Az interdiszciplinális Komplementer Medicina jelentősége a modern tumorimmunológiában..

Átírás

1 Az interdiszciplinális Komplementer Medicina jelentősége a modern tumorimmunológiában.. Professzor Dr. Hajtó Tibor

2 Polaritás a természetben és polaritás a tudományban. Az orvostudomány új útjai először mindig tapasztalatokra és megfigyelésekre. épül, mely először nem a hivatalos,. hanem a komplementer medicinához tartozik. - Ezért az evidence based komplementer medicina felelőssége ma igen nagy, ha a tumorbetegség kutatásában előre akarunk haladni..

3 Tumor kutatásban ma dominál a molekuláris biológia, a biogenetika és persze a kémia, melyek irányítják a hivatalos klinikai tevékenységeket. Alternatív utaknak minősülnek viszont a tumor kutatás számos izgalmas területei: Neuroendokrin rendszer szerepe Táplálkozás szerepe Psychoneuroonkológia Életminőség kutatása Homeopátia Egész testre szabott medicina Antropozófus medicina Immunrendszer szerepe

4 Egy betegséget nem lehet sohasem teljesen általános természeti törvényekkel magyarázni. Az individuális esetek felismerése mindig a testi és lelki kölcsönhatások révén lehetséges.. A testi és lelki - tényezők egymással komplex kölcsönhatásban vannak.

5 Jelen előadás célja a tumor immunológia keretében demonstrálni, hogy a komplementer medicina és ezen belül az immunológia nélkül sohasem fogunk előre haladni a rák gyógyításában. -.

6 Több évtizede ismeretes, hogy tumor betegek előrehaladott stádiumaiban a késői típusú túlérzékenységi reakciók lecsökkennek, amely az ún. sejt-közvetítette (tumor ellen is ható) immunvá- laszok legyengülését is jelenti mai tudásunk szerint

7 A tumor ellenes sejt-közvetítette immun-reakciók (bal oldalon ábrázolt) csökkenését ma az immunrendszer egyensúlyának zavarával magyarázzuk a tumor betegeken. A biológiai regulációkra jellemző polaritás miatt ilyenkor a jobb oldalon ábrázolt humorális reakciókat szabályozó sejtek kerülnek túlsúlyba, melyek a sejt- közvetítette reakciókat tovább gyengítik. SEJT KÖZVETÍTETTE HUMORALIS JS. Murray illusztrációjának módosított változata [Immunol Today 1998; 19: ]

8 A tumor asszociált Ag (fehérje) a proteoszomában peptidekre bomlik és az endoplazmás retikulumban képzödő HLA-I antigének prezentálják ezt a T lymphocyták- nak. - ártalmai.

9 30 évvel ezelőtt két amerikai professzor nevéhez füződik a tumor immunológia egy új útjának megalakulása. megalakulása. A fejlett (ún. adaptiv) adaptiv) immun rendszer szerepét a filogenetikailag idősebb (ún. velszületett velszületett)) természetes mehanizmusok veszik át tumorok esetében. esetében.

10 Az 1-es típusú dentrikussejtek sejtek és makrofágok(m1 /D1): a.) termelik a proinlammatorikus cytokoneket rövid ideig b.) termelik az IL-12-t c.) aktiváéják az antitumoralis NK, NK-T sejteket, stimulálják a Th1 sejteket. d.) gátolják a Th2 és a 2-es típusú makrophágokat/dentrikus sejteket. E.) IFN-gamma gammatermelésük révén pozitív feed back-et tartanak fel. SEJT KÖZVETÍTETTE HUMORALIS

11 A 2-es típusú makrofágokés dentritikus sejtek (M2/D2) a.) IL-4-t és IL-10-et képeznek b.) Segítik a TH2 sejtek képződését és gátolják a TH1 sejteket. C.) növekedési faktorok termelésével elősegítik a sejtproliferációt d.) hozzájárulnak az angiogenezishez és szövet reparáláshoz. E.) résztvesznek a kronikus gyulladás szabályozásában Sanches-Torres C et al.: Int Immunol 2001; Tumoros akár 40%-os M2 Koncentracóval Rendelkeznek a Normális 10% helyett. SEJT KÖZVETÍTETTE Typ-1 HUMORALIS Typ-2

12 A sejtközvetítette tumor ellenes természetes immunsejtek alap aktivitása a tumoros betegekben a betegség előreelőre-haladásával párhuzamosan egyre jobban lecsökken. Nycs Cso Cso/ /Tü Máj Kont. St.I St.I/II /II St III/IV Frequency of circulating NK cells in peripheral blood 9 Mean v alue of LGL lev el in blood (% ) Kont Healthy volunteers Breast cancer (stage I and II) Breast cancer (stage III and IV)

13 Feladat: a sejt-közvetítette természetes immunrendszer alapaktivitását kell rendszeresen emelni, hogy a tumor ellenes aktivitás emelkedjen. Monitorozásra az NK sejtek alkalmasak. Sejt közvetítette Humoralis Lektin-és Arabino- xylan hatás a mintázatot feismerő receptorokon JS. Murray illusztrációjának módosított változata [Immunol Today 1998; 19: ]

14 A fehér fagyöngy lektinje = cukor kötő fehérje Két láncból áll: A lánc (29 kd molekulasúlyú) B-lánc (34 kd molekulasúlyú) SZELEKTIVEN KÖT MEG MINTÁZATOKAT FEL- ISMERŐ RECEPTOROKAT A TU-ELLENES IMMUNSEJTEK FELSZÍNÉN, AMELYEK ÖSSZETETT CUKROK (CD-75 GANGLIOZIDOK). Több mint 70 tudományos cikk nemzetközi szaklapokban.

15 Selective binding to varoius types of cells was investigated in whole blood using FITC labelled mistletoe lectin molecules Monocytes Granulocytes Lymphocytes Monocytes and granulocytes can bind fluorescent labelled mistletoe lectin molecules with a considerably higher affinity than lymphocytes.

16 A lektin (ML (ML--I) hatása a természetes killersejtek aktivitására és koncentációjára in vivo In vivo funkcionális vizsgálatok: Az NK aktiválás egy Gauss típusú dózisdózishatás görbét mutat. Hajtó et al. Natural Immunity 1998, 16: LD50=160 µg/kg

17 E L L A (standardizationof of plant extracts) 1.ASIALOFETUIN (to titertek plate immobilized glycoprotein treated with sialidase gel): Incubation over night, washing 3x (PBS-Tween), stop buffer (PBS-T-BSA), incubation 1h at 37 C, Washing 3x (PBS-T) 2. Standard solutions and lectin samples (PBS-T-BSA), Incubation: 2h at 37 C, Washing 3x (PBS-T) 3. POLYCLONAL ANTIBODY AGAINST VAA-A in PBS-T-BSA-TX, Incubation2h at 37 C, Washing 1x 4. PEROXYDASE-CONJUGATE(1:2500 in PBS-T) Incubation 2h at 37 C, Washing 3x 5. SUBSTRATE: o-phenylenediamine DIHYDRO-CHLORIDE (OPD) in citrate-phosphate buffer ph 5.0, Incubation 15 min at room temperature, Stopping: 2N H 2 SO 4 6. QUANTITATIVE DETERMINATION Spectrophotometer A 492 nm Enzym-Linked Lectin Assay (Vang et al.: Lectin Vol.V. 1986)

18 BioBran/MGN-3 Arabinoxylanra standardizált kivonat a rizs magjának a kérgéből. Mintázatot felismerő receptorokat köt meg a tumor ellen irányuló immunsejtek felszínén Több, mint 30 tudományos cikk nemzetközi szaklapokban. MGN-3 kémia struktúrája

19 Arabinoxylan (BioBran) stimulálja az NK-sejtek aktivitását in vitro Ghoneum M: Cancer Detect Prev 2000; 4:

20 A Biobran IN VIVO tartósan emelni tudja az NK sejtek aktivitását. Ghoneum M: J Immunother 1998; 14:

21 . The effects of presented plant immunomodulators: lectin and arabinoxylan are based on lectinsugar interactions. They exhibit similar immunological effects.

22 ARABINOXYLAN CAN STIMULATE THE MITOGEN EFFECTS OF VARIOUS PLANT LECTINS Therefore the combinationof of lectin and arabino- xylan in the immuno- modulatory therapy is promising. Ghoneum M: Biochem Biophys Res Com 1998; 243:

23 A természetes immunrendszer tumor ellenes sejtvonalai egy szigorúan szabályozott kaszkád rendszerben aktiválhatók

24 A heti kétszeri alkalmazás sematikus ábrázolása 1.) Lektin adagja az Iscador M 5mg spec révén 2.) Arabinoxylan adagja a BioBran révén 3.) 2, 6-dimethoxy-p-bemzoqinon az AVEMAR-ban Mo Di Mi Do Fre Sam Son Lektin in ME: ng/k g/kg ng/kg s.c. s.c. Arabino kg xylan in mg/kg mg/kg BioBran p.o. p.o. Benzo quinon mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg in Avemar p.o. p.o. p.o. p.o.

25 Liposzarkómás beteg tüdő áttétje 13 hónap alatt csaknem teljes remissziót mutatott heti két fagyöngy lektin injekció hatására Hajto et al. Deutsch. Zschr. Onkol. 1991; 23: 1-6

26 Arabinoxylan concentrate (BioBran) enhances the effects of interventional therapies for rhe treatment of hepatocellular carcinoma: a three-year randomized prospective clinical trial). Mai Hong Bang et al.: Anticancer Res 2010; 30:

27 Uterus sacoma bal oldali ovarium áttéttel Cyvadic kezelést nem bírta. Kezelés előtt 5 éves immunterápia Ca-125: 117 Ca-125: 6 és 8 között

28 Egy 70 éves beteg gyomorrákkal (T3N1Mx). Pre-adjuváns chemotherápiát kapott. 3 ciklus Epirubicin+Cisplatin+Xeloda immun therapia nélkül a CT vizsgálat szerint nem hozott változást. A következő 3 ciklus chemotherapia azonos adagokban lett adva, de standardizált növényi immunomodulatorokkal. A CT vizsgálat majdnem egy teljes remissziót talált. A beteg 11 kg-ot hízott.

29 LIVER-METASTASES Primary tumor Other therapy Imm.Th. Observation Clinical progress Melanoma - L 12 years CR Breastcancer Cycloph.Epir+Letrozol L 20 mo CR Irradiation L 10 mo PR Ovarian Cancer Taxot. Carbopl. L 31 mo NC Sigma Cancer Op+LFOLFOX-6x L 49 mo CR Breastcancer Hormone (Femara) L+B+A 12 mo CR BreastCancer Xeloda2500mg/d. L+B+A 11 mo nearly CR Coloncancer Avastin +FOLFIRI L+B+A 4 mo CR ColonCancer Op+FOLFIRI-FOLFOX L+B+A 31 mo CR Hajto T, Kirsch A. J. Cancer Res Updates 2013; 2: 1-9 L=Lectin; B=BioBran; A=Avemar

30 MÁJ ÁTTÉTEK kezelés előtt 3 hónapi kezelés után 7 hónapi kezelés után

31 A 2-es típusú makrofágokés dentritikus sejtek (M2/D2) a.) IL-4-t és IL-10-et képeznek b.) Segítik a TH2 sejtek képződését és gátolják a TH1 sejteket. C.) növekedési faktorok termelésével elősegítik a sejtproliferációt d.) hozzájárulnak az angiogenezishez és szövet reparáláshoz. E.) résztvesznek a kronikus gyulladás szabályozásában A növekedési faktorok pl. EGF csökkenti a TU sejteken az NK sejtek ligandjait: (UBLP1, UBLP2 MICA) ezért EGFR-inhibitorok új perspektivákat Jelentenek. He S: J Trans Med 2013; 11:186 SEJT KÖZVETÍTETTE Typ-1 HUMORALIS Typ-2

32 TÜDŐ ADENOKARCINOMA INOP T3N2M0 kezelés előtt 4hónapi kemoterápiás (4 ciklus 300mg Carboplatin és 200mg Taxol kezelés után 7 hónapi EGFR inhibitor + immunmodulátoros kezelés után

33 MÁJ ÁTTÉTEK kezelés előtt 4hónapi kemoterápiás (4 ciklus 300mg Carboplatin és 200mg Taxol kezelés után 7 hónapi EGFR inhibitor + immunmodulátoros kezelés után

34 ML-lektinindukálta indukálta élet minőség javulás standardizált növényi extraktumokkal kezelt tumoros betegeken. (27 betegből 20 IV. Stádiumban, match pairkontrolokkal lett összehasonlítva. SF36 os kérdőívben 41 kérdés lett 4 hónaponként megválaszolva, melyek a mindennapi tevékenységre és fájdalmakra adnak információkat.). score of pat. pair control Diffference between and score of match p<0.01 p<0.01 p<0.05 p< Duration of therapy (months)

35 Összefoglalás 1.) A természetes immunrendszert a sejtek felszínén elhelyezkedő mintázatot felismerő receptorok (PRR) megkötése révén próbálják a kutatók már rég óta aktiválni. 2.). A gyógyszerkémia számára mind a mintázat előállítása és mind a heterogenitás komoly problémát okoz. Így nem a kémiailag előállított, hanem a természetből izolált készítmények és kivonatok kerültek mindig újra forgalomba, amelyek a többi természetből származó termékekhez hasonlóan az alternatív medicina keretein belül kerülnek csak alkalmazásra. 3.) A számos forgalomban levő és tumor ellenesnek véleményezett növényi készítményeknek egy nagy problémája, hogy hiányosak a tudományos bizonyítékok és a hatóanyagok mennyiségére nincsenek standardizálva. P 4.). Jelen elődás keretében igazi tumor visszafejlődéseket mutattunk be standardizált és evidencebasedgyógynövények alkalmazásával, melyek az életminőségre is kedvező hatásokat mutatnak. 5.) Immunterápia nemcsak a tumor betegségben fontos. Pl. Outer Surface Protein (OspC) Borrelia burgdorferi membránján szintén fékezi antiphagocytahatásával az 1-es típusú immunsejtek működését.

36 K É R D É S E K 1.) A természetes immunrendszer polaritása rokonságot mutat-e a neuroendokrin rendszer polaritásával? 2.) A neuroendokrin rendszer egyensúly zavara hasonló-e az immunrendszer egyensúly zavarával a tumoros betegeken? 3.) A parasympatiko-trophotrop-cholinerg system (TYP-2) túlsúlya az immun rendszerben az, amely csökkenti a sympatiko-adrenerg-ergotrop rendszerhez kötött (TYP-1) védekezést? 4.) Ha megtanulnánk az ún. 1-es typusú (sympatikus) immunrendszert stimulálni és párhuzamosan a 2-es (parasympatikus) oldalt csökkenteni, megszabadulhatnánk-e kemoterápia és sugárkezelés mellékhatásaitól? BETEG AZ EGYETLEN FÖNÖK LEGNAGYOBB VESZÉLY: A TUDATLANSÁG