(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (1)

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 005 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (1)"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07H 7/04 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 0/03439 () Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltalálók: WASHBURN, William, Titusville, NJ 08 (US); MENG, Wei, Pennington, NJ 0834 (US) (73) Jogosult: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton NJ (US) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) C-aril-glükozid SGLT2 inhibitorok és eljárás ezek elõállítására (7) Kivonat (1) A találmány (I) képletû vegyületre és annak alkalmazására vonatkozik cukorbetegség és hasonló betegségek kezelésére önmagában vagy egyéb terápiás anyaggal kombinációban. HU T2 A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány területe A jelen találmány C¹aril-glükozidokra vonatkozik, amelyek a vesében található nátriumfüggõ glükóz transzporterek szelektív inhibitorai, valamint eljárásra cukorbetegség vagy hasonló rendellenességek kezelésére a fent említett C¹aril-glükozidok alkalmazásával önmagukban, vagy egy vagy több egyéb típusú terápiás szerrel kombinációban. A találmány háttere Mintegy 0 millió ember szenved világszerte II¹es típusú diabetesben (NIDDM), amelyre jellemzõ a máj túlzott glükóztermelése következtében fellépõ hiperglikémia és a periferiális inzulinrezisztencia, amelynek gyökerei még nem ismertek. A diabeteses betegek plazma glükóz szintjeinek következetes szabályozása ellensúlyozhatja a diabetikus szövõdmények kifejlõdését és a bétasejt-elégtelenséget, amely elõrehaladott betegség esetén látható. A plazma glükóz normális esetben a vesében, a glomerulusokban szûrõdik át, és a proximális tubulusban aktívan reabszorbeálódik. A vesében a glükóz újrafelvétel 90%¹a a vesekérgi proximális tubulus kezdeti S1 szakaszának hámsejtjeiben megy végbe. A fenti újrafelvételért felelõs fõ transzporter valószínûleg az SGLT2, egy 672 aminosavat tartalmazó protein, amely 14 membránátívelõ szegmenst tartalmaz, és döntõen a vese proximális tubulusainak kezdeti S1 szakaszában expresszálódik. Az SGLT2 szubsztrátspecificitása, nátriumfüggõsége és lokalizációja összhangban van a humán kortikális proximális vesetubulusokban korábban jellemzett nagy kapacitású, kis affinitású, nátriumfüggõ glükóz transzporter tulajdonságaival. Ezenkívül, a hibrid kimentési ( depletion ) vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy az SGLT2 a proximális vesetubulus S1 szakaszának legfõbb Na + /glükóz kotranszportere, mivel a patkány vesekéregbõl származó mrns által kódolt lényegében valamennyi Na¹függõ glükóz transzport aktivitást gátolja egy patkány eredetû SGLT2¹re specifikus antiszensz oligonukleotid. Emberben az SGLT2-ben bekövetkezõ mutációk a renális glükózuria örökletes formáival társultak, ami további bizonyítékot szolgáltatott az SGLT2 primer szerepére a renális glükóz reabszorpcióban. Az ilyen betegekben a vese morfológiája és a vesemûködés egyébként normális. Az SGLT2 gátlása cukorbetegekben a megnövekedett glükózkiválasztás révén várhatóan csökkenti a vérplazma glükóz koncentrációját. Egy másik Na¹függõ glükózkotranszporter, az SGLT1 amely aminosav szinten %-ban azonos az SGLT2-vel a vékonybélben, valamint a proximális vesetubulus távolabbi S3 szakaszában termelõdik. A humán SGLT1 és SGLT2 szekvenciájuk hasonlóságai ellenére biokémiailag megkülönböztethetõek. A phlorizin (az SGLT-aktivitás specifikus inhibitora) alkalmazása az elmélet in vivo bizonyítékát szolgáltatta, amennyiben számos, cukorbetegséggel összefüggõ rágcsálómodellben és egy kutya diabetesmodellben elõsegítette a glükózkiválasztást, csökkentette az éhgyomri és evés utáni plazma glükóz koncentrációt és serkentette a glükózfelhasználást anélkül, hogy hipoglikémiás mellékhatások jelentkeztek volna. A phlorizines kezelés következtében kéthetes idõtartamban nem voltak tapasztalhatók a vérplazma ionegyensúlyára, a vesemûködésre vagy a vese morfológiájára vonatkozó káros hatások. Ezenfelül a phlorizin a glükózuriától eltekintve normális állatoknak történõ adagolásakor sem voltak tapasztalhatók hipoglikémiás vagy egyéb zavaró hatások. A vese eredetû SGLT¹k inhibitorának 6 hónapos idõtartamban történõ adagolásáról (Tanabe Seiyaku) leírták, hogy elhízott NIDDM patkánymodellben fokozta az éhgyomri és evés utáni plazma glükóz koncentrációt, növelte az inzulinszekréciót és hipoglikémiás vagy vese eredetû mellékhatások nélkül késleltette a nefropátia és a neuropátia kialakulását. Az SGLT1 és 2 aktivitás általános inhibitorai terápiás szempontból nem vonzóak, mivel az SGLT1 gátlása súlyos következményeket is maga után vonhat, amelyek példája az örökletes glükóz/galaktóz felszívódási zavar (GGM), amelyre jellemzõ, hogy az SGLT1 kotranszporterben bekövetkezett mutációk a bélben csökkent glükózfelvételt, valamint életveszélyes hasmenést és dehidratációt eredményeznek. Az SGLT2 szelektív gátlása cukorbetegekben várhatólag normalizálja a plazma glükóz szintet a glükóz vizeletbe való ürítésének fokozásával, ezáltal javítván az inzulinszenzitivitást, és késleltetvén a cukorbetegség szövõdményeinek kifejlõdését a jelentõs gyomor-bél rendszeri mellékhatások nélkül. Ennek megfelelõen az olyan vegyületek, amelyek az SGLT2 transzporterre nézve szelektívek, a plazma glükóz szintek szabályozásával kapcsolatos betegségek vagy rendellenességek, mint például a cukorbetegség, kezelésére vagy megelõzésére alkalmasnak bizonyulhatnak. A WO 03/ számú szabadalmi publikációban ismertetik a következõ képletû C¹aril-glükozid vegyületet: Leírták, hogy ez a vegyület SGLT2 inhibitor, és ezért cukorbetegség, annak szövõdményei és cukorbetegséggel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazható. A WO 04/0639 számú nemzetközi szabadalmi publikációban eljárásokat ismertetnek a következõ képletû C¹aril-glükozid SGLT2 inhibitorok elõállítására: 2

3 Egy elõnyös kiviteli mód szerint a WO 04/0639 szabadalmi publikációban ismertetett eljárások lehetõvé teszik a következõ képletû vegyületek szintézisét: ahol 1) R 1 jelentése hidrogénatom és R 2 jelentése etilcsoport; 2) R 1 jelentése klóratom és R 2 jelentése etoxicsoport; vagy 3) R 1 jelentése metilcsoport és R 2 jelentése metil-tio-csoport. A találmány összefoglalása A találmány tárgyát (I) képletû C¹aril-glükozid vegyület képezi. Az (I) képletû vegyület magában foglalja annak gyógyszerészetileg elfogadható sóit, komplexeit, sztereoizomerjeit és prodrog észtereit is. Az (I) képletû vegyület szelektív SGLT2 inhibitor aktivitással rendelkezik, és ezért plazma glükóz szintek I szabályozásával kapcsolatos betegségek vagy rendellenességek megelõzésére vagy kezelésére alkalmazhatók. Az ilyen betegségekre vagy rendellenességre példaként említhetõk a cukorbetegség és a cukorbetegség mikro- és makrovaszkuláris szövõdményei. A jelen találmány tárgyát képezik az (I) képletû vegyület, az ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárások az ilyen vegyület alkalmazására. A jelen találmány tárgyát fõleg az (I) képletû vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét önmagában vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmény képezi. Ezenkívül, a jelen találmány tárgyát képezi az (I) képletû vegyület alkalmazása az itt ismertetett betegségek vagy rendellenességek kezelésére vagy kifejlõdésének vagy fellépésének késleltetésére alkalmas gyógyszer elõállítására humán betegek számára. A találmány szerinti vegyület önmagában vagy egy vagy több, az itt ismertetett gyógyászati területeken hatékony anyaggal kombinációban alkalmazható. A jelen találmány tárgyát képezi továbbá mind az (I) képletû vegyület, mind egy más típusú antidiabetikus anyag és/vagy más típusú terápiás anyag, például hipolipidémiás anyag alkalmazása a fentiekben és az alábbiakban ismertetett betegségek kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására humán betegek számára. A találmány részletes ismertetése A következõ táblázat a találmány szerinti vegyület (1. vegyület, 4. oszlop) alapvetõ összehasonlítását tartalmazza hasonló szerkezetû vegyületekkel, a vegyület alkalmazhatóságára és kereskedelmi életképességére vonatkozó több jellemzõ figyelembe vételével. Az 1. vegyület (találmány szerinti vegyület) és a 3. vegyület képletét az alábbiakban közöljük. Protokoll Tulajdonság Vegyület száma A plazma glükóz %¹os csökkenése STZ cukorbeteg patkányokban 0,1 mg/kg orális dózis beadása után órával, a hordozóanyaggal kezelt kontrollokhoz képest (I) 34% % 9% 62% B stabilitás egy prototípus készítményben igen igen nem igen C in vitro klasztogén aktivitás igen igen nem. vegyület 4. vegyület 3

4 3. vegyület 1. vegyület [(I) képletû vegyület]. Amint azt a fenti táblázat mutatja, csak az (I) képletû vegyület mutat kedvezõ tulajdonságokat az összes vizsgált kategóriában. Azaz, csak az (I) képletû vegyület mutatja a plazma glükóz szint kedvezõ csökkenését cukorbeteg patkányokban (hatás), stabilitást a prototípus készítményben (ami a tárolhatóságot jelzi) és negatív eredményeket az in vitro klasztogén aktivitási vizsgálatokban (csökkent onkogén hatás). Összehasonlító vizsgálatokban alkalmazott protokollok I. Az A) vizsgálat protokollja: vérglükózszintre kifejtett hatás meghatározása streptozotocinnal kezelt cukorbeteg patkányokban A következõ analízist alkalmaztuk a vizsgált vegyületek plazma glükóz koncentrációjára kifejtett hatásának elfogadható elõrejelzésére a fenti összehasonlításban. 27 g testtömegû hím Sprague-Dawley patkányokat (Charles River) cukorbeteggé tettünk 6 mg/kg streptozotocin (Sigma) egyszeri intraperitoneális injektálásával, friss, hideg (4 C¹os) 0,01 mol/l citrátpufferrel elkészítve. Négy nap elteltével az állatokat evés utáni állapotban elvéreztettük. A farokvégbõl teljes vért gyûjtöttünk, és glükóz oxidációs módszerrel analizáltuk glükózra Glucometer Elite (Bayer) alkalmazásával. Az átlagos vérglükózszintek 0 mg/dl tartományban voltak. A kísérlet napján a vegyületet % m¹pirolt, % PEG 0¹at és mmol/l nátrium-difoszfátot tartalmazó hordozóanyagban oldottuk. A patkányokat lemértük, véletlenszerûen négy csoportba osztottuk, csoportonként 6 állattal, és orálisan kezeltük a hordozóanyaggal vagy 0,1 mg/kg vegyülettel. Az orális adagolást gyomorszondával 1 ml/testtömeg¹kg össztérfogatban végeztük. Adagolás után a ketrecekbõl eltávolítottuk a táplálékot, és a patkányok vízhez ad libitum hozzáfértek a kísérlet alatt. A farokvégbõl vérmintákat vettünk a hatóanyag beadása után 0, 3,, 1, 180, 2 és 0 perccel. A vérglükózt glükóz oxidációs eljárással analizáltuk Glucometer Elite (Bayer) alkalmazásával A) Statisztikai adat analízis Az átlagos vérglükózértékek és a százalékos változások kiszámítását a hordozóanyaggal szemben az egyes idõpontokban Microsoft Excel alkalmazásával végeztük. Statisztikai analíziseket (T¹próbák, vagy ANOVA, majd Fisher-próba) hajtottunk végre, amelyekben a hatóanyaggal kezelt csoportokat a hordozóval kezelt kontrollokkal hasonlítottuk össze, Microsoft Excel vagy Stat View statisztikai program alkalmazásával. Egy p<0,0 értéket tekintettünk statisztikusan szignifikánsnak. II. A B) vizsgálat protokollja: oxidatívan labilis terápiás szer stabilitásának meghatározása szokásosan alkalmazott szilárd segédanyagok jelenlétében, gyorsított öregítési körülmények között A következõ eljárást alkalmaztuk a 3. vegyület kémiai stabilitásának meghatározására szokásosan alkalmazott segédanyagok és tipikus antioxidánsok jelenlétében. A gyógyszerhatóanyagot egy mozsárban eldörzsöltük a megfelelõ antioxidánssal, majd száraz állapotban összekevertük a többi segédanyaggal, amelyeket a következõ táblázatban sorolunk fel. Antioxidánsként nátrium-metabiszulfitot és butilezett hidroxilanizolt (BHA) alkalmaztunk ebben a vizsgálatban. A BHA¹t két, 0,01 tömeg% és 0, tömeg% koncentrációban alkalmaztuk, és a nátrium-metabiszulfitot 0,01 tömeg% koncentrációban alkalmaztuk. A C/73% RH és a HIL/uv körülmények között tárolt minták esetén oxigéngázt buborékoltattunk a kémcsövekbe, és ezeket szorosan lekupakoltuk. A hatóanyag-segédanyag keverékeket (A D) eltérõ gyorsított öregedési körülmények közé helyeztük, amelyeket a 2. táblázatban adunk meg, 1 és 3 hét idõtartamra a HPLC-analízis elõtt. Azokat a vegyületeket, amelyek nem mutattak látható oxidatív instabilitást (1., 4. és. vegyület) kémiailag stabilnak találtuk szilárd dózisformában szokásosan alkalmazott segédanyagok jelenlétében. 4

5 1. táblázat A prototípus hatóanyag-segédanyag keverékek stabilitásának kiértékelése során alkalmazott szokásos segédanyagok, antioxidánsok jelenlétében vagy távollétében Komponens Hatóanyag-segédanyag keverék (tömeg%) A B C D 3. vegyület 12,9 12,9 12,9 12,9 Laktóz vizes 9,6 21,4 9,6 21,4 Mikrokristályos cellulóz,0 42,7,0 42,7 PVP,0,0 Elõzselatinált keményítõ,0,0 Crospovidone XL 2,0 2,0 Nátrium-keményítõ-glikolát 2,0 2,0 Magnézium-sztearát 0, 0, Szilícium-dioxid 0, 0, Nátrium-sztearil-fumarát 0, 0, Antioxidáns 0,01 0,01 2. táblázat Hatóanyag-segédanyag keverékek stabilitásának vizsgálatára gyorsított öregítési körülmények között alkalmazott körülmények Körülmények Idõ (hét) C (zárt) C/% RH (zárt) 1 3 C/7% RH O 2 (zárt) C O 2 HIL/uv (zárt) 1 3 III. A C) vizsgálat protokollja: citogenetikai vizsgálat kínai hörcsög petefészek sejtekben Nagyon jó lenne korán azonosítani azokat a potenciális terápiás szereket, amelyek emberben onkogének lehetnek. Az in vitro klasztogenicitási vizsgálatok egy vegyület potenciális karcinogenitásának korai felismerését biztosítják 1. A következõ protokollt alkalmaztuk a terápiás szempontból érdekes vegyületek in vitro klasztogén hatásának elõrejelzésére. A klasztogén hatás elõrejelzésére meghatároztuk a vizsgált vegyületek strukturális kromoszómakárosodást indukáló hatását kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtekben. Ha a kromoszómakárosodás szignifikánsan nagyobb, mint a háttérszint, ez azt bizonyítja, hogy a vegyület klasztogén hatással rendelkezik. A kromoszómakárosodás szignifikánsan megnövekedett szintjének kimutatását ebben a vizsgálatban a genetikai károsodás egy indikátorának tekintjük. A) A vizsgált vegyület hordozóanyaga és a kontrollvegyületek A hordozóanyag-kontroll a dimetil-szulfoxid (DMSO). A pozitív kontrollok a mitomicin C 3 órás és órás behatás esetén S9 aktiválás nélkül, és a ciklofoszfamid 3 órás behatás esetén S9 patkánymáj enzimekkel. Mind a mitomicin C¹t, mind a ciklofoszfamidot steril vízzel hígítottuk. B) A vizsgált vegyület adagolása A koncentráció megválasztása Két törzsoldatot készítettünk DMSO-val a vizsgált vegyületbõl az egyik magas koncentrációjú, a másik alacsony koncentrációjú. A CHO sejtek kezelése után összegyûjtöttük a hordozóanyag-kontroll, az alacsony és a magas koncentrációjú oldatok aliquotjait, és ezután analizáltuk a vizsgált vegyület koncentrációjának meghatározására. Az alkalmazott koncentrációkat egy, a vizsgálandó vegyülettel végzett nem GLP oldhatóság/elegyíthetõség/tartománykeresõ citotoxicitás (ATP) vizsgálat eredményei alapján választottuk meg. Miután a vizsgált vegyület oldhatóságának felsõ határát DMSO-ban meghatároztuk, ezt a DMSO-oldatot adtuk a tenyészközeghez, hogy meghatározzuk a ph¹ra vagy ozmolalitásra kifejtett hatásokat. A vizsgált vegyületet tizenegy koncentrációban teszteltük a tartománykeresõ citotoxicitás vizsgálatban mind patkánymáj (S9) enzimek jelenlétében (3 óra), mind azok távollétében ( óra). A legmagasabb vizsgált koncentráció mmol/l, 000 g/ml vagy az oldhatósági határ volt. Az oldhatóság/elegyíthetõség/tartománykeresõ citotoxicitás (ATP) vizsgálati eredmények alapján hat koncentrációt választottunk ki a teljes citogenetikai vizsgálat céljára.

6 Vizsgált vegyület koncentrációi A vizsgált vegyület DMSO-val készült törzsoldatának koncentrációja a teljes vizsgálatban alkalmazandó legmagasabb vizsgált vegyület koncentráció 0-szorosa volt. Hat koncentrációban végeztük el a vizsgálatot. A tartománykeresõ vizsgálatban kapott citotoxicitás-dózis válasz határozta meg a sorozathígítási faktort az öt alacsonyabb dózisra. Összesen 0 l dózistérfogatot (törzsoldat plusz DMSO) adtunk ml tenyésztõközeghez az összes kezelt csoportnál. Kísérlet tervezése Duplikát tenyészeteket alkalmazunk minden egyes kezelt csoportra. A kísérleti terv a következõ volt: Kezelt csoport Lombikazonosító adatok 3 óra S9¹cel 3 óra S9 nélkül óra S9 nélkül Adagolt oldat koncentrációja (mg/ml) Végsõ névleges koncentráció ( g/ml) DMSO Vizsgált vegyület A koncentrációja Vizsgált vegyület B koncentrációja Vizsgált vegyület C koncentrációja Vizsgált vegyület D koncentrációja Vizsgált vegyület E koncentrációja Vizsgált vegyület F koncentrációja Mitomicin C ,01 0,1 3 óra S9¹cel 3 óra S9 nélkül óra S9 nélkül Adagolt oldat koncentrációja (mg/ml) Végsõ névleges koncentráció ( g/ml) Mitomicin C ,00 0,0 Ciklofoszfamid D) Vizsgálati rendszer A CHO sejtvonal egy nõstény kínai hörcsög petefészek biopsziából származott. A vizsgálatban alkalmazott sejteket (CHO WBL) eredetileg Dr. S. Wolff (University of California, San Francisco) laboratóriumából kaptuk. A sejteket ezután szubklónoztuk, hogy fenntartsuk a kariotípusos stabilitást. Ennek a sejtvonalnak az átlagos ciklusideje óra, a modális kromoszómaszám 21. A sejteket rutinszerûen ellenõriztük kariotípusos stabilitás és a potenciális mikoplazmaszennyezõdés szempontjából. E) Azonosítás A vizsgálatban alkalmazott összes tenyésztõlombikot és/vagy csövet számokkal jelöltük. A sejtek összegyûjtésére, a hipotóniás kezelésre és a fixálásra alkalmazott centrifugacsöveket ugyanazzal a számmal jelöltük, mint a megfelelõ lombikot. Ezenkívül, a fixált sejtekkel készített mikroszkóplemezek ugyanazt a számot viselték, mint a centrifugacsõ. A mikroszkóplemezek kódolva voltak egy független megfigyelõ által, a kromoszómaaberrációk torzítatlan citogenetikai analízise céljából. A kódolt lemezekhez permanens jelöléseket rögzítettünk. 4 0 F) Kísérleti módszer A kromoszómaaberrációk vizsgálatát standard módszerek 2 6 alkalmazásával hajtottuk végre oly módon, hogy a CHO sejteket a vizsgált vegyület legalább négy koncentrációjával, valamint pozitív és hordozóanyag-kontrollokkal kezeltük. A nem aktivált vizsgálati rendszerben a kezelés közelítõleg 3 óra és óra, és az S9¹cel aktivált vizsgálati rendszerben a kezelés 3 óra volt 7, 8. S9 metabolikus aktiválás Az exogén metabolikus aktiváló (S9) rendszer Aroclor 124-indukálta patkánymáj S9 (posztmitokondriális) frakcióból, valamint sókból és kofaktorokból állt. Az S9, a sók és a kofaktorok végkoncentrációja az exogén metabolikus aktiváló (S9) rendszerben a következõ volt: l/ml (1 térfogat%) Aroclor 124 által indukált patkánymáj S9 (posztmitokondriális) frakció, 2, mmol/l MgCl 2 6H 2 O, 1,2 mmol/l glükóz-6-foszfát,,3 mmol/l KCl, 1 mmol/l NADP és 12,8 mmol/l Na 2 HPO 4. Célsejtek preparálása Az exponenciálisan szaporodó CHO WBL sejteket mintegy 0, 6 sejt/2 cm 2 lombik sûrûségben oltot- 6

7 tuk le % magzati marharészummal, 2 mmol/l L¹glutaminnal, 0 egység/ml penicillin G¹vel és 0 g/ml streptomicinnel kiegészített McCoy-féle A közegbe. A lombikokat mintegy 37 C¹on, nedvesített atmoszférában mintegy % CO 2 -tartalmú levegõben órán keresztül inkubáltuk. Célsejtek kezelése A tenyésztés megkezdése utáni napon a tenyésztõközeget friss közeggel helyettesítettük. A metabolikus aktiválás nélküli 3 órás és órás kezelésekhez az adagolást a fentiekben leírt komplett közegben végeztük. Az S9 metabolikus aktiválás melletti 3 órás kezelésekhez a közeg a fentiekben ismertetettel azonos volt, azzal az eltéréssel, hogy hiányzott belõle a magzati marhaszérum, és S9¹et, sókat és kofaktorokat tartalmazott. A metabolikus aktiválással vagy anélkül végzett 3 órás kezelés után a közeget leszívtuk, a sejteket foszfáttal pufferolt sóoldattal mostuk, újra komplett közegbe helyeztük, és visszahelyeztük az inkubátorba. Metafázis sejtek összegyûjtése A kezdeti kezeléstõl számítva egyetlen idõpontban végeztük a begyûjtést, mintegy óra elteltével. Ez a begyûjtési idõ egy mintegy 13 órás sejtciklus 1,-szeresének felel meg 8. A tenyészetekhez Colcemid ¹et adtunk 0,1 g/ml végkoncentrációban a sejtek összegyûjtése elõtt. A sejteket tripszinezéssel választottuk le, centrifugálással gyûjtöttük össze, és egy aliquotot kivettünk a sejtszám és az életképes sejtek százalékának meghatározására. A sejtszámot és a százalékos életképességet alkalmaztuk a sejtszaporodás gátlásának meghatározására a hordozóanyag-kontrollhoz viszonyítva (citotoxicitás). A maradék sejteket 0,07 mol/l KCl-lel duzzasztottuk, háromszor mostuk fixálóval (metanol/jégecet, 3:1 v/v), lekupakoltuk, és egy éjszakán vagy ennél hosszabb idõn át mintegy 2 8 C¹on tároltuk. A lemezek elkészítéséhez a sejteket centrifugálással összegyûjtöttük, és friss fixálóban újraszuszpendáltuk. A fixált sejtek szuszpenzióját üveg mikroszkóplemezekre felvittük, és levegõn szárítottuk. A lemezeket Giemsa-val megfestettük, és permanensen rögzítettük G) Kromoszómaaberrációk analízise A megfigyelt citotoxicitás alapján legalább három koncentrációt választottunk a kromószaaberrációk analízisére. Általában azokat a koncentrációkat, amelyek a sejtszámot vagy a mitotikus indexet >0%-kal csökkentik, nem értékeltük ki kromoszómaaberrációk szempontjából, mivel bizonyított, hogy a túlzott citotoxicitás olyan kromoszómaaberrációkat indukálhat, amelyek a vizsgálandó vegyület közvetlen klasztogén hatásával nincsenek kapcsolatban 9,. Minden egyes lemezrõl legalább 00 sejtet és lombikonként két lemezt értékeltünk ki a mitózisban lévõ sejtek gyakoriságára (mitotikus index), és minimálisan 0 mitotikus sejtet értékeltünk ki a numerikus aberrációk (poliploiditás és endoreduplikáció) gyakorisága szempontjából. Minden egyes duplikát lombikból, különálló lemezekrõl 0 metafázist pontoztunk szerkezeti kromoszómaaberrációkra két független kiértékeléssel. Csak a 21±2 kromoszómát tartalmazó metafázisokat értékeltük ki. A két független kiértékelést kombinálva 0 metafázis/lombik és 0 metafázis/koncentráció eredményt kaptunk a szerkezeti kromoszómaaberrációhoz. Feljegyeztük, ha ezeket a számokat nem tudtuk elérni a citotoxicitás vagy az elsõ 2 metafázis/lemez esetén észlelt >0% aberráns metafázis miatt. H) Statisztikai adat analízis A teljes sejtpopulációban megvizsgáltuk a talált aberrációk számát és típusát, és a szerkezetileg károsodott sejtek százalékos arányát (százalék aberráns sejt), és kiszámítottuk a sejtenkénti átlagos aberrációkat, és ezt minden egyes kezelt csoportra megadtuk. Az adatok között prezentáltuk a kromatid és izokromatid léziókat (gap), azonban ezeket nem számítottuk be az egy vagy több aberrációt mutató sejtek összes százalékába, vagy a sejtenkénti szerkezeti aberrációk gyakoriságába. A (strukturálisan vagy numerikusan) aberráns sejtek gyakoriságának statisztikai analízisét Fisher-féle egzakt próba alkalmazásával hajtottuk végre. A Fisherpróbát alkalmaztuk az aberráns sejtek gyakoriságának páronkénti összehasonlítására minden egyes kezelt csoportban az oldószeres kontrollhoz viszonyítva. Egy pozitív-fisher próba esetében bármely vizsgált vegyület dózis szinten a Cochran-Armitage próbát alkalmaztuk a dózishatás meghatározására. Az adatok értelmezésének megkönnyítésére a vizsgált vegyületet akkor tekintettük pozitív választ kiváltónak, ha az aberrációt mutató sejtek százalékos értéke dózisfüggõ módon növekedett, egy vagy több koncentrációval statisztikusan szignifikáns mértékben (p<0,0). Azonban azokat az értékeket, amelyek statisztikusan szignifikánsak voltak, azonban nem haladták meg az ismert negatív vagy hordozókontrollok tartományát, nem tekintettük biológiailag szignifikánsnak. Azokat a vizsgált vegyületeket, amelyek nem mutattak statisztikusan szignifikáns növekedést az aberrációkban, negatívnak tekintettük. I) Elfogadható vizsgálat kritériumai A teljes kromoszómaaberráció-vizsgálatot akkor tekintettük elfogadhatónak, ha a következõ kritériumok teljesültek: 1) A pozitív kontrolltenyészetekben a kromoszómaaberráció gyakoriságának olyan növekedést kell mutatnia, amely statisztikusan szignifikáns % szinten. 2) A károsodott metafázisok százalékos értékének a hordozóanyag-kontrolltenyészetekben nem szabad meghaladnia a 6%¹ot (átlagosan). 3) A vizsgált vegyületnek legalább a legmagasabb dózisban valamilyen citotoxicitást (azaz csökkent sejtszámot vagy mitotikus indexet) kell mutatnia. Ha citotoxitást nem észleltünk a legmagasabb koncentrációnál, azonban a vizsgált anyag vagy az oldhatóság határán vagy dóziskoncentrációjának határán (azaz mmol/l vagy 000 g/ml), vagy térfogati határán (%) volt, a vizsgálatot elfogadhatónak tekintettük. 7

8 J) Pozitív válasz kritériumai A vizsgált vegyület válaszát akkor tekintettük pozitívnak, ha a következõ kritériumok teljesültek: 1) Statisztikusan szignifikáns (p<%) növekedés az aberráns sejtek százalékában Fisher-féle egzakt próba alkalmazásával. 2) Statisztikusan szignifikáns (p<%) növekedést mutattunk ki a kromoszómaaberráció gyakoriságában a dózisválasz meghatározására alkalmazott Cochran-Armitage próbában. 3) A károsodott metafázis sejtek átlagos százaléka meghaladta az ismert negatív kontrollszintek felsõ határát (azaz átlag+2 standard deviáció a hordozóval kezelt csoportra). Irodalmi hivatkozások a citogenetikai vizsgálatokra vonatkozó részben 1. Snyder RD, and Green JW. A review of the genotoxicity of marketed pharmaceuticals, Mutation Research. 488, (01). 2. Evans HJ. Cytological methods for detecting chemical mutagens. In: A. Hollaender editor. Chemical mutagens, principals and methods for their detection. New York and London, Plenum Press. 4. kötet, 1 29 (1976). 3. Preston RJ, Au W, Bender MA, Brewen JG, Carrano AV, Heddle JA, McFee AF, Wolff S and Wassom JS. Mammalian in¹vivo and in¹vitro cytogenetic assays: a report of the U. S. EPA s Gene-Tox Program. Mutation Res. 87, (1981). 4. Galloway SM, Bloom AD, Resnick M, Margolin BH, Nakamura F, Archer P, and Zeiger E. Development of a standard protocol for in vitro cytogenetic testing in Chinese hamster ovary cells: Comparison of 22 compounds in two laboratories. Environ Mutagen. 7, 1 1 (198).. Scott, D., Danford, N., Dean, B., Kirkland, D., and Richardson, C. In¹vitro chromosome aberration assays. In B. J. Dean (ed.), Report of the UKEMS Subcommittee on Guidelines for Mutagenicity Testing, The United Kingdom Environmental Mutagen Society., (1983). 6. OECD. Guidelines for testing chemicals: No. 473, In vitro mammalian chromosome aberration test: Organization for Economic Cooperation and Development, Paris, Adopted 21st July, Swierenga SHH, Heddle JA, Sigal EA, Gilman JPW, Brillinger RL, Douglas GR and Nestmann ER. Recommended protocols based on a survey of current practice in genotoxicity testing laboratories, IV. Chromosome aberration and sister-chromatid exchange in Chinese hamster ovary, V79 Chinese lung and human lymphocyte cultures. Mutation Research. 246, (1991). 8. Galloway SM, Aardema MJ, Ishidate Jr. M, Ivett JL, Kirkland DJ, Morita T, Mosesso P, and Sofuni T. Report from working group on in vitro test for chromosome aberrations. Mutation Research. 312, (1994) Hillard CA, Armstrong MJ, Bradt CI, Hill RB, Greenwood SK, and Galloway SM. Chromosome aberrations in vitro related to cytotoxicity of nonmutagenic chemicals and metabolic poisons. Environ Mol Mutagen. 31, (1998).. Galloway SM. Cytotoxicity and chromosome aberrations in vitro: Experience in industry and the case for an upper limit on toxicity in the aberration assay. Environ Mol Mutagen. 1, (00). A leírásban a következõ rövidítéseket alkalmaztuk: Me=metil Et=etil TBS=terc-butil-dimetil-szilil THF=tetrahidrofurán Et 2 O=dietil-éter EtOAc=etil-acetát DMF=dimetil-formamid MeOH=metanol EtOH=etanol DMAP=4-dimetil-amino-piridin n-buli=n-butil-lítium min=perc h vagy hr=óra vagy órák L=liter ml=milliliter g=gramm mg=milligramm mol=mól mmol=millimól meq=milliekvivalens sat vagy sat d=telített aq.=vizes TLC=vékonyréteg-kromatográfia NMR=magmágneses rezonancia HPLC=nagy teljesítményû folyadékkromatográfia LC/MS=nagy teljesítményû folyadékkromatográfia/tömegspektrometria MS vagy Mass Spec=tömegspektrometria A találmány leírásában alkalmazott különféle kifejezések definícióit az alábbiakban adjuk meg. Ezek a definíciók alkalmazandók a leírásban alkalmazott kifejezésekre (egyéb korlátozás hiányában speciális esetekben) akár önmagukban, akár nagyobb csoport részeként fordulnak elõ. A találmány értelmében prodrognak tekintünk bármely vegyületet, amely in vivo biológiailag aktív vegyületté [azaz (I) képletû vegyületté] alakítható át. A szakirodalomban a prodrogok különféle formái ismertek. A prodrogok és prodrogszármazékok kimerítõ leírását a következõ helyeken találhatjuk: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth és munkatársai, 31. fejezet (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, szerk. H. Bundgaard, (Elsevier, 198); és c) A Textbook of Drug Design and Development, szerk. P. Krogsgaard-Larson és H. Bundgaard,. fejezet, oldal (Harwood Academic Publishers, 1991). A találmány szerinti terápiás anyag beadása a találmány szerinti anyag terápiásan hatékony mennyiségének beadását jelenti. A terápiásan hatékony mennyi- 8

9 ség kifejezés a leírásban a terápiás anyag azon mennyiségét jelenti, amely a találmány szerinti készítmény beadásával kezelhetõ állapot kezelésére vagy megelõzésére elegendõ. Ez a mennyiség egy olyan mennyiség, amely kimutatható terápiás vagy preventív vagy javulást elõidézõ hatás kiváltására elegendõ. Ez a hatás magában foglalhatja például a leírásban felsorolt állapotok kezelését vagy megelõzését. Az egyed esetében alkalmazott pontos, hatékony mennyiség az egyed méretétõl és egészségi állapotától, a kezelendõ állapot természetétõl és mértékétõl, a kezelést végzõ orvos elõírásaitól és a kezelésre kiválasztott gyógyszerektõl vagy gyógyszer-kombinációktól függ. Ezért nem hasznos a pontos, hatékony mennyiséget elõre meghatározni. A találmány szerinti (I) képletû vegyületet az alábbi 1. reakcióvázlaton bemutatott módon, valamint a kapcsolódó szabadalmi publikációkban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elõ, amelyeket szakember aránytalanul sok kísérletezés nélkül alkalmazhat a találmány szerinti vegyületek elõállítására. A fenti reakciókhoz szükséges reagensek és eljárások a kiviteli példákban találhatók. 1. reakcióvázlat Ia III II I IV Az (I) képletû vegyületet az 1. reakcióvázlat értelmében úgy állíthatjuk elõ, hogy a (II) képletû vegyületet 4 bázissal, például LiOH-val vagy NaOH-val kezeljük oldószerben, például 1:2:3 arányú H 2 O/THF/MeOH elegyben, vagy vizes MeOH-ban vagy vizes EtOH-ban. A (II) képletû vegyület megfelelõ eszközt jelent a nyers (Ia) képletû vegyület tisztítására, amelyet alfa- és béta-anomerek keverékeként kaptunk. A (II) képletû vegyületet úgy állíthatjuk elõ, hogy az (Ia) képletû vegyületet Ac 2 O-val kezeljük oldószerben, például CH 2 Cl 2 -ben, amely piridint és egy katalizátort, például dimetil-amino-piridint (DMAP) tartalmaz. 0 II Ia Az (Ia) képletû vegyületet úgy állíthatjuk elõ, hogy a (III) képletû vegyületet redukálószerrel, például Et 3 SiHval redukáljuk oldószerben, például 1:1 arányú CH 2 Cl 2 /MeCN elegyben C¹on Lewis-sav katalizátor, például BF 3 -Et 2 O jelenlétében. 9

10 III A (II) képletû vegyületet alternatív módon (III) képletû vegyületbõl is elõállíthatjuk oly módon, hogy a (III) képletû vegyületet elõször Ac 2 O-val acilezzük oldószerben, például toluolban vagy CH 2 Cl 2 -ben, amely bázist, például Hunig-bázist vagy Et 3 N¹t és katalizátort, például DMAP¹t tartalmaz, ily módon (IV) képletû vegyületet kapunk. 1 IV A (IV) képletû vegyületet ezután (II) képletû vegyületté alakíthatjuk oly módon, hogy C¹on redukálószerrel, például Et 3 SiH-val kezeljük oldószerben, például MeCN-ben, amely 1 ekvivalens H 2 O¹t és Lewissav katalizátort, például BF 3 Et 2 O¹t tartalmaz. 2. reakcióvázlat VIII VII V VI III A (III) képletû vegyületet a 2. reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatjuk elõ úgy, hogy egy (V) képletû aril-lítium hideg, THF-fel készült oldatát egy (VI) képletû perszililezett glükonolaktonhoz adjuk oldószerben, például toluolban, 7 C¹on. Ezt követõen perc elteltével hozzáadjuk egy protikus sav, például metánszulfonsav (MSA) metanolos oldatát, és az oldatot C¹on addig keverjük, amíg a köztes laktol teljes mértékben (III) képletû vegyületté alakul át. 4 A (VI) képletû vegyületet úgy állíthatjuk elõ, hogy a kereskedelmileg hozzáférhetõ D¹glükonolaktont szililezõszerrel, például trimetil-szilil-kloriddal kezeljük oldószerben, például THF-ben, amely bázist, például N¹metil-morfolint tartalmaz. Az (V) képletû vegyületet úgy állíthatjuk elõ, hogy a (VII) képletû vegyületet egy alkil-lítiummal, például n¹buli-vel vagy t¹buli-vel kezeljük oldószerben, például THF-ben 7 C¹on. 0 V VI VII A (VII) képletû vegyületet egyszerûen elõállíthatjuk oly módon, hogy a (VIII) képletû vegyületet redukálószerrel, például Et 3 SiH-val kezeljük oldószerben, például TFA-ban C¹on Lewis-sav katalizátor, például BF 3 Et 2 O vagy CF 3 SO 3 H jelenlétében.

11 VIII A (VIII) képletû vegyületet úgy állíthatjuk elõ, hogy a kereskedelmileg hozzáférhetõ etil-benzolt 2¹klór-- bróm-benzoil-kloriddal Friedel-Craft acilezésnek vetjük alá oldószerben, például etil-benzolban, amely egy ekvivalens Lewis-savat, például AlCl 3 ¹at vagy AlBr 3 ¹at tartalmaz. A 2¹klór--bróm-benzoil-kloridot egyszerûen elõállíthatjuk a kereskedelmileg beszerezhetõ 2¹klór-- bróm-benzoesavból, oxalil-kloriddal történõ kezeléssel oldószerben, például CH 2 Cl 2 -ben, amely katalitikus mennyiségû DMF¹et tartalmaz. Alkalmazások és kombinációk A) Alkalmazások A találmány szerinti vegyület emlõsök belében és veséjében található, nátriumfüggõ glükóztranszportereket gátló aktivitást mutat. Elõnyösen a találmány szerinti vegyület a renális SGLT2 aktivitás szelektív inhibitora, és ezért SGLT2 aktivitással kapcsolatos betegségek vagy rendellenességek kezelésében alkalmazható. Ennek megfelelõen a találmány szerinti vegyület emlõsöknek, elõnyösen embernek különféle állapotok és rendellenességek kezelésére adagolható, többek között a korlátozás szándéka nélkül a cukorbetegség (beleértve az l¹es típusú és II¹es típusú cukorbetegséget, a csökkent glükóztoleranciát, az inzulinrezisztenciát és a diabetikus szövõdményeket, például nefropátiát, retinopátiát, neuropátiát és hályogokat), hiperglikémia, hiperinzulinémia, hiperkoleszterinémia, szabad zsírsavak vagy glicerin megnövekedett vérszintjei, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia, elhízás, sebgyógyulás, szöveti ischaemia, atherosclerosis és magas vérnyomás kezelésére, vagy fellépésének vagy kifejlõdésének késleltetésére. Ezenkívül, az összefoglalóan X¹szindróma -ként vagy metabolikus szindróma -ként említett állapotok, betegségek és károsodások is kezelhetõk a találmány szerinti vegyület alkalmazásával, amelyek részletezését lásd Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, (1997) B) Kombinációk A jelen találmány tárgykörébe tartoznak a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként terápiásan hatékony mennyiségben (I) képletû vegyületet tartalmaznak önmagában, vagy gyógyszerészeti hordozóval vagy hígítóanyaggal kombinációban. Kívánt esetben a találmány szerinti vegyület alkalmazható önálló kezelésként, vagy alkalmazható kombinációban egy vagy több egyéb terápiás anyaggal. Az egyéb terápiás anyag(ok), amelyek a találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazhatók, a fent említett rendellenességek kezelésére alkalmas ismert terápiás anyagok: antidiabetikus hatóanyagok; antihiperglikémiás hatóanyagok; hipolipidémiás/lipidcsökkentõ hatóanyagok; elhízás elleni hatóanyagok; vérnyomáscsökkentõ hatóanyagok és étvágycsökkentõk csoportjából választhatók. A találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazható megfelelõ antidiabetikus hatóanyagokra példaként említhetõk a biguanidek (például metformin vagy fenformin), a glükozidáz inhibitorok (például akarbóz vagy miglitol), inzulinok (például inzulin szekretagógok vagy inzulin szenzitívizálók), meglitinidek (például repaglinid), szulfonil-karbamidok (például glimepirid, gliburid, gliklazid, klór-propamid és glipizid), biguanid/gliburid kombinációk (például Glucovance ), tiazolidindionok (például troglitazon, roziglitazon és pioglitazon), PPAR-alfa agonisták, PPAR-gamma agonisták, PPARalfa/gamma kettõs agonisták, glikogén-foszforiláz inhibitorok, zsírsavat kötõ protein (ap2) inhibitorai, glükagonszerû peptid¹1 (GLP¹1) vagy a GLP¹1 receptor egyéb agonistái, és dipeptidil-peptidáz IV (DPP4) inhibitorok. Úgy véljük, hogy az (I) képletû vegyület egy vagy több egyéb antidiabetikus hatóanyaggal kombinációban való alkalmazása nagyobb vércukorszint-csökkentõ hatást eredményez, mint amely e gyógyszerek külön-külön történõ alkalmazásától várható, illetve mint e gyógyszerek kombinált additív vércukorszint-csökkentõ hatása. Az egyéb alkalmas tiazolidindionok közé tartozik az MCC (a Mitsubishi vegyülete; lásd 916 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a GL (a Glaxo-Welcome vegyülete), az englitazon (CP 68722, Pfizer), vagy a darglitazon (CP 8632, Pfizer), izaglitazon (MIT/J&J), JTT 01 (JPNT/P&U), L 8964 (Merck), R (Sankyo/WL), NN 2344 (Dr. Reddy/NN) vagy YM 4 (Yamanouchi). A PPAR-alfa agonisták, PPAR-gamma agonisták és PPAR-alfa/gamma kettõs agonisták példái közé tartoznak a muraglitizar, perligitazar, AR HO39242 (Astra/Zeneca), GW 944 (Glaxo-Wellcome), GW 0116 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), Valamint a Murakami és munkatársai által leírt [ A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes 47, (1998)] és a WO 01/212 számú szabadalmi publikációban és az US számú szabadalmi iratban ismertetett vegyületek, amelynek tartalma referenciaként leírásunk részét képezi, az ott kinyilvánított dózisok alkalmazásával, és az ott elõnyösként említett vegyületek elõnyösek a találmány szerinti alkalmazásra is. Megfelelõ ap2 inhibitorok közé tartoznak az US 09/393 számon szeptember 7¹én benyújtott és az US 09/19079 számon 00. március 6¹án benyújtott szabadalmi bejelentésekben ismertetettek, az itt megadott dózisok alkalmazásával. Megfelelõ DPP4 inhibitorok közé tartoznak a WO 99/3801, WO 99/46272, WO 99/67279 (PRO- 11

12 BIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG) számú dokumentumokban feltártak, valamint az NVP DPP728A (1¹[[[2¹[(¹ciano-piridin-2¹il)-amino]-etil]-amino]-acetil]- 2-ciano¹(S)-pirrolidin) (Novartis) [melynek leírását lásd Hughes és munkatársai, Biochemistry 38 (36), (1999)], a TSL 22 (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav [leírását lásd Yamada és munkatársai, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 137 1], a 2¹ciano-pirrolidinek és 4¹ciano-pirrolidinek [leírásukat lásd Ashworth és munkatársai, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (22), oldal és oldal (1996)], az US /899641, WO 01/8683 és US számú dokumentumokban ismertetett vegyületek, a fenti hivatkozásokban megadott dózisokban alkalmazva. Az egyéb alkalmas meglitinidek közé tartozik a nateglinid (Novartis) vagy KAD1229 (PF/Kissei). A találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazható, megfelelõ vércukorszint-csökkentõ hatóanyagok példái közé tartozik a glükagonszerû peptid¹1 (GLP¹1), mint például a GLP-1(1 36)-amid, GLP- 1(7 36)-amid, GLP-1(7 37) (lásd az US számú szabadalmi leírást), valamint az exenatid (Amylin/Lilly), LY (Lilly), MK 0431 (Merck), liraglutide (NovoNordisk), ZP (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC 1131 (Conjuchem Inc.) és a WO 03/ számon publikált szabadalmi iratban ismertetett vegyületek. A találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazható, megfelelõ hipolipidémiás/lipidcsökkentõ hatóanyagok példái közé tartoznak az MTP inhibitorok, a HMG-CoA reduktáz inhibitorok, a szkvalén szintetáz inhibitorok, a fibrinsavszármazékok, ACAT inhibitorok, lipoxigenáz inhibitorok, koleszterin abszorpció inhibitorok, csípõbéli Na + /epesav kotranszporter inhibitorok, az LDL receptor aktiváló szabályozói, epesavmegkötõk, koleszterin-észter transzfer protein [például CETP inhibitorok, például CP (Pfizer) és JTT 70 (Akros Pharma)], PPAR agonisták (lásd fentiekben) és/vagy nikotinsav és származékai. Az MTP inhibitorok, amelyek a fentiekben megadott módon alkalmazhatók, például az US 9872, US 73913, US , US 7246, US 82787, US és US 9624 számú szabadalmi iratokban ismertetett vegyületek. Az (I) képletû vegyülettel kombinációban alkalmazható HMG-CoA reduktáz inhibitorok közé tartoznak a mevastatin és rokon vegyületek, amelyeket az US számú szabadalmi iratban ismertetnek, a lovastatin (mevinolin) és rokon vegyületek, amelyeket az US számú szabadalmi iratban ismertetnek, a pravastatin és rokon vegyületek, például az US számú szabadalmi iratban leírtak, a simvastatin és rokon vegyületek, amelyeket az US és US 4171 számú szabadalmi iratokban ismertetnek. Az itt alkalmazható egyéb HMG-CoA reduktáz inhibitorok közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a fluvastatin, amelyet az US számú szabadalmi iratban, a cerivastatin, amelyet az US 006 és számú szabadalmi iratokban, az atorvastatin, amelyet az US , 27399, és 6864 számú szabadalmi iratokban ismertetnek, az atavastatin [Nissan/Sankyo-féle nisvastatin (NK 4)], amelyet az US 0119 számú szabadalmi iratban ismertetnek, a visastatin [Shionogi- Astra/Zeneca (ZD 422)], amelyet az US 24 számú szabadalmi iratban ismertetnek és a rokon statinvegyületek, amelyeket az US 7367 számú szabadalmi iratban tártak fel, a mevalonolakton-származékok pirazolanalógjai, amelyeket az US számú szabadalmi iratban ismertetnek, a mevalonolakton-származékok indénanalógjai, amelyeket a WO 86/03488 számú PCT publikációban ismertetnek, a 6¹[2¹(szubsztituált pirrol-1¹il)-alkil]-pirán-2-onok és származékaik, amelyeket az US számú szabadalmi iratban ismertetnek, a Searle-féle SC 43 (egy 3¹szubsztituált pentándisav-származék)-diklór-acetát, a mevalonolakton imidazolanalógjai, amelyeket a WO 86/0704 számú PCT közzétételi iratban ismertetnek, a 3¹karboxi-2-hidroxi-propán-foszfonsav-származékok, amelyeket a számú francia szabadalmi leírásban tártak fel, a 2,3-diszubsztituált pirrol¹, furán- és tiofénszármazékok, amelyeket az EP 0222 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek, a mevalonolakton naftilanalógjai, amelyeket az US számú szabadalmi iratban tártak fel, az oktahidro-naftalinok, amelyeket az US számú szabadalmi irat ismertet, a mevinolin (lovastatin) ketoanalógjai, amelyeket az EP A2 számú szabadalmi bejelentésben ismertetnek és kinolin- és piridinszármazékok, amelyeket az US és számú szabadalmi iratokban ismertetnek. Elõnyös lipidcsökkentõ hatóanyagok a pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin és a ZD 422. Ezenkívül, HMG-CoA reduktáz inhibitor hatású foszfinsavvegyületek, például a GB 2837 számú dokumentumban ismertetettek is megfelelnek a találmány szerinti vegyülettel kombinációban való alkalmazásra. A találmány céljaira elõnyösen alkalmazható szkvalén szintetáz inhibitorok közé tartoznak többek között az US számú szabadalmi iratban feltárt, illetve a Biller és munkatársai [J. Med. Chem., Vol. 31, No., oldal (1988)] által leírt ¹foszfono-szulfonátok, ideértve az izoprenoid (foszfinil-metil)-foszfonátokat, valamint az egyéb ismert szkvalén szintetáz inhibitorok, mint például a következõ forrásokban leírtak: US és számú szabadalmi iratok, és Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., és Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1 (1996). Ezenkívül, a találmány céljaira alkalmazható egyéb szkvalén szintetáz inhibitorok közé tartoznak a P. Ortiz de Montellano és munkatársai [J. Med. Chem.,, (1977)] által leírt terpenoid pirofoszfátok, a farnezil-difoszfát-analóg A és a preszkvalén-pirofoszfát- (PSQ¹PP) analógok, amelyeket Corey és Volante [J. Am. Chem. Soc., 98, (1976)] ismertet- 12

13 nek, a McClard, R. W. és munkatársai [J. A. C. S., 9, 44 (1987)] által leírt foszfinil-foszfonátok és a Capson, T. L. által leírt ciklopropánok [PhD disszertáció, június, Dept. Med. Chem. U of Utah, Kivonat, Tartalomjegyzék, 16., 17., 43., oldal, Összefoglalás]. Az (I) képletû vegyülettel kombinációban alkalmazható fibrinsavszármazékok közé tartoznak a fenofibrát, gemfibrozil, klofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, klinofibrát és hasonlók, a probukol és rokon vegyületek (lásd US számú szabadalmi iratot), elõnyös a probukol és a gemfibrozil, az epesavmegkötõk, például cholesztiramin, kolestipol és DEAE-Sephadex (Secholex, Policexide ), Valamint a lipostabil (Rhone-Poulenc), az Eisai E 00 (egy N¹szubsztituált etanol-amin-származék), az imanixil (HOE 2), a tetrahidrolipsztatin (THL), az istigmastanil-foszforil-kolin (SPC, Roche), az amino-ciklodextrin (Tanabe Seiyoku), az Ajinomoto AJ 814 (azulénszármazék), a melinamid (Sumitomo), a Sandoz 8 03, az American Cyanamid CL 277,082 és CL 283,46 (diszubsztituált karbamidszármazékok), a nikotinsav, acipimox, acifran, neomicin, p¹amino-szalicilsav, aszpirin, poli(diallil-metil-amin)-származékok (lásd például az US számú szabadalmi iratot), kvaterner amin poli(diallil-dimetil-ammóniumklorid) és ionének (például az US számú szabadalmi iratban ismertetettek) és egyéb ismert szérumkoleszterin-szintet csökkentõ anyagok. Az (I) képletû vegyülettel kombinációban alkalmazható ACAT inhibitorok például azok, amelyeket a következõ irodalmi helyeken ismertetnek: Drugs of the Future 24, 9 1 (1999), (Avasimibe); The ACAT inhibitor, C1 11 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi és munkatársai, Atherosclerosis (Shannon, Irel). 137 (1), 77 8 (1998); The pharmacological profie of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 0-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. 16 (1), 16 (1998); RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACAT inhibitor, Smith, C., és munkatársai, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (1), 47 0 (1996); ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals, Krause és munkatársai, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, (199), Publisher: CRC, Boca Raton, Fia.; ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents, Sliskovic és munkatársai, Curr. Med. Chem. 1 (3), 4 2 (1994); Inhibitors of acyl- CoA:cholesterol O¹acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N¹phenyl-N - [(1¹phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Stout és munkatársai, Chemtracts: Org. Chem. 8 (6), (199), vagy TS 962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) Lipidcsökkentõ hatóanyagként egy LD2 receptor aktivitást serkentõ anyag is alkalmazható, mint például az MD 700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) és az LY29427 (Eli Lilly). A találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazható, alkalmas koleszterinabszorpció-gátló hatóanyag lehet például az SCH48461 (Schering- Plough), valamint az alábbi hivatkozásokban leírtak: Atherosclerosis 11, 4 63 (199) és J. Med. Chem. 41, 973 (1998). A találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazható, megfelelõ csípõbéli Na + /epesav kotranszporter inhibitorokra példaként említhetõk a következõ hivatkozásban leírtak: Drugs of the Future, 24, 42 4 (1999). Az (I) képletû vegyülettel kombinációban alkalmazható lipoxigenáz inhibitorok közé tartoznak a 1¹lipoxigenáz (1¹LO) inhibitorok, például a WO 97/1261 számú közzétételi iratban leírt benzimidazolszármazékok, a WO 97/12613 számú közzétételi iratban leírt 1¹LO inhibitorok, a WO 96/38144 számú közzétételi iratban leírt izotiazolonok és a következõ irodalmi helyeken ismertetett 1¹LO inhibitorok: Sendobry és munkatársai: Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 1¹lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology 1, (1997); és Cornicelli és munkatársai, 1-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 11 (1999). A találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazható, megfelelõ vérnyomáscsökkentõ hatóanyagokra példaként említhetõk a béta-adrenerg blokkolók, a kalciumcsatorna blokkolók (L¹típusú és T¹típusú; például diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin és mibefradil), diuretikumok (például klorotiazid, hidroklorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilklorotiazid, triklorometiazid, politiazid, benztiazid, etakrinsav trikrinafen, klórtalidon, furoszemid, muszolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), renin inhibitorok, ACE inhibitorok (például, kaptopril, zofenopril, foszinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kvinapril, ramipril, lizinopril), AT¹1 receptor antagonisták (például losartan, irbesartan, valsartan), ET receptor antagonisták (például sitaxsentan, atrsentan és az US és 4326 számú szabadalmi iratokban leírt vegyületek), kettõs ET/AII antagonisták (például a WO 00/01389 számú szabadalmi publikációban leírt vegyületek), a semleges endopeptidáz (NEP) inhibitorok, vazopeptidáz inhibitorok (kettõs NEP-ACE inhibitorok) (például omapatrilat és gemopatrilat) és a nitrátok. A találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazható elhízás elleni hatóanyagok példái közé tartoznak a béta¹3 adrenerg agonisták, a lipáz inhibitorok, a szerotonin (és dopamin) újrafelvétel inhibitorok, a pajzsmirigy receptor-béta hatóanyagok, az HT2C agonisták (például Arena APD 36); az MCHR1 antagonisták, például Synaptic SNAP 7941 és Takeda T¹226926, a melanokortin receptor (MS4R) agonisták, 13

14 a melaninkoncentráló hormon receptor (MCHR) antagonisták (például Synaptic SNAP 7941 és Takeda T ), a galanin receptor módosítók, orexin antagonisták, CCK agonisták, NPY1 és NPY antagonisták, NPY2 és NPY4 módosítók, kortikotropin felszabadító faktor agonisták, hisztamin receptor¹3 (H3) módosítók, 11¹béta-HSD¹1 inhibitorok, adinopektin receptor módosítók, monoamin újrafelvétel inhibitorok vagy felszabadító anyagok, ciliáris neurotróf faktor (CNTF, például AXOKINE, Regeneron), a BDNF (agyból származó neurotróf faktor), leptin és leptin receptor módosítók, kannabinoid¹1 receptor antagonisták [például SR (Sanofi) vagy SLV 319 (Solvay)] és/vagy anorektikumok. A találmány szerinti vegyülettel adott esetben kombinációban alkalmazható béta¹3 adrenerg agonisták közé tartozik az AJ9677 (Takeda/Dainippon), az L703 (Merck) vagy a CP (Pfizer) vagy az US 414, 77061, , és számú szabadalmi iratokban leírt egyéb ismert béta¹3 agonisták. A találmány szerinti vegyülettel adott esetben kombinációban alkalmazható lipáz inhibitorok közé tartozik az orlistat vagy ATL 962 (Alizyme). A találmány szerinti vegyülettel adott esetben kombinációban alkalmazható szerotonin (és dopamin) újrafelvétel gátló (vagy szerotonin receptor agonista) például a BVT 933 (Biovitrum), sibutramin, topiramát (Johnson & Johnson) vagy axokine (Regeneron) lehet. A találmány szerinti vegyülettel adott esetben kombinációban alkalmazható pajzsmirigy receptor-béta vegyületek példái közé tartoznak a pajzsmirigy receptor ligandumok, például a WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/0033 (KaroBio) és GB98/28442 (KaroBio) számú szabadalmi publikációkban leírtak. A találmány szerinti vegyülettel adott esetben kombinációban alkalmazható monoamin újrafelvétel inhibitorok közé tartozik a fenfluramin, dexfenfluramin, fluvoxamin, fluoxetin, paroxetin, sertralin, klorfentermin, cloforex, clortermin, picilorex, sibutramin, dexamfetamin, fentermin, fenil-propanol-amin vagy mazindol. A találmány szerinti vegyülettel adott esetben kombinációban alkalmazható anorektikumok közé tartozik a topiramát (Johnson & Johnson), a dexamfetamin, fentermin, fenil-propanol-amin vagy mazindol. A fenti egyéb terápiás hatóanyagokat, a találmány szerinti vegyülettel kombinációban alkalmazva például a Physician s Desk Reference kézikönyvben megadott mennyiségekben, a fent felsorolt szabadalmi leírásokban megadott mennyiségekben vagy szakember által egyéb módon meghatározott mennyiségekben adagolhatjuk. Ha a találmány szerinti vegyületet egy vagy több terápiás hatóanyaggal kombinációban alkalmazzuk, akár egyidejûleg, akár egymás után, elõnyösek a következõ kombinációs arányok és dózistartományok: Ha a másik cukorbetegség elleni hatóanyag egy biguanid, az (I) képletû vegyületet a biguanidhoz viszonyítva mintegy 0,01:1 mintegy 0:1, elõnyösen mintegy 0,1:1 mintegy :1 tömegarány-tartományban alkalmazzuk. Az (I) képletû vegyületet a glükozidáz inhibitorhoz viszonyítva mintegy 0,01:1 mintegy 0:1, elõnyösen mintegy 0,:1 és mintegy 0:1 közötti tömegarány-tartományban alkalmazzuk. Az (I) képletû vegyületet a szulfonil-karbamidhoz viszonyítva mintegy 0,01:1 mintegy 0:1, elõnyösen mintegy 0,2:1 mintegy :1 tömegarány-tartományban alkalmazzuk. Az (I) képletû vegyületet a tiazolidindionhoz viszonyítva mintegy 0,01:1 mintegy 0:1, elõnyösen mintegy 0,2:1 mintegy :1 tömegarány-tartományban alkalmazzuk. Amennyiben jelen van, a tiazolidindion cukorbetegség elleni hatóanyagot 0,01 mintegy 00 mg/nap mennyiségben alkalmazzuk, amelyet egyetlen vagy naponta 1 4 alkalommal, osztott dózisokban adagolhatunk. Adott esetben a szulfonil-karbamidot és a tiazolidindiont az (I) képletû vegyülettel egyetlen tablettába keverhetjük be kevesebb mint körülbelül mg mennyiségekben. Amennyiben jelen van, a metformint vagy annak sóját mintegy 00 mintegy 00 mg/nap mennyiségekben alkalmazhatjuk, amelyet adhatunk egyetlen dózisban vagy naponta 1 4 alkalommal, osztott dózisban. Amennyiben jelen vannak, a GLP¹1 peptideket orális bukkális készítményekben, nazálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk az US (TheraTech), és számú szabadalmi iratokban leírtak szerint. Az (I) képletû SGLT2 inhibitort a meglitinidhez, PPAR-gamma agonistához, PPAR-alfa/gamma kettõs agonistához, ap2 inhibitorhoz vagy DPP4 inhibitorhoz viszonyítva mintegy 0,01:1 mintegy 0:1, elõnyösen mintegy 0,2:1 mintegy :1 tömegarány tartományban alkalmazzuk. Az (I) képletû találmány szerinti vegyületet általában a lipidcsökkentõ hatóanyaghoz (amennyiben jelen van) viszonyítva mintegy 00:1 mintegy 1:00, elõnyösen mintegy 0:1 mintegy 1:0 tömegarány tartományban alkalmazzuk. Orális adagolás céljára kielégítõ eredmény érhetõ el az MTP inhibitor mintegy 0,01 mg/kg mintegy 00 mg mennyiségben, elõnyösen körülbelül 0,1 mg körülbelül 0 mg mennyiségben napi 1 4 alkalommal történõ alkalmazásával. Egy elõnyös orális dózisforma, például tabletta vagy kapszula, az MTP inhibitort mintegy 1 mg és mintegy 00 mg közötti mennyiségben, elõnyösen mintegy 2 mg és mintegy 0 mg közötti mennyiségben, még elõnyösebben mintegy mg és mintegy mg közötti mennyiségben tartalmazza, amelyet naponta 1 4 alkalommal adunk. Orális adagolás céljára kielégítõ eredmény érhetõ el egy HMG-CoA reduktáz inhibitor mintegy 1 00 mg, elõnyösen mintegy 4 mintegy 0 mg mennyiségben történõ alkalmazásával. 14

15 Egy elõnyös orális dózisforma, például tabletta vagy kapszula, a HMG-CoA reduktáz inhibitort mintegy 0,1 mintegy 0 mg, elõnyösen mintegy mintegy 80 mg, és még elõnyösebben mintegy mintegy mg mennyiségben tartalmazza. A szkvalén szintetáz inhibitort mintegy mg mintegy 00 mg, és elõnyösen mintegy 2 mg mintegy 0 mg tartományba esõ dózisokban alkalmazhatjuk. Egy elõnyös orális dózisforma, például tabletta vagy kapszula, a szkvalén szintetáz inhibitort mintegy mintegy 00 mg, elõnyösen mintegy 2 mintegy 0 mg mennyiségben tartalmazza. Az (I) képletû vegyületet a leírásban ismertetett alkalmazások bármelyikében, bármely arra alkalmas módon adagolhatjuk, például orálisan tabletták, kapszulák, granulák vagy porok formájában; szublinguálisan, bukkálisan, parenterálisan, például szubkután módon, intravénásan, intramuszkulárisan vagy intrasternális injekciós vagy infúziós technikákkal (például steril, injektálható vizes vagy nem vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában); nazálisan, beleértve a nazális membránokra történõ adagolást, így például inhalációs spray formájában; topikálisan, például krém vagy balzsam formájában; vagy rektálisan, kúp formájában; dózisegységkészítményekben, amelyek nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat vagy hígítóanyagokat tartalmaznak. Az itt ismertetett betegségek, például cukorbetegség és rokon betegségek bármelyikének kezelésére szolgáló elõnyös eljárás gyakorlati kivitelezése során egy gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amely egy vagy több (I) képletû vegyületet és adott esetben egyéb antidiabetikus hatóanyago(ka)t és/vagy lipidcsökkentõ hatóanyago(ka)t és/vagy egyéb típusú terápiás anyago(ka)t tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt. A gyógyszerkészítményt szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagok vagy hígítóanyagok, valamint a tervezett adagolási módnak megfelelõ típusú adalék anyagok, például gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok, segédanyagok, kötõanyagok és hasonlók alkalmazásával állíthatjuk elõ. A vegyület emlõsöknek, így embernek, majomnak, kutyának stb. orálisan például tabletták, kapszulák, granulátumok vagy porok formájában adagolhatók, vagy injektálható készítmények alakjában parenterálisan, továbbá intranazálisan vagy transzdermális tapaszok alkalmazásával adagolhatók. A szilárd készítmények rendszerint mintegy mintegy 00 mg (I) képletû vegyületet tartalmaznak. A dózis felnõttek számára elõnyösen mintegy 00 mg/nap, amely beadható egyetlen adagban, vagy különálló adagokban, naponta 1 4 alkalommal. Egy tipikus injektálható készítményt úgy állíthatunk elõ, hogy mg (I) képletû vegyületet aszeptikusan egy ampullába helyezünk, aszeptikus feltételek mellett fagyasztva szárítjuk, és végül az ampullát lezárjuk. Felhasználáskor az ampulla tartalmát 2 ml fiziológiás sóoldattal elegyítjük, miáltal injektálható készítményt kapunk Belátható, hogy az adott páciensnek beadandó specifikus dózis és a dozírozás gyakorisága különféle faktoroktól függõen változik, beleértve az alkalmazott specifikus vegyület aktivitását, a vegyület metabolikus stabilitását és hatásának tartamát, a páciens faját, életkorát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét és a táplálkozását, az adagolás módját és idejét, a kiürülés sebességét, a gyógyszer-kombinációt és az adott állapot súlyosságát. A találmány szerinti vegyület SGLT2 gátló aktivitása az alábbiakban bemutatásra kerülõ vizsgálati rendszer alkalmazásával határozható meg. Vizsgálati eljárás SGLT2 aktivitás meghatározására Humán SGLT2 mrns szekvenciáját (GenBank #M949) standard molekuláris biológiai technikák alkalmazásával reverz transzkripcióval és amplifikációval humán vese mrns-bõl klónoztuk. A cdnsszekvenciát stabilan CHO sejtekbe transzfektáltuk, és a klónokat lényegében Ryan és munkatársai leírása szerint [Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA és Torok-Storb B. HK¹2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 4, (1994)] SGLT2 aktivitásra teszteltük. Az SGLT2 aktivitás klonálisan szelektált sejtvonalban történõ gátlásának kiértékelését lényegében Ryan és munkatársai fentebb idézett leírása szerint, az alábbi módosításokkal végeztük. A sejteket 000 vagy 000 sejt/rezervoár mennyiségben oltottuk le, és % magzati borjúszérumot és 00 g/ml geneticint tartalmazó Ham-féle F¹12 közegben tenyésztettük. A sejteket mintegy 90% konfluens állapot elérésekor vizsgáltuk, a leoltás után 2 vagy 3 nappal. A sejteket nátriummentes pufferrel mostuk egyszer, amely mmol/l Hepes/Tris¹t, 137 mmol/l N¹metil-D-glükamint,,4 mmol/l KCl¹t, 2,8 mmol/l CaCl 2 ¹t és 1,2 mmol/l MgSO 4 ¹et tartalmazott (ph=7,4). Az inhibitorokat mol/l [ 14 C] AMG ( metil-d-glükopiranozid) jelenlétében vizsgáltuk 8 koncentrációban, mmol/l Hepes/Tris¹t, 137 mmol/l NaCl¹t,,4 mmol/l KCl¹t, 2,8 mmol/l CaCl 2 ¹t és 1,2 mmol/l MgSO 4 ¹et tartalmazó, proteinmentes pufferben (ph=7,4) 1 percen keresztüli inkubálással. A válaszgörbét egy empirikus, négyparaméteres modellhez illesztve meghatároztuk a maximális válasz feléhez tartozó inhibitorkoncentrációt, amelyet IC 0 -nek neveztünk. Minden meghatározáshoz három párhuzamos mintát vizsgáltunk. A vizsgálati mintákat 0, mmol/l fiorizint tartalmazó jéghideg 1 töménységû, foszfáttal pufferolt sóoldattal (PBS) kezelve a reakciót leállítottuk, és a sejteket ezután 0 l 0,1%¹os NaOH hozzáadásával lizáltuk. 0 l MicroScint szcintillációs folyadék hozzáadása után a sejteket 1 órán keresztül rázattuk, majd a [ 14 C] AMG mennyiségét TopCount szcintillációs számlálóval meghatároztuk. A kontrollvizsgálatokat az inhibitor távollétében, NaCl jelenlétében vagy anélkül végeztük, és florizinnel mint pozitív kontrollal dózis-válasz görbét vettünk fel minden vizsgálathoz. 1

16 A találmány kiviteli módjait a következõ kiviteli példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa A) ¹Bróm-2-klór-4 -etil-benzofenon 4 g (1,74 mol) kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ ¹bróm-2-klór-benzoesav 700 ml CH 2 Cl 2 -vel készült, mágnesesen kevert szuszpenzióját tartalmazó 2 literes gömblombikba 23 g (1,8 mol) oxalil-kloridot, majd 1, ml DMF¹et adagoltunk. A képzõdõ HCl megkötésére a lombikot egy csõvel láttuk el úgy, hogy a gáz egy kevert, vizes KOH-oldat felszíne felett távozott. Amikor az élénk gázfejlõdés 2 óra elteltével megszûnt, a homogén reakcióelegyet egy éjszakán keresztül tovább kevertük, majd az illékony anyagokat vákuumban, rotációs bepárlóval eltávolítottuk. A kapott olaj megszilárdult a rákövetkezõ légtelenítés során. A nyers ¹bróm-2-klór-benzoil-kloridot ml etilbenzolban oldottuk, majd a sárga oldatot 3 C¹ra lehûtöttük, és ezután hozzáadtunk 27 g (1,93 mol) AlCl 3 ¹at ~ g részletekben, perc alatt, hogy a hõmérséklet ne haladja meg a C¹ot. A nagy mennyiségû HClgázt, amely az AlCl 3 %-ának hozzáadása után kezdett fejlõdni, kevert, koncentrált NaOH-oldat felett átvezetve kötöttük meg. Ha a reakció koncentráltabb lett volna, mágneses keverõvel nem lehetett volna fenntartani a keverést az AICI 3 beadagolásának befejezése után. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertük, miközben a fürdõ ~1 C¹ra melegedett, és a fürdõt eltávolítottuk. A 4 óra elteltével C¹on kapott sûrû szirupot 1, kg jégre öntöttük. Ezután, miután a kevert szuszpenzió lehûlt, hozzáadtunk 1 liter H 2 O¹t, majd négyszer extraháltuk EtOAc-cal. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer 1 N HCl-lel, háromszor 1 mol/l KOH-val és kétszer sóoldattal mostuk, majd Na 2 SO 4 felett szárítottuk. Az illékony anyagokat elõször rotációs bepárlással, majd C¹on 1 torr (133,28 Pa) nyomáson való melegítéssel eltávolítottuk. A kapott sûrû olaj 1 H NMR-analízise azt mutatta, hogy a maradék az orto/para izomerek 1:14 arányú keveréke. Az anyagot hexánban oldottuk, majd szilikagél rétegen átszûrve eltávolítottuk a színezõanyag nagy részét. Az eluens koncentrálásával g (99%) terméket kaptunk, amely ¹bróm-2-klór-4 -etil-benzofenon/¹bróm-2-klór-2 -etilbenzofenon 14:1 arányú keveréke HPLC retenciós idõ: 4,7 min, YMC S C 18 4,6 0 mm oszlop, 2, ml/min, detektálás 2 nm¹en; 4 perces gradiens 0 0% B, 2 percen keresztül tartva 0% B. A Oldószer: % MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. B Oldószer: 90% MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. -Bróm-2-klór-4 -etil-benzofenon 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 7,73 (d, 2H, J AB =8,2 Hz), 7,4 (dd, 1H, J=2,2 Hz, J=8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,29 (d, 2H, J AB =8,2 Hz), 2,72 (q, 2H, J=7,7 Hz), 1,27 (t, 3H, J=7,7 Hz). 13 C NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 193,13, 11,33, 1,49, 133,8, 133,2, 131,6, 131,44, 1,34, 1,16, 128,28, 1,44, 29,04, 1,02. -Bróm-2-klór-2 -etil-benzofenon (megkülönböztetõ jelek) 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 2,64 (q, 2H, J=7,7 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7,7 Hz). 13 C NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 28,9, 1,. B) ¹Bróm-2-klór-4 -etil-difenil-metán 0 g (3,4 mol) Et 3 SiH és 34 g (1,6 mol) ~7% izomer ketont tartalmazó ¹bróm-2-klór-4 -etil-benzofenon 0 ml TFA-val készült, kevert oldatához C¹on 1, g (0,01 mol) CF 3 SO 3 H¹t adunk. Perceken belül a hõmérséklet emelkedett, ami az oldat erõs refluxát váltotta ki. Ennek a közepes exoterm reakciónak a kézbentartása külsõ jégfürdõvel való hûtést igényel. 1 óra elteltével HPLC szerint a reakció 90%-ban végbement. További g Et 3 SiH hozzáadása és 70 C¹on egy éjszakán keresztüli melegítés után a reakció >9%-ban lejátszódott HPLC-analízis szerint. Lehûtés után az illékony anyagokat vákuumban golyós hûtõvel desztillálva távolítottuk el. A kapott ~1 liter világosszürke olajat 1 liter H 2 O¹ba öntöttük. Az elegyet háromszor extraháltuk hexánnal; az egyesített szerves fázisokat háromszor vízzel, kétszer vizes Na 2 CO 3 -mal és kétszer sóoldattal mostuk, majd Na 2 SO 4 felett szárítottuk. Rotációs bepárlóval végzett koncentrálás után ~1 liter tiszta, világos borostyánszínû olaj maradt vissza. Ezt az anyagot tovább koncentráltuk; az (Et 3 Si) 2 O¹t ( ml) desztillálással távolítottuk el 0,6 torr (79,97 Pa) nyomáson. Amikor a desztilláló fejhõmérséklete elérte a 7 C¹ot, az edényt hûlni hagytuk. Az edényben lévõ anyag 1 H NMR-analízise azt mutatta, hogy az diaril-metán és (Et 3 Si) 2 O ~8:1 arányú keverékét tartalmazza. A fenti keveréket úgy kristályosítottuk, hogy a terméket intenzíven kevert C¹os 8%¹os EtOH/H 2 O (1,2 liter) elegybe öntöttük. Az elegyet több órán keresztül kevertük, majd a kristályokat szûréssel összegyûjtöttük, hideg 1:1 arányú EtOH/H 2 O eleggyel mostuk, és vákuumban szárítottuk. 00 g ¹bróm-2-klór-4 -etil-difenilmetánt kaptunk, alacsony olvadáspontú, szilárd anyag- 16

17 ként, amely ~1% (Et 3 Si) 2 O¹t tartalmazott. Az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel. HPLC retenciós idõ:,3 min, YMC S C 18 4,6 0 mm oszlop, 2, ml/min, detektálás 2 nm¹en; 4 perces gradiens 0 0% B, 2 percen keresztül tartva 0% B. A oldószer: % MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. B oldószer: 90% MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. 1 H NMR (12 MHz, CDCl 3 ) 7,27 7,23 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J AB =7,7 Hz), 7,09 (d, 2H, J AB =7,7 Hz), 2,63 (q, 2H, J=7,7 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7,7 Hz). 13 C NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 142,46, 141,08, 13,68, 133,64, 133,13, 1,8, 1,, 128,83, 128,1, 1,0, 38,62, 28,43, 1,1. C) 2,3,4,6-Tetra(O¹trimetil-szilil)-D-glükolakton 239 g (1,34 mol) glükonolakton és 1180 ml (,73 mol) N¹metil-morfolin 2,4 liter THF-fel készült, C¹os, kevert oldatához Ar alatt 22 ml (8,0 mol) trimetil-szilil-kloridot adtunk csepegtetõtölcsérbõl, olyan sebességgel, hogy a hõmérséklet nem haladta meg az C¹ot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertük, majd 3 C¹on tartottuk órán keresztül, és ezután C¹ra hagytuk hûlni, miközben a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertük. 3,6 liter toluollal való hígítás után az elegyet 0 C¹ra hûtöttük, majd óvatosan hozzáadtunk 7 liter H 2 O¹t olyan sebességgel, hogy a hõmérséklet nem haladta meg a C¹ot. A H 2 O elsõ részletének hozzáadása erõs exoterm reakciót eredményezett. Az elegyet összekevertük, majd a fázisokat hagytuk szétválni, és ezután elválasztottuk. A szerves fázist 2 liter vizes NaH 2 PO 4 -gyel, 1 liter H 2 O-val és 1 liter sóoldattal mostuk. A szerves fázist ezután vákuumban koncentráltuk rotációs bepárló alkalmazásával; a kapott halványsárga olajat kétszer felvettük ml toluolban, és újrakoncentráltuk. 616 g terméket kaptunk. D) g (0,28 mol) B) lépés szerinti ¹bróm-2-klór-4 - etil-difenil-metán ml 1:2 arányú vízmentes THF/toluol eleggyel készült, 78 C¹on kevert oldatához Ar alatt, lassan 136 ml (0,34 mol) 2, mol/l hexános n¹bu- Li-oldatot adtunk olyan sebességgel, hogy a hõmérséklet C alatt maradt. Az elegyet percen keresztül kevertük a beadagolás után, majd kanül segítségével átvittük 13 g (0,33 mol) C) lépés szerinti 2,3,4,6-tetra(O¹trimetil-szilil)-D-glükolakton ml toluollal készült, 78 C¹on kevert oldatába olyan sebességgel, hogy a reakció-hõmérséklet C alatt maradt. Az oldatot percen keresztül kevertük 78 C¹on, majd 28 ml (0,4 mol) metánszulfonsavat tartalmazó 0 ml MeOH hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A reakcióelegyet egy éjszakán, 18 órán keresztül kevertük C¹on. HPLC-analízis szerint egy új csúcs jelent meg, amely LC/MS szerint a várt O¹metilglükozid tömegének felelt meg. A reakció befejezõdése után 0 ml vízben 42 g (0, mol) NaHCO 3 hozzáadásával kioltottuk a reakciót. Ha a ph nem volt enyhén bázikus, még több NaHCO 3 ¹at adtunk hozzá, majd kétszeres mennyiségû vízzel hígítottuk, és háromszor extraháltuk EtOAc-cal. Az egyesített EtOAc¹os frakciókat sóoldattal mostuk, és Na 2 SO 4 felett szárítottuk. Rotációs bepárlóval végzett koncentrálás után 1 g olajat kaptunk, amelynek tisztasága 90% volt HPLC-analízis szerint. A kapott olajat nem tisztítottuk tovább, hanem mint szennyezett diasztereomer elegyet vittük további reakcióba. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,02 (m, 4H),,14 (m, 1H),,06 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,03 (d, 1H, J AB =1,4 Hz), 3,97 (d, 1H, J AB =1,4 Hz), 3,80 3,70 (m, 4H), 3, (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,3 (q, 2H, J=7, Hz), 1,14 (t, 3H, J=7, Hz). 13 C NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 144,4, 1,7, 138,94, 136,9, 132,1, 131,6, 1,96, 1,6, 1,2, 129,16, 3,36, 77,0, 74,86, 72,48, 64,27, 1,7, 41,33,,7, 17,9. HPLC retenciós idõ: 4,28 min, 90% tisztaság, YMC S C 18 4,6 0 mm oszlop, 2, ml/min, detektálás 2 nm¹en; 4 perces grádiens 0 0% B, 2 percen keresztül tartva 0% B. A oldószer: % MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. B oldószer: 90% MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. LC/MS: [M OMe] + 391, 393; [M+Na] + 44, 447. E) 0 6 g (0,49 mol) D) lépés szerinti O¹metil-glükozid 1 liter THF-fel készült oldatát, amely 46 g (3,6 mol) diizopropil-etil-amint és 0, g (4,1 mmol) DMAP¹t tartalmazott, 0 C¹ra hûtöttük. Lassan hozzáadtunk 326 g (3,19 mol) ecetsavanhidridet olyan sebességgel, hogy a hõmérséklet nem haladta meg az C¹ot. Miután az oldat fokozatosan C¹ra melegedett, órán keresztül kevertük, és ezután a TLC-analízis azt mutatta, hogy teljes a tetraacetáttá történõ konverzió. A reakciót 1, liter EtOAc és 1, liter %¹os vizes H 3 PO 4 hozzáadásával kioltottuk. A fázisokat szétválasztottuk, majd 17

18 a vizes fázist kétszer extraháltuk EtOAc-cal. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mostuk sóoldattal, majd Na 2 SO 4 felett szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A kapott olajat kétszer oldottuk 0 ml toluolban, és újrakoncentráltuk. 0 g (9% HPLC-tisztaság) sûrû olajat kaptunk, amelyet a kapott szennyezett diasztereomer elegy további tisztítása nélkül használtunk fel. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 7,38 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,28 (dd, 1H, J=8,3 Hz, J=2,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,11 (d, 2H, J AB =8,3 Hz), 7,04 (d, 2H, J AB =8,3 Hz),,6 (t, 1H, J=9,7 Hz),,21 (t, 1H, J=,1 Hz), 4,93 (t, 1H, J=,1 Hz), 4, (dd, 1H, J=12 Hz, J=2 Hz), 4,12 (d, 1H, J AB =1,4 Hz), 4,02 (m, 1H), 4,018 (d, 1H, J AB =1,4 Hz), 3, (s, 3H), 2,6 (q, 2H, J=7,7 Hz), 2,097 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,72 sd (s, 3H), c1, 21 (t, 3H, J=7,7 Hz). 13 C NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 170,7, 170,0, 169,47, 168,9, 142,2, 138,74, 136,4, 13,1, 134,7, 129,8, 129,4, 128,6, 128,0, 126,0, 0,02, 73,83, 71,33, 68,87, 68,77, 62,11, 49,43, 38,7, 28,4, 22,64,,68,,8,,16, 1,. HPLC retenciós idõ: 4,81 min, 90% tisztaság, YMC S C 18 4,6 0 mm oszlop, 2, ml/min, detektálás 2 nm¹en; 4 perces gradiens 0 0% B, 2 percen keresztül tartva 0% B. A oldószer: % MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. B oldószer: 90% MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. F) 1 2 tisztaság) tetraacetilezett béta-c-glükozidot kaptunk fehér, szilárd anyagként. A teljes konverzió a D) F) lépésekre 61% volt. HPLC retenciós idõ: 4,74 min, 0% tisztaság, YMC S C 18 4,6 0 mm oszlop, 2, ml/min, detektálás 2 nm¹en; 4 perces gradiens 0 0% B, 2 percen keresztül tartva 0% B. A oldószer: % MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. B oldószer: 90% MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. 1 H NMR (00 MHz, CDCl 3 ) 7,3 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,19 (dd, 1H, J=8,2 Hz, J=2,2 Hz), 7,11 (d, 2H, JAR=8, Hz), 7,086 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,06 (d, 2H, J AB =8, Hz),,28 (t, 1H, J=9,7 Hz),, (t, 1H, J=9,7 Hz),,04, (t, 1H, J=9,7 Hz), 4,31 (d, 1H, J=9,9 Hz), 4,26 (dd, 1H, J=12 Hz, J= Hz), 4,13 (dd, 1H, J=12 Hz, J= Hz), 4,09 (d, 1H, J AB =7,7 Hz), 3,99 (d, 1H, J AB =7,7 Hz), 3,79 (m, 1H), 2, (q, 2H, J=7,7 Hz), 2,069 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J=7,7 Hz). 13 C NMR (12 MHz, CDCl 3 ) 170,64, 170,3, 169,4, 168,7, 142,2, 138,78, 136,4, 13,1, 134,6, 129,9, 129,8, 128,7, 128,0, 12,9, 79,4, 76,1, 74,1, 72,, 68,4, 62,2, 38,6, 28,4,,7,,6,,9,,2, 1,. LC MS [M+NH 4 + ] m/z 78,3. G) 3 1 g (0,1 mol) fenti nyers olaj 00 ml CH 2 Cl 2 -vel készült, kevert oldatát, amely 1 ekvivalens (9 g, 0, mol) H 2 O¹t és 188 g (1,62 mol) Et 3 SiH¹t tartalmazott, C¹ra hûtöttük, majd hozzáadtunk 14 g (1,02 mol) BF 3 Et 2 O¹t. A beadagolás során a hõmérsékletet <0 C¹on tartottuk. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül C¹on és 18 órán keresztül 1 C¹on kevertük, majd 00 ml CH 2 Cl 2 és 00 ml víz hozzáadásával kioltottuk a reakciót. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist egyszer extraháltuk CH 2 Cl 2 -vel. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mostuk vizes NaHCO 3 -mal és sóoldattal, majd Na 2 SO 4 felett szárítottuk. Az Na 2 SO 4 ¹et szûréssel eltávolítottuk, majd hozzáadtunk 6,4 g (6 mmol) Ac 2 O¹t, 9, g (74 mmol) diizopropil-etil-amint és 0 mg (0,8 mmol) DMAP¹t. Az oldatot C¹on 18 órán keresztül kevertük, hogy a redukció és a feldolgozás során hidrolizálódott glükozidos hidroxilcsoportok újraacetilezõdését biztosítsuk. A vákuumban történõ koncentrálás után kapott olajat EtOH hozzáadásával kristályosítottuk. Szûrés után a kapott anyag tisztasága HPLC szerint 98%; EtOH-ból történõ átkristályosítással 180 g (99,8% g (44,6 mmol) F) lépésben kapott tetraacetilezett béta-c-glükozid ml 2:3 arányú THF/MeOH elegyben percen keresztül való keverésével elõállított, fehér szuszpenzióhoz N 2 alatt, C¹on 2,0 g (0 mmol) LiOH H 2 O¹t adtunk 70 ml vízben. 1 perc elteltével a reakcióelegy opálos oldattá alakult; 2, óra elteltével HPLC-analízis szerint a reakció 98%-ban végbement. A konverzió 99%¹ra növekedett egy éjszakán keresztül történõ keverés után, ezután az illékony anyagokat rotációs bepárlóval eltávolítottuk, miáltal a térfogatot ml¹re csökkentettük. A maradékot 0 ml %¹os vizes KHSO 4 hozzáadása után 0 ml H 2 O-val tovább hígítottuk, majd háromszor extraháltuk EtOAc-cal. Na 2 SO 4 felett történõ szárítás után az illékony anyagokat rotációs bepárló alkalmazásával eltávolítottuk, és a kapott olajat minimális mennyiségû EtOAc-ban habosítottuk vákuum alatt. A fenti anyagban visszatartott EtOAc mennyiségét vákuumszárítással lehet csökkenteni. Ezt az üveges, törtfehér színû, szilárd anyagot kikapartuk, és 0,1 torr (19,99 Pa) nyomáson, 2 C¹on, 24 órán keresztül tovább szárítottuk. 17,3 g kívánt C¹aril-glükozidot kaptunk, amely 6,7 mol% EtOAc¹ot tartalmazott. 18

19 HPLC retenciós idõ: 4,21 min, 98,8% tisztaság, YMC S C 18 4,6 0 mm oszlop, 2, ml/min, detektálás 2 nm¹en; 4 perces gradiens 0 0% B, 2 percen keresztül tartva 0% B. A oldószer: % MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. B oldószer: 90% MeOH/H 2 O+0,2% H 3 PO 4. 1 H NMR (00 MHz, CD 3 OD) 7,34 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J=8,2 Hz, J=1,7 Hz), 7,08 (részben egymásra helyezett AB kvartett, 4H), 4,1 4,0 (m, 3H), 3,86 (d, 1H, J=11,6 Hz), 3,68 (dd, 1H, J=,3,,6 Hz), 3,46 3,26 (m, 4H) Hz), 2,7 (q, 2H, J=7 Hz), 1,19 (t, 3H, J=7 Hz). 13 C NMR (12 MHz, CD 3 OD) 143,2, 1,0, 139,7, 138,1, 134,, 131,98, 1,1, 129,8, 128,8, 128,2, 82,8, 82,14, 79,7, 76,4, 71,9, 63,1, 39,7, 29,4, 16,2. MS [M+Na + ] m/z számított 41,1288; talált 41,1293. Elemanalízis a C 21 H 2 ClO 0,07 EtOAc 0,19 H 2 O összegképletre: számított: C 63,1, H 6,0, Cl 8,80; talált: C 63,63, H 6,63, Cl 8,82. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület (I) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, komplexe, sztereoizomerje vagy prodrog észtere. 2. Gyógyszerkészítmény, amely (I) képletû vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz. 3. Gyógyszer-kombináció önálló terápiás anyagok egyidejû vagy egymás utáni beadására, amely (I) képletû vegyületet és antidiabetikus hatóanyagok, elhízás elleni hatóanyagok, vérnyomáscsökkentõ hatóanyagok, atherosclerosis elleni hatóanyagok és lipidcsökkentõ hatóanyagok csoportjából megválasztott legalább egy terápiás anyagot tartalmaz. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszer-kombináció, amely (I) képletû vegyületet és legalább egy antidiabetikus hatóanyagot tartalmaz.. A 4. igénypont szerinti kombináció, ahol az antidiabetikus hatóanyag biguanidek, szulfonil-karbamidok, glükozidáz inhibitorok, PPAR-gamma agonisták, PPAR-alfa/gamma kettõs agonisták, ap2 inhibitorok, DPP4 inhibitorok, inzulin szenzitívizálók, glükagonszerû peptid¹1 (GLP¹I), PTP1B inhibitorok, glikogén-foszforiláz inhibitorok, glükóz-6-foszfatáz inhibitorok, inzulin és meglitinidek csoportjából megválasztott legalább egy hatóanyag A 4. igénypont szerinti kombináció, ahol az antidiabetikus hatóanyag metformin, gliburid, glimepirid, glipirid, glipizid, klorpropamid, gliklazid, akarboz, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, inzulin, isaglitazon, repaglinid, nateglinid, muraglitizar és peliglitazar csoportjából megválasztott legalább egy hatóanyag. 7. A 4. igénypont szerinti kombináció, ahol az (I) képletû vegyület tömegaránya az antidiabetikus hatóanyaghoz viszonyítva mintegy 0,01 mintegy 0:1 tartományban van. 8. A 3. igénypont szerinti kombináció, ahol az elhízás elleni hatóanyag béta¹3 adrenerg agonisták, lipáz inhibitorok, szerotonin újrafelvétel inhibitorok, pajzsmirigy receptor-béta szerek, HT2C agonisták, MCHR1 antagonisták, melanokortin receptor agonisták, melaninkoncentráló hormon receptor antagonisták, galanin receptor módosítók, aorexin antagonisták, CCK agonisták, NPY1 vagy NPY antagonisták, NPY2 vagy NPY4 módosítók, kortikotropin felszabadító faktor agonisták, hisztamin receptor¹3 (H3) módosítók, 11¹beta-HSD¹1 inhibitorok, adinopektin receptor módosítók, monoamin újrafelvétel inhibitorok, ciliáris neurotróf faktorok, agyból származó neurotróf faktorok, leptin vagy leptin receptor módosítók, kannabinoid¹1 receptor antagonisták és anorektikumok csoportjából megválasztott legalább egy hatóanyag. 9. A 8. igénypont szerinti kombináció, ahol az elhízás elleni hatóanyag rimonabant, orlistat, sibutramin, topiramat, dexamfetamin, fentermin, fenil-propanolamin és mazindol csoportjából megválasztott legalább egy hatóanyag.. A 3. igénypont szerinti kombináció, ahol a lipidcsökkentõ hatóanyag MTP inhibitorok, CETP inhibitorok, HMG-CoA reduktáz inhibitorok, szkvalén szintetáz inhibitorok, fibrinsavszármazékok, LDL receptor aktivitás serkentõk, lipoxigenáz inhibitorok és ACAT inhibitorok csoportjából megválasztott legalább egy hatóanyag. 11. A. igénypont szerinti kombináció, ahol a lipidcsökkentõ hatóanyag pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, nisvastatin, visastatin, atavastatin, rosuvastatin, fenofibrát, gemfibrozil, klofibrát és avasimib csoportjából megválasztott legalább egy hatóanyag. 12. A. igénypont szerinti kombináció, ahol az (I) képletû vegyület tömegaránya a lipidcsökkentõ hatóanyaghoz viszonyítva mintegy 0,01 mintegy 0:1 tartományban van. 13. (I) képletû vegyület alkalmazása diabetes, diabetikus retinopátia, diabetikus neuropátia, diabetikus nefropátia, késleltetett sebgyógyulás, inzulinrezisztencia, hiperglikémia, hiperinzulinémia, zsírsavak vagy glicerin megnövekedett vérszintjei, hiperlipidémia, elhízás, hipertrigliceridémia, X¹szindróma, diabetikus szövõdmények, atherosclerosis vagy magas vérnyomás kezelésére vagy fellépésének vagy kifejlõdésének késleltetésére, vagy a nagy sûrûségû lipoproteinszintek növelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 19

20 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol mind (I) képletû vegyületet, mind antidiabetikus hatóanyagok, elhízás elleni hatóanyagok, vérnyomáscsökkentõ hatóanyagok, atherosclerosis elleni hatóanyagok és lipidcsökkentõ hatóanyagok csoportjából megválasztott legalább egy további terápiás anyagot alkalmazunk az említett (I) képletû vegyület és az említett legalább egy további terápiás anyag egyidejû vagy egymás utáni beadására alkalmas gyógyszer elõállítására gyógyszerkombináció formájában. 1. (I) képletû vegyület alkalmazása II¹es típusú cukorbetegség kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 16. A 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol mind (I) képletû vegyületet, mind antidiabetikus hatóanyagok, diabetikus szövõdmények kezelésére alkalmas hatóanyagok, elhízás elleni hatóanyagok, vérnyomáscsökkentõ hatóanyagok, trombocitagátló hatóanyagok, atherosclerosis elleni hatóanyagok és hipolipidémiás hatóanyagok csoportjából megválasztott legalább egy további terápiás anyagot alkalmazunk az említett (I) képletû vegyület és az említett legalább egy további terápiás hatóanyag egyidejû vagy egymás utáni beadására alkalmas gyógyszer elõállítására gyógyszer-kombináció formájában. 17. Vegyület, amelynek szerkezete:,,,, vagy. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 80947 (22) A bejelentés napja: 2006.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003829T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 82032 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 76424 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 776 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 776 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003776T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 776 (13) T2 MGYR KÖZTÁRSSÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPI SZDLOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁS (21) Magyar ügyszám: E 0 7478 (22) bejelentés napja: 0. 0. 31. (96)

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 78798 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008114T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

100 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrát tablettánként.

100 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrát tablettánként. 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Januvia 100 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját

Részletesebben

SZÉRUM KOLESZTERIN ÉS TRIGLICERID MEGHATÁROZÁS

SZÉRUM KOLESZTERIN ÉS TRIGLICERID MEGHATÁROZÁS SZÉRUM KOLESZTERIN ÉS TRIGLICERID MEGHATÁROZÁS A koleszterin, a koleszterin észterek, triacilglicerolok vízben oldhatatlan vegyületek. E lipidek a májból történő szintézist, és/vagy táplálék abszorpciót

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007384T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 757801 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01) !HU000003213T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 005442 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban.

Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban. Zárójelentés A kutatás fő célkitűzése a β 2 agonisták és altípus szelektív α 1 antagonisták hatásának vizsgálata a terhesség során a patkány cervix érésére összehasonlítva a corpusra gyakorolt hatásokkal.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai

III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai Megjegyzés: Ezek az alkalmazási előírásnak és a betegtájékoztatónak a bizottsági határozat idején érvényes módosításai. A

Részletesebben

A veseműködés élettana, a kiválasztás funkciója, az emberi test víztereinek élettana (5)

A veseműködés élettana, a kiválasztás funkciója, az emberi test víztereinek élettana (5) A veseműködés élettana, a kiválasztás funkciója, az emberi test víztereinek élettana (5) Dr. Attila Nagy 2016 Kalcium és foszfátháztartás (Tanulási támpont: 63) A szabályozásban a pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 227.096 ( 54 ) Eljárás és elrendezés töltési szint mérésére ( 11 ) 227.097 ( 54 ) Mágneses kezelőegység folyékony és légnemű anyagokhoz ( 11 ) 227.098 ( 54 ) Biológiai sejtek azonosítására és számlálására

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A szövetek tápanyagellátásának hormonális szabályozása

A szövetek tápanyagellátásának hormonális szabályozása A szövetek tápanyagellátásának hormonális szabályozása Periódikus táplálékfelvétel Sejtek folyamatos tápanyagellátása (glükóz, szabad zsírsavak stb.) Tápanyag raktározás Tápanyag mobilizálás Vér glükóz

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007892T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 73133 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008536T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717379 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003699T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 699 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771709 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 1. A GYÓGYSZER NEVE Galvus 50 mg tabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg vildagliptin tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 47,82 mg laktóz (vízmentes)

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000093T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 749886 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 853 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 853 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000783T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 83 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 742731 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000832T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 32 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 783231 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására

A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására OTKA 62707 A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására Zárójelentés A gesztációs diabetes mellitus (GDM) egyike a leggyakoribb terhességi komplikációknak, megfelelő

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

TÁJÉKOZTATÓ lobbitevékenységről a 2006. évi XLIX. törvény 30. alapján

TÁJÉKOZTATÓ lobbitevékenységről a 2006. évi XLIX. törvény 30. alapján TÁJÉKOZTATÓ lobbitevékenységről a 2006. évi XLIX. törvény 30. alapján Lobbista neve: VAJDA ANDRÁS Lobbiigazolvány sorszáma: 07325 A tájékoztató időszaka: 2009. III. negyedév 1. A lobbitevékenységgel érintett

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003889T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPA SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 78601 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A diabetes mellitus laboratóriumi diagnosztikája

A diabetes mellitus laboratóriumi diagnosztikája A diabetes mellitus laboratóriumi diagnosztikája Laborvizsgálatok célja diabetes mellitusban 1. Diagnózis 2. Monitorozás 3. Metabolikus komplikációk kimutatása és követése Laboratóriumi tesztek a diabetes

Részletesebben

A metabolikus szindróma genetikai háttere. Kappelmayer János, Balogh István (www.kbmpi.hu)

A metabolikus szindróma genetikai háttere. Kappelmayer János, Balogh István (www.kbmpi.hu) A metabolikus szindróma genetikai háttere Kappelmayer János, Balogh István (www.kbmpi.hu) Definíció WHO, 1999 EGIR, 1999 ATP III, 2001 Ha három vagy több komponens jelen van a betegben: Vérnyomás: > 135/85

Részletesebben

Metabolikus kórképek állatkísérletes modelljei (diabetes, diszlipidémia, hiperurikémia)

Metabolikus kórképek állatkísérletes modelljei (diabetes, diszlipidémia, hiperurikémia) Metabolikus kórképek állatkísérletes modelljei (diabetes, diszlipidémia, hiperurikémia) Dr. Zupkó István, tszvez. egy. docens SZTE Gyógyszerhatástani és Biofarmáciai Intézet Diabetes, hiperglikémia Hiperurikémia

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés

Részletesebben

Diabetes mellitus. Kezelés. Dr. Sármán Beatrix

Diabetes mellitus. Kezelés. Dr. Sármán Beatrix Diabetes mellitus Kezelés Dr. Sármán Beatrix A diabetes mellitus kezelésének fő szempontjai: 1. Hatásos és tartós glikaemias kontroll 2. Kiváltó okot célzó kezelés (ha lehet) 3. Komplex kardiovaszkuláris

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006234T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 700417 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007800T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 787403 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 931 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 931 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004931T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 931 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 763662 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Januvia 25 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrát tablettánként.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Víztechnológiai mérőgyakorlat 2. Klórferőtlenítés törésponti görbe felvétele. Jegyzőkönyv

Víztechnológiai mérőgyakorlat 2. Klórferőtlenítés törésponti görbe felvétele. Jegyzőkönyv A mérést végezte: NEPTUNkód: Víztechnológiai mérőgyakorlat 2. Klórferőtlenítés törésponti görbe felvétele Jegyzőkönyv Név: Szak: Tagozat: Évfolyam, tankör: AABB11 D. Miklós Környezetmérnöki Levlező III.,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 026690 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Az aminoxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás)

Az aminoxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás) Az aminoxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás) Az aminoxidázok két nagy csoportjának, a monoamin-oxidáznak (MAO), valamint

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005744T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 775757 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A pioglitazon + metformin kombináció - Competact 15 mg/850 mg tbl.- helye és szerepe a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében

A pioglitazon + metformin kombináció - Competact 15 mg/850 mg tbl.- helye és szerepe a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében A pioglitazon + metformin kombináció - Competact 15 mg/850 mg tbl.- helye és szerepe a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében Gyimesi András dr. Kelet-magyarországi Diabetes Hétvége Szeged, 2009 október

Részletesebben

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Gadó Klára Semmelweis Egyetem, I.sz. Belgyógyászati Klinika Antifoszfolipid szindróma Artériás és vénás thrombosis Habituális vetélés apl antitest jelenléte Mi

Részletesebben

Gyógyszeres kezelések

Gyógyszeres kezelések Gyógyszeres kezelések Az osteogenesis imperfecta gyógyszeres kezelésében számos szert kipróbáltak az elmúlt évtizedekben, de átütő eredménnyel egyik se szolgált. A fluorid kezelés alkalmazása osteogenesis

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007688T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 81138 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük,

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük,

Részletesebben

ANTICANCER RESEARCH [Rákkutatás]

ANTICANCER RESEARCH [Rákkutatás] ANTICANCER RESEARCH [Rákkutatás] Nemzetközi rákkutatási és rákgyógyászati folyóirat Az MGN-3/Biobran rizskorpából kivont módosított arabinoxilán in vitro növeli a metasztatikus emlőráksejtek érzékenységét

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77829 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 293297 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005730T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 730 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 741052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006749T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 818248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007929T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 80846 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 523 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 523 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000623T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 23 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 716233 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz

Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz Póta Kristóf Eger, Dobó István Gimnázium Témavezető: Fodor Csaba és Szabó Sándor "AKI KÍVÁNCSI KÉMIKUS" NYÁRI KUTATÓTÁBOR MTA

Részletesebben

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem Kardiomiociták Ca 2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok 2. 1. 3. 6. 6. 7. 4. 5. 8. 9. Ca

Részletesebben

ph-számítás A víz gyenge elektrolit. Kismértékben disszociál hidrogénionokra (helyesebben hidroxónium-ionokra) és hidroxid-ionokra :

ph-számítás A víz gyenge elektrolit. Kismértékben disszociál hidrogénionokra (helyesebben hidroxónium-ionokra) és hidroxid-ionokra : ph-számítás A víz gyenge elektrolit. Kismértékben disszociál hidrogénionokra (helyesebben hidroxónium-ionokra) és hidroxid-ionokra : H 2 O H + + OH -, (2 H 2 O H 3 O + + 2 OH - ). Semleges oldatban a hidrogén-ion

Részletesebben

repolarizációs tartalék

repolarizációs tartalék A projekt négy munkaévében, a kutatási tervben kitűzött céloknak megfelelően, az antiaritmiás és proaritmiás hatás mechanizmusában szereplő tényezők vizsgálatára került sor, amely az alábbi fontosabb új

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003879T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290990 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Ez az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató az előterjesztési eljárás eredménye alapján jött létre.

Ez az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató az előterjesztési eljárás eredménye alapján jött létre. II. melléklet Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató módosítása az Európai Gyógyszerügynökség előterjesztésére Ez az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató az előterjesztési eljárás eredménye

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000647T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 647 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721199 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Különböző módon táplált tejelő tehenek metánkibocsátása, valamint ezek tárolt trágyájának metánés nitrogénemissziója

Különböző módon táplált tejelő tehenek metánkibocsátása, valamint ezek tárolt trágyájának metánés nitrogénemissziója LEVEGÕTISZTASÁG-VÉDELEM 2.1 Különböző módon táplált tejelő tehenek metánkibocsátása, valamint ezek tárolt trágyájának metánés nitrogénemissziója Tárgyszavak: ammónia, tejelő tehenek, zsírok, trágyatárolás,

Részletesebben

A vércukorcsökkentő kezelés kiválasztásánál a következő szempontokat kell figyelembe venni:

A vércukorcsökkentő kezelés kiválasztásánál a következő szempontokat kell figyelembe venni: A hyperglycaemia kezelése 2-es típusú diabetes mellitusban kivonat az Amerikai és az Európai Diabetes Társaság (ADA és EASD) konszenzus nyilatkozatából A klasszikus orális antidiabetikumok és inzulinkészítmények

Részletesebben