Originális fejlesztés, gyógyszervizsgálatok

Átírás

1 Originális fejlesztés, gyógyszervizsgálatok Dr. Laszlovszky István, Pharm.D. klinikai projekt koordinátor Richter Gedeon Nyrt. Orvostudományi Főosztály

2 Az összhangzattan zenetudományi fogalom, az ellenponttan, a zenei formatan és a hangszerelés mellett a zeneelmélet és zeneszerzéstan fő ága, mely legalább kettő, leggyakrabban három-négy, ritkábban ennél több zenei hang együttes megszólalása által létrejövő összhangzatok vagy röviden hangzatok keletkezésének és felépítésének, az időben egymást követő hangzatok közötti kapcsolatok és összefüggések, valamint a hangzatok által a művészi szándék szerint létrehozott harmonikus történés mint a kompozíció egyik alapvető alkotórészének tudománya. Mivel a klasszikus összhangzattan évszázadok óta jelentős művészetfilozófiai vizsgálatok és viták tárgya, mára rendszere minden részletét meghatározza a lex parsimoniae (a tömörségre való törekvés elve, ez például különösen az egyes hangzatok felépítésének elemzését érinti) és a lex minima (a legkevesebbre való törekvés elve, például a hangzatok összekapcsolásánál van kiemelt fontossága).

3 Originális fejlesztési összhangzattana Az originális fejlesztés tervezésének és kivitelezésének főbb szempontjai: Több zenei hang együttes megszólalása: pl. több hatásmechanizmusú megközelítés, több klinikai indikációban történő párhuzamos fejlesztés Összhangzatok, hangzatok közötti kapcsolatok, összefüggések: pl. klinikai fejlesztési tervek (CDP= Clinical Development Plan) Tömörségre való törekvés: pl. a leghatékonyabb szűrő rendszer összeállítása, a legcélratörőbb klinikai vizsgálati elrendezés A legkevesebbre való törekvés: a legköltséghatékonyabb fejlesztés ill. klinikai vizsgálat futtatása, amely ugyanakkor biztosan forgalomba hozatali engedélyt eredményez Ellenponttan: pl. fázis-1 egyszeri vs. ismételt adagolás Formatan: pl. kombinatórikus kémia vs. hagyományos szintézis Hangszerelés: pl. placebo kontrollált, aktív kontrollos vizsgálat

4 Originális gyógyszer Kutatás + Fejlesztés

5 Originális és generikus K+F Gyógyszer K+F ORIGINÁLIS F 1 F 2 F 3 Forgalomba hozatali engedély szabadalom GENERIKUS F 4 BE

6 Originális és generikus K+F Eredeti kutatás és fejlesztés: 8-12 év, M$ Exploráció Pre-klinika Klinika Regisztráció Marketing Generikus kutatás és fejlesztés: 3-5 év, 1-5 M$ BE Regisztráció Marketing

7 A gyógyszerfejlesztés fázisai és költségei Gulyás B.; Gyógyszerészet 2007

8 Rendező elvek avagy hogyan csináljuk és hogyan ne

9 Fő rendező elv A forgalomba hozatali engedély megszerzése!

10 Az eredményes gyógyszerfejlesztés feltételei Versenyképes Téma új hatásmechanizmus új biológiai célpont Molekula megfelelő szelektivitás jó metabolikus stabilitás kellően magas biohasznosulás kedvező biztonságosság Kutatási kultúra az adott tématerületen Fejlesztési sebesség hiába vagyunk okosak, ha nem vagyunk elég gyorsak Partnert találni vagy a tulajdonos multi, vagy a partner tőkeerős

11 Az originális kutatás kulcsszavai Idő(zítés) Hatékonyság Sebesség Innovatív készség

12 A kutatás támogató szervezeti felépítés Szakterület orientált Terápiás terület (projekt) orientált MÁTRIX Kémia Projekt 1 Farmakológi Projekt 2 Projekt 3 Farmakokinetika

13 Klinikai szempontok: Kielégítetlen (orvosi) igények Kielégítetlen (orvosi) igények = unmet (medical) needs Nincs szer az adott betegségre Főhatás erősítése Szelektivitás fokozása Hatásprofil szélesítése Mellékhatások csökkentése Jobb biohasznosulás elérése Nyújtott hatás (pl. depo)

14 Gyógyszerkutatási megközelítések: Célpontok Biológiai Kémiai Formulációs (kiszerelési forma) ezek kombinációja egyéb

15 A projekt döntés elemei Tudományos megalapozottság Versenyhelyzet, piaci lehetőségek Megvalósíthatóság, személyi és tárgyi erőforrások Szabadalmi háttér

16 Igen / Nem döntési pontok Go / No-go Laszlovszky Gyógyszerész Továbbképzés 16 SE október 3.

17 Non-klinikai kutatás avagy a fehér portól a klinikáig

18 A gyógyszerfejlesztés fázisai és költségei Mrd HUF 12, , Gulyás B.; Gyógyszerészet 2007

19 A szakterületek bekapcsolódása a kutatásba Kémia Analitika Farmakológia Klinika Iparjogvédelem Marketing Gyógyszer technológia Kémiai technológia Klinikai vizsgálatok

20 Az originális kutatás főbb állomásai Döntési pontok Témafelvetés Téma kidolgozás Vegyület szűrés - a legjobb molekulacsalád kiválasztása Non-klinikai fejlesztés klinikai jelölt kiválasztása GMP minősített anyag előállítása Klinikai jelölt(ek) kidolgozása GLP biztonsági vizsgálatok Klinikai vizsgálatok

21 A non-klinikai kutatás szakaszai Téma generálás új hatásmechanizmus új biológiai célpont Non-klinikai kutatás viable lead developmental candidate (RGH-) kg-os tételű GMP alapanyag gyártás farmakológiai és toxikológiai biztonságossági vizsgálatok Vizsgálók kézikönyve (IB) összeállítása FIM fázis I. indítása

22 Non-klinikai szűrőrendszer Döntési pontok Első szintű szűrőrendszer gyors, egyszerű, olcsó elsősorban in vitro Második szintű szűrőrendszer kisebb áteresztőképességű, drágább in vitro és in vivo módszerek Harmadik szintű szűrőrendszer drága, munkaigényes, nagyműszeres N. szintű szűrőrendszer

23 Vegyület vizsgálati rendszer Elsődleges vizsgálat(ok) Receptor kötődés vizsgálat in vitro (HTS is) Másodlagos vizsgálat(ok) Funkcionális in vitro vizsgálat(ok) In vitro metabolizmus Biohasznosulás szelektálás KÉMIA szelektálás Harmadlagos vizsgálat(ok) In vivo vizsgálatok Magatartás és tanulási tesztek

24 A CTA (Clinical Trial Application) részei Kémia előállítás módja ideiglenes minőségi előirat (tisztaság, szennyezők) tárolás, stabilitás Technológia vizsgálati vagy végleges gyógyszerforma összetétel, előállítás tárolás, stabilitás, inkompatibilitás Farmakodinámia hatásmechanizmus - pl. receptor profil in vivo hatások főhatásra jellemzőek mellékhatásra jellemzők (várt, nem várt) dózis-idő összefüggés vizsgálatok adatai ismételt adagolás hatása

25 A CTA részei Vizsgálók Kézikönyve (IB) Biztonsági vizsgálatok (GLP) a termék profilja és koncepciója farmakológia keringés, perifériás és központi idegrendszeri ADME toxikológia akut: LD50, ALD, két faj sub-akut (14 nap, 28 nap): NOAEL, két faj mutagenitás, karcinogenitás krónikus (3-12 hónap) teratológia (reprodukciós toxikológia) Útmutató a klinikai vizsgálónak a termék profilja és koncepciója a humán vizsgálatok szempontjából releváns farmakológiai vizsgálatok adatai a humán vizsgálatok szempontjából releváns farmakokinetikai vizsgálatok adatai

26 Az ADME elemei plazma koncentráció C max T ½ k el MRT AUC T 0-t max AUC extrapolált idő AUC 0-inf Abszorpció (felszívódás) Disztribúció (megoszlás) Metabolizmus (lebomlás) Elimináció (kiürülés)

27 Klinikai kutatás avagy az egészséges önkéntestől a forgalomba hozatali engedélyig

28 Állat ember dilemma Miért kell a hipotézisünket emberen is vizsgálni?

29 Klinikai szakaszok Fázis I 9 h Döntés Fázis II/a 9 h PoC: Go/No-Go Fázis II/b Döntés 12 h Fázis III 16 h Döntés a TK beadásáról

30 A klinikai vizsgálatok jogi környezete

31 Hazai jogszabályi háttér Törvény Közig. Elj. trv. CXL/2004.; Eü trv. CLIV/1997 VIII. fej /a Gyógyszer trv. XCV/ szakasz Kormány rendelet 364/ (XII.30.); 235/2009 ; 262/ (4), 19/B EüM rendelet 32/2009 (X.20.), a 35/2005-öt módosította - szakhatósági vélemény és nem etikai engedély

32 A klinikai vizsgálatok alapja és szabályozása HELSINKI DEKLARÁCIÓ EU DIREKTÍVÁK EC Directive 536/2014 EC Directive 20/2001 EC Directive 28/2005 EMA/CHMP ICH IRÁNYELVEK Laszlovszky MAGYARORSZÁG CTA Egészségügyi trv. (CLIV/1997) Gyógyszer trv. (XCV/2005) Közigazgatási trv. (CXL/2004) Korm. rend. 364/2014; 235/2009 EüM rend. 35/ /2009 ETT-KFEB OGYÉI Szakhatósági vélemény Helyi Etikai Bizottság Gyógyszerész Továbbképzés SE október 3.

33 Helsinki Deklaráció Előzménye a Nürnbergi Kódex (1947) Etikai kódex, a követendő humán vizsgálati normák összesítése a klinikai kutatást végzőknek Többször módosítva, először WMA, majd módosítva 1975, 1983, 1989, 1996, 2000, 2008 és 2013 A legfontosabb alapelv az önkéntesség a résztvevők érdeke megelőzi a társadalom érdekét Ovideói Egyezmény (Európa Tanács, 2002) - az emberi lény elsőbbsége - szabad, tájékozottságon alapuló beleegyezés

34 Az Európai Parlament és a Tanács 536/2014/EU rendelete 1. Általános rendelkezések Hatálya csak beavatkozással járó vizsgálatokra Fogalmak klinikai kutatás klinikai vizsgálat vizsgálati gyógyszer etikai bizottság lényeges módosítás megbízó vizsgáló vizsgálat vezető vizsgálati alany kiskorú cselekvő képtelen törvényes képviselő beleegyező nyilatkozat vizsgálati terv vizsgálók részére összeállított ismertető stb. 2. Klinikai vizsgálat engedélyezési eljárása Értékelő jelentés

35 Az EP és a Tanács 536/2014/EU rendelete 2. Határozat klinikai vizsgálatokról Engedély iránti kérelmet értékelő személyek A lakosság sérülékeny csoportjaira vonatkozó egyedi szempontok kiskorú várandós stb. Kérelem visszavonása Engedély iránti kérelem újbóli benyújtása Tagállam utólagos bevonása 3. Klinikai vizsgálat lényeges módosításának engedélyezése 4. Engedélyezéshez szükséges dokumentáció 5. Vizsgálati alanyok védelme és tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat 6. Klinikai vizsgálat megkezdése, lezárása, ideiglenes leállítása és idő előtti befejezése 7. Biztonságossági jelentés a klinikai vizsgálat keretében

36 Az EP és a Tanács 536/2014/EU rendelete A klinikai vizsgálat elvégzése, a megbízó által végzett felügyelet, képzés és tapasztalatszerzés és a kiegészítő gyógyszerek Monitorozás Vizsgálóhely megfelelőség Előírások súlyos megsértése Vizsgálati alany biztonságossága Sürgős biztonsági intézkedés Klinikai vizsgálat törzs dokumentációja és archíválása Kiegészítő gyógyszerek 9. Vizsgálati gyógyszerek és kiegészítő gyógyszerek gyártása és behozatala 10. Címkézés 11. Megbízó és vizsgáló 12. Kártalanítás 13. Tagállami felügyelet, Uniós inspekciók és ellenőrzések 14. Informatikai infrastruktúra 15. Tagállamok közötti együttműködés 16. Díjak

37 ICH: International Conference on Harmonization Háromoldalú harmonizációra szerveződött EU US Japán Vélemények összegyűjtése és összehangolása hatóságok ipari képviselők A technikai követelmények harmonizációja, amely a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyéhez szükséges

38 Good Clinical Practice = GCP Nemzetközileg megállapított etikai és tudományos minőségi követelmények Ellenőrizni kell a klinikai vizsgálatok tervezését kivitelezését az adat rögzítést és a klinikai vizsgálat jelentését

39 Klinikai vizsgálatok

40 Klinikai vizsgálat- definíció Klinikai kutatás : bármely, emberrel kapcsolatban végzett vizsgálat, amelynek célja: a) egy vagy több gyógyszer klinikai, farmakológiai és/vagy egyéb farmakodinámiás hatásainak a megállapítása, illetve igazolása; b) egy vagy több gyógyszer mellékhatásainak azonosítása; vagy c) egy vagy több gyógyszer felszívódásának, megoszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának tanulmányozása az adott gyógyszerek biztonságosságának és/vagy hatásosságának igazolása céljából.

41 A klinikai kutatás áttekintése Klinikai vizsgálatok Originális fejlesztés Fázis 0 Fázis I. Fázis II. Fázis III. Fázis IV. Bioekvivalencia vizsgálatok Post-marketing vizsgálatok

42 Első (?) klinikai vizsgálat James Lind ( ) Feltehetőleg minden idők első klinikai vizsgálata Igazolta, hogy a citrus félék gyümölcsei gyógyítják a skorbutot (tengerész betegség)

43 A klinikai vizsgálatok tervezése Főbb rendező elvek a forgalomba hozatali engedély megszerzése megfelelés a hatósági elvárásoknak marketing szempontok (pl. aktív kontrol választás) árazási szempontok (differenciálás) További rendezőelvek hol kívánjuk a vizsgálatot futtatni hatósági környezet, helyi sajátságok pl. táplálkozási szokások, vallás, stb.) Laszlovszky Gyógyszerész Továbbképzés SE október 3.

44 EU illetve USA originális fejlesztés Az originális fejlesztések ma szinte kizárólag globális fejlesztések EU CTA (Clinical Trial Application) egyedi vizsgálati kérelmek sorozata USA IND (Ivestigational New Drug) az FDA-nél megnyitott dosszié, amely az NDA-val zárul le, közben folyamatos konzultáció a hatósággal pre-ind, EoP2, pre-nda (type A, B, C meeting)

45 A klinikai vizsgálatok típusai Nyílt vizsgálat a kutató (vizsgáló és szponzor) ismeri a kezelés minden részletét és a vizsgálati alany ugyanszintén Vak (rejtjelezett vizsgálat) egyszeresen kétszeresen háromszorosan

46 A klinikai vizsgálat típusok rövid áttekintése Vizsgálat Típus N Fázis I Egyszeri dózis (SD) Ismételt dózis (MD) Egészséges Táplálék kölcsönhatás 8-16 önkéntesek PET - alkalmanként 6-10 Fázis II Maximálisan Tolerált Dózis (MTD) betegekben PoC vizsgálat Fázis III F3 (pivotal) vizsgálat Hosszú távú kezelés (26-52 hét) Fázis IV PASS (Post Authorization Safety Study) PAES (Post Authorization Efficacy Study) Indikáció függő Egyéb vizsgálatok pl. TQT vizsgálat (QTc nyújtó hatás) Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás PET betegekben (CNS szerek) 10-20

47 A klinikai vizsgálatok fázisai F0 Fázis 0 Exploratory IND - FDA Microdosing - EMA új koncepció a klinikai vizsgálatokban kevés, nem terápiás mennyiségű vizsgálati készítményekre kaphatunk előzetes farmakokinetikai információt, az állatokon szerzetteken túlmenően, és segíti a gyógyszercégeket a döntésben, hogy hogyan fejlesszék tovább a kiemelt molekulá(ka)t Pozitron Emissziós Tomográfia

48 A klinikai vizsgálatok fázisai F1 Fázis I. a humán vizsgálatok első szakasza általában kis létszámú (20-80) egészséges önkéntesek csoportjain (6-12 fő/kohorsz) cél, hogy megállapítsuk a vizsgálati készítmény biztonságosságát tolerálhatóságát farmakokinetikáját (PK) és farmakodinámiáját (PD) speciális (F1) vizsgálóhelyen történik (OGYI akkreditálta) Laszlovszky Gyógyszerész Továbbképzés SE október 3.

49 A Fázis I. vizsgálatok fajtái FIM First in Man SAD - Single Ascending Dose MAD - Multiple Ascending Dose Food effect (táplálék kölcsönhatás) Cél: a Maximálisan Tolerált Dózis (MTD) meghatározása Egészséges önkéntesek / betegek (onkológia, pszichiátria)

50 A klinikai vizsgálatok fázisai F2 Fázis II. vizsgálati egyének nagyobb csoportjain (20-300) célja a kezelés klinikai hatékonyságának meghatározása PoC: Proof of Concept Fázis II./A célja a dozírozási paraméterek felmérése Fázis II./B célja a hatékonyság felmérése Go/ No go döntési pont

51 A klinikai vizsgálatok fázisai F3 Fázis III. randomizált kontrollált vizsgálat nagy betegpopuláció ( vagy több a körülményektől függően) célja az új terápia hatékonyságának egyértelmű bizonyítása összehasonlítás a jelenlegi Gold Standard kezeléssel

52 Klinikai Fejlesztési Terv Klinikai Fejlesztési Terv = Clinical Development Plan (CDP) klinikai indikáció(k) megnevezése a fejlesztés rendezőelvei a vizsgálatok megnevezése a vizsgálatok legfőbb jellemzői időkeret, határidők, döntési pontok költségek erőforrás igények

53 CDP minta globális fejlesztésre

54 Klinikai vizsgálatok a mindennapokban

55 EMA Indikációs Irányelvek (CNS) A CNS területén számos indikációra van kidolgozott irányelv: Treatment of Depression EMA/CHMP/185423/2010 Rev 2. hatályban 2013 dec. Schizophrenia EMA/CPMP/EWP/40072/2010 Rev 1. hatályban 2013 ápr. Schizophrenia Depot CPMP/EWP/49/2001 revízió után beépítve Bipolar Disorder CPMP/EWP/567/98 Generalized Anxiety Disorder (GAD) CPMP/EWP/4284/02 Obsessive Compulsive Disorder (OCD) CPMP/EWP/4279/02 Panic Disorder CPMP/EWP/4280/02 Social Anxiety Disorder CPMP/EWP/3635/03 Post-Traumatic Stress Disorder (PTDS) EMEA/CHMP/EWP/358650/2006 Parkinson s Disease EMEA/CHMP/EWP/369959/2005 Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) EMEA/CHMP/EWP/20119/2008 Alzheimer s Disease and other Dementias EMA/CPMP/EWP/179360/2010

56 Mit tartalmaz az Irányelv? Betegpopuláció pontos definiálása Placebo használat Aktív kontrol használat (esszé szenzitivitásra) Dózis (fix, flexibilis) A vizsgálatok elrendezése Vizsgálatok típusai, fajtái (akut vs. krónikus, relapszus prevenció) A kimeneti paraméterek definiálása A vizsgálat időtartama (pl. 3 hét, 6 hét, 6 hónap) Biztonságossági aspektusok (különböző típusú, várható mellékhatások) Statisztikai elemzés (LOCF, MMRM) Pediátriai vizsgálatokra vonatkozó útmutatás

57 Egyéb szükséges vizsgálatok Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás (mely CYP enzimek metabolizálják a vegyületet) Máj betegeken végzett vizsgálat Vese betegeken végzett vizsgálat (kiválasztási úttól függően) Életkor specifikus vizsgálatok (idősek, pediátria - PIP) TQT vizsgálat egyéb

58 Fontos dokumentumok a fejlesztés során Vizsgálók kézikönyve (IB) DSUR (Development Safety Update Report), PSUR International Birthday DCDS (Development Core Data Sheet), CCDS (SmPC= Summary of Product Characteristics) CTR (Clinical Trial Registry)

59 Lehetséges problémák a fejlesztés során Tolerabilitás eltérés (egészséges önkéntes vs. beteg) Placebo használat (EMA irányelv vs. etikai bizottság) Kellő számú EU-s beteg (placebo) PK jellegű Aktív metabolit Hosszú felezési idő Eltérő metabolit profil (állat vs. humán) SS lassan áll be Egyéb kérdések Kulturális különbözőségek Vallási különbözőségek Háborús helyzet Stb.

60 Keressük az ideális PK-jú szert! Vegyen be 3 tablettát napi 200-szor! Laszlovszky Gyógyszerész Továbbképzés 60 SE október 3.

61 Placebo Úgy tűnik a placebo segített a depresszióján. Remek! Akkor legközelebb dupla dózist kérek! Laszlovszky Gyógyszerész Továbbképzés 61 SE október 3.

62 Mottó A gyógyszerkutatás csak csapatmunkában lehet eredményes!

63 Ajánlott irodalom

64 Ajánlott irodalom