a sejt- közvetítette reakciókat tovább gyengítik. SEJT KÖZVETÍTETTE HUMORALIS JS. Murray illusztrációjának módosított változata [Immunol Today 1998; 19: ]

4 A sejtközvetítette tumor ellenes természetes immunsejtek alap aktivitása a tumoros betegekben a betegség előreelőrehaladásával párhuzamosan egyre jobban lecsökken. Nycs Cso Cso/ /Tü Máj Kont. St.I/II St III/IV Frequency of circulating NK cells in peripheral blood 9 Mean v alue of LGL lev el in blood (% ) Kont Healthy volunteers Breast cancer (stage I and II) Breast cancer (stage III and IV)

5 Feladat: a sejt-közvetítette veleszületett immunrendszer alapaktivitását kell rendszeresen emelni, hogy a tumor ellenes aktivitás emelkedjen Sejt közvetítette Humoralis Lektin-és Arabino- xylan hatás a mintázatot feismerő receptorokon JS. Murray illusztrációjának módosított változata [Immunol Today 1998; 19: ]

6 Isolated lectin injections given twice a weak were able to inhibit the S- and G2 -phases of cell cycles of xenotransplanted sarcoma cells in nude mice Hetente kétszer adott 0,1 ng/kg, 1 ng/kg és 10 ng/kg lektin injekciók meztelen egereken a sejt ciklusokat S és G2 fázisban gátolták. Ez a Gátlás csak akkor hozott létre tumor ellenes hatást, ha a Typ-1 sejtek (pl. NK sejtek) is aktiválva lettek. G1 S G1 S G2 G2 Lektin Kontrol Steinberg F, Fuhrmann C, Hajto T, Hostanska K, Schitzel M, Streffer C: Effect of VAA-I from ME on host defense system, on growth and proliferation of human xenotransplanted soft tissue sarcomas. Blut, 61: 164 (1990).

7 In vivo effect of mistletoe lectin on cell cycles and growth of xenotransplanted sarcoma in nude mice. Különböző lectin adagok (0,1, 1,0 és 10 ng kg) cytosztatikus hatást mutattak (sárga oszlopok), de a tumor gátlás csak 1 ng/kg adagnál mutatkozott (barna oszlopok). Miért? S+G2 Phase Cells (%) Tumor Volume (ul) Control 0,1 ng 1,0 ng 10 ng 100 ng 0 Steinberg F, Fuhrmann C, Hajto T, Hostanska K, Schitzel M, Streffer C: Effect of VAA-I from ME on host defense system, on growth and proliferation of human xenotransplanted soft tissue sarcomas. Blut, 61: 164 (1990).

8 A tumor gátlása csak abban a dózis csoportban jött létre, ahol a Typ-1 sejtek (NK-sejtek) is aktiválva lettek. Steinberg F, Fuhrmann C, Hajto T, Hostanska K, Schitzel M, Streffer C: Effect of VAA-I from ME on host defense system, on growth and proliferation of human xenotransplanted soft tissue sarcomas. Blut, 61: 164 (1990).

9 Feladat: a sejt-közvetítette immunrendszer alapaktivitását kell rendszeresen emelni, hogy a tumor ellenes aktivitás emelkedjen. Erre csak a természetben előforduló mintázatok (PAMP) képesek. Sejt közvetítette Humoralis Lektin-és Arabino- xylan hatás a mintázatot feismerő receptorokon JS. Murray illusztrációjának módosított változata [Immunol Today 1998; 19: ]

10 FAGYÖNGY LEKTINEK 1.) A fagyöngy levelének vizes kivonata már rég óta használatos a tumorok alternatív kezelésében. 2.) Az immunrendszerre gyakorolt hatás azonban meglehetősen eltérő a különböző preparatumok- ban. Klinikai hatása is mindig vitatott volt. 3.) Ma tudjuk, hogy a fagyöngy kivonatok immunmodulátoros hatása fehérje (lektin) cukor (gangliozid) interakción nyugszik. Lektinre standardizálás ezért volt fontos. Most kaphatók már standardizált készítmények. ΑLEKTIN LIGANDJA A Α PHAGOCYTÁK FELSZINÉN VAN. α2-6 sialylized neolacto-series of gangliosides on membrane of phagozytes (CD75).Muthing J et al.: Glycobiology 2002; 12: A fagyöngy lektin kémiailag meglehetősen heterogén, ezért a cukorkötőképességet kell mérni, mely a biológiai hatásal szoros korrelációt mutat. Erre lett egy Enzym Linked Lectin Assay (ELLA) kidolgozva.

11 BioBran/MGN-3 Arabinoxylanra standardizált kivonat a rizs magjának a kérgéből. Mintázatot felismerő receptorokat köt meg a tumor ellen irányuló immunsejtek felszínén Több, mint 30 tudományos cikk nemzetközi szaklapokban. MGN-3 kémia struktúrája

12 A sejt-közvetítette természetes immunrendszer alapaktivitását kell rendszeresen emelni, hogy a tumor ellenes aktivitás emelkedjen, de ezt a hatást mérni kell. Sejt közvetítette Humoralis Lektin-és Arabino- xylan hatás a mintázatot feismerő receptorokon JS. Murray illusztrációjának módosított változata [Immunol Today 1998; 19: ]

13 A Biobran IN VIVO tartósan emelni tudja az NK sejtek aktivitását. Ghoneum M: J Immunother 1998; 14:

14 A lektin (ML (ML--I) hatása a természetes killersejtek aktivitására és koncentációjára in vivo In vivo funkcionális vizsgálatok: Az NK aktiválás egy Gauss típusú dózisdózishatás görbét mutat. Hajtó et al. Natural Immunity 1998, 16: LD50=160 µg/kg

15 Synergic Effect of Mistletoe Lectin and Arabinoxylan on Level of Circulating NK Cells Frequency of NK cells in blood Frequency of NK cells in blood ,45ng/kg misletoe lectin mg/kg arabinoxylan A LECTIN és ARABINOXYLAN SYNERGISTA HATÁST MUTAT AZ NK SEJTEKRE p<0,001

16 Synergic Effect of Mistletoe Lectin and Arabinoxylan on Level of Circulating NK Cells Relative augmentation 400% 350% 300% 250% 200% 150% 100% 50% 0% 46,40% A LECTIN és ARABINOXYLAN SYNERGISTA HATÁST MUTAT AZ NK SEJTEKRE (P<0,001) 36% 293% p>0.1 p<0.05 p<0.001 Relative augmentation 46,40% 36% 293% 60 mg/kg arabinoxylan ,45ng/kg misletoe lectin

17 Mind a lektin és mind az arabinoxylán aktiválni tudja az NK sejteket, ami arra utal, hogy a Typ-I sejtközvetítette immun kaszkádot tudja emelni. IFN-gamma termelés először pozitív, aztán negatív hatású. Sejt közvetítette Humoralis Lektin-és Arabino- xylan hatás a mintázatot feismerő receptorokon JS. Murray illusztrációjának módosított változata [Immunol Today 1998; 19: ]

18 2,6-dimethoxy-p-benzoquinon mg/kg until a dose of 3 g/kg no toxic side effects WHEAT GERM EXTRACT =AVEMAR Fermentált buzacsíra csökkenti a HLA class I antigének expresszióját, melyek mint a természetes killer sejtek Killing Inhibitor Receptorai (KIR) minden magvas sejten, így a Tumor sejteken is jelen vannak.

19 A természetes immunrendszer tumor ellenes sejtvonalai egy szigorúan szabályozott kaszkád rendszerben aktiválhatók A 72 órás szünet lett kimutatva, mint minimum!

20 A heti kétszeri alkalmazás sematikus ábrázolása 1.) Lektin adagja az Iscador M 5mg spec révén 2.) Arabinoxylan adagja a BioBran révén 3.) 2, 6-dimethoxy-p-bemzoqinon az AVEMAR-ban Mo Di Mi Do Fre Sam Son Lektin in ME: ng/k g/kg ng/kg s.c. s.c. Arabino kg xylan in mg/kg mg/kg BioBran p.o. p.o. Benzo quinon mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg in Avemar p.o. p.o. p.o. p.o.

21 Case Reportok: 6 szarkómás beteg remissziója. Diagnosis Metastases Lectin-dose Other therapy Duration of observation Clinical progress Kirsch A and Hajto T: Compl. Med. 2011; 17: liposarcom a (thigh) stroma sarcoma (uterus) + hormone- therapy angio- sarcoma (right mamma) angio- sarcoma (right mamma) myxoide lipo- sarcoma (retroperi- toneum) stroma sarcoma (uterus) lung metastases peritoneum metastases years 11 years years years inoperable peritoneum + paraaortal lymph node metastases lung metastases. + 5 cycles doxorubicin (in the first 5 months) + 4 cycles epirubicin (in the first 4 months) CR PR CR CR 3 years PR 29 months CR

22 Liposzarkómás beteg tüdő áttétje 13 hónap alatt csaknem teljes remissziót mutatott heti két fagyöngy lektin injekció hatására Hajto et al. Deutsch. Zschr. Onkol. 1991; 23: 1-6

23 MÁJ-METASTASIS KOMPLETT REMISSZIÓJA Primary tumor Other therapy Imm.Th. Observation Clinical progress Melanoma - L 12 years CR Breastcancer Cycloph.Epir+Letrozol L 20 mo CR Irradiation L 10 mo PR Ovarian Cancer Taxot. Carbopl. L 31 mo NC Sigma Cancer Op+ LFOLFOX-6x L 49 mo CR Breastcancer Hormone (Femara) L+B+A 12 mo CR BreastCancer Xeloda2500mg/d. L+B+A 11 mo nearly CR Coloncancer Avastin +FOLFIRI L+B+A 4 mo CR ColonCancer Op+FOLFIRI-FOLFOX L+B+A 31 mo CR Hajto T, Kirsch A. J. Cancer Res Updates 2013; 2: 1-9 L=Lectin; B=BioBran; A=Avemar

24 MÁJ ÁTTÉTEK kezelés előtt 3 hónapi kezelés után 7 hónapi kezelés után

25 ML-lektin indukálta élet minőség javulás standardizált növényi extraktumokkal kezelt tumoros betegeken. (27 beteg, 20 IV. Stádiumban, match pair kontrolokkal lett összehasonlítva. SF36 os kérdőívben 41 kérdés lett 4 hónaponként megválaszolva, melyek a mindennapi tevékenységre és fájdalmakra adnak információkat.). Diffference between score of pat. and score of match pair control p<0.01 p<0.01 p<0.05 p< Duration of therapy (months)

26 Összefoglalás 1.) A természetes immunrendszert a sejtek felszínén elhelyezkedő mintázatot felismerő receptorok (PRR) megkötése révén próbálják a kutatók már rég óta aktiválni. 2.) Ezek a természetben előforduló anyagok igen heterogének, de mégis egy hasonló struktúrát (mintázatot) képviselnek. 3.). A gyógyszerkémia számára mind a mintázat előállítása és mind a heterogenitás komoly problémát okoz. Így nem a kémiailag előállított, hanem a természetből izolált készítmények és kivonatok kerültek mindig újra forgalomba, amelyek a többi természetből származó termékekhez hasonlóan az alternatív medicina keretein belül kerülnek csak alkalmazásra. 4.) A számos forgalomban levő és tumor ellenesnek véleményezett növényi készítményeknek egy nagy problémája, hogy hiányosak a tudományos bizonyítékok és a hatóanyagok mennyiségére nincsenek standardizálva. 5.). Jelen elődás keretében igazi tumor visszafejlődéseket mutattunk be standardizált és evidence based gyógynövények alkalmazásával. Az eddigi eredmények új utakat nyithatnak a tumor terápiában. P