Témakereséstől a fejlesztési jelölt kiválasztásáig. sanofi-aventis

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Témakereséstől a fejlesztési jelölt kiválasztásáig. sanofi-aventis"

Zsuzsanna Vörösné
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 Témakereséstől a fejlesztési jelölt kiválasztásáig sanofi-aventis

2 A sanofi-aventis aventis számokban (2007) - First in class - Disease modifying - Personalized medicines Translational research 2

3 A kutatás s klasszikus modellje From: The Emerging Role of Postmarketing Clinical Research. Source: Adapted from the European Federation of Pharmaceutical R&D Process Business Insights Limited,

4 Terápi piás s célpontok c változv ltozása From: Translational Medicine in Biopharmaceutical R&D. Source: Dr Ernest Hawk, Translational Research Working Group Roundtable II, October 2006[11] Business Insights Limited,

Source: Dr Ernest Hawk, Translational Research Working

5 Paradigmavált ltás Learn and Confirm From: Translational Medicine in Biopharmaceutical R&D. Source: PharmaVision.co.uk Business Insights Limited,

6 A learn and confirm model From: Translational Medicine in Biopharmaceutical R&D. Source: PharmaVision.co.uk Business Insights Limited,

7 Az ötlettől l a fejlesztési si jelöltig ltig Target validálás Szöveti expressziós profil Expression profil sejtekben In vitro/in vivo validálás Antitest készítés LG plan Clonozás, expresszió Speciális sejtvonalak Teszt kifejlesztés Teszt-adaptáci HTS-hez Szintézis In vitro screenelés Szelektivitási screen Funkcionális assay-k In vivo screenelés Részletes farmakológiai jellemzés Új Target-Ötlet Pre-program MTS/HTS screen Program szerkezet optimalizálás in vitro/in vivo Fejlesztési jelölt / DROC 7

Teszt-adaptáci HTS-hez Szintézis In vitro screenelés Szelektivitási screen Funkcionális assay-k In vivo screenelés Részletes

8 BEAVATKOZÁSI LEHETŐSÉGEK (Kismolekuláris megközel zelítés) Receptorok (G-protein kapcsolt GPCR) Enzimek / Kinázok / Proteázok Citokinek Nukleáris hormon receptorok Ion-csatornák / Transzporterek 8

9 A megfelelő target Az a terület, ahol a translational research alapvető fontosságú. Egy gyógyszer végső hatékonysága a megfelelő targetkiválasztással kezdődik. A klinikusokat már a kutatás nagyon korai fázisába be kell vonni. Koncentrálni kell a klinikusokkal történő párbeszéd kialakítására, akik a betegségeket általában elsősorban a makroszkópikus megfigyelések oldaláról közelítik meg, és nem a mechanisztikus oldalról. (Lásd pl. severe asthma.) 9

A klinikusokat már a kutatás nagyon korai fázisába be kell vonni.

10 Alapvető együttm ttműködések Hosszútávú elhatározás: egy gyógyszer piacra kerülési ideje min év! GYÓGYSZERGYÁR (Alkalmazott kutatás, piac) KLINIKA (Betegek) AKADÉMIA, EGYETEMEK (Alapkutatás) 10

11 Különböző megközel zelítések A target oldaláról Fehérjecsaládok Target kombinációk Alapvető sejtkommunikációk: Amit már tudunk Amit hamarosan megtalálnak A betegségek oldaláról Mely indikációkra koncentráljunk? Elegendő érv a gyógyszerfejlesztéshez (tudás, piac, stb...) A megfelelő gyógyszerrel nem rendelkező területeken mi lesz az a mechanizmus a jövőben, ami kihatással fog bírni? 11

indikációkra koncentráljunk? Elegendő érv a gyógyszerfejlesztéshez (tudás, piac, stb.

12 Vezérmolekula (LEAD) keresés és értékelés Nagy áteresztőképességű screen (HTS) ( molekula) Protein szint Binding assays Sejt szint Reporter gene assays (CreLuc) Calcium mobilization GTP γ-s Közepes áteresztőképességű screen (MTS) ( molekula) 12

000 molekula) Protein szint Binding assays Sejt szint Reporter gene

Preprogramok: : a Minősített Hittől l a Leadig Szerkezet-hatás összefüggés (SAR) In silico profil (oldhatóság, gyógyszerszerűség, felszívódás) Funkcionális in vitro aktivitás; hatásfok, human vs

13 Preprogramok: : a Minősített Hittől l a Leadig Szerkezet-hatás összefüggés (SAR) In silico profil (oldhatóság, gyógyszerszerűség, felszívódás) Funkcionális in vitro aktivitás; hatásfok, human vs állati, rekombináns vs vad-típusú sejtek Szelektivitás (In vivo aktivitás egyszerű modell) JELLEMZETT HIT-ek 10 µm HIT JELLEMZÉS az IC 50 vagy EC 50 -től FÜGGŐEN 1 µm (Nem-sejtes modellek) Kiválasztott (< 6) új vegyület mindegyik kémiai családból Caco-2 permeabilitás optimalizált feltételek (ph, BSA, Koncentráció) között Metabolikus stabilitás máj mikroszómán (egér, patkány és humán) herg gátlás Standard CYP gátlás rekombináns hcyp-ekkel Mechanizmus-alapú gátlás és CYP indukció CSAK ha gyanú merül fel KIVÁLASZTOTT LEAD(ek), ADME-T, FELISMERT HÁTRÁNY(ok) OPTIMALIZÁLÁSI FOLYAMAT 13 GO-NOGO döntés

Kiválasztott (< 6) új vegyület mindegyik kémiai családból Caco-2 permeabilitás optimalizált feltételek (ph, BSA, Koncentráció) között Metabolikus stabilitás máj mikroszómán (egér, patkány és humán)

14 Lead keresés Több target-család van, melyeket kellően nem veszünk figyelembe, de fontosak lehetnek egy betegségben. Néhány, a sejtek felületén levő targetet bioterapeutikumokkal befolyásolhatunk, de nagyon sok esetében lead-et találni nagyon nehéz (pl. foszfatázok). Új screenelési/tervezési technikák szükségesek. A fenotipikus assay-k klinikai visszacsatolást igényelnek ahhoz, hogy azonosítsuk a megfelelő sejtes fenotípust és gyors dekonvolúciós módszerek kellenek a molekuláris target meghatározásához. 14

nehéz (pl. foszfatázok). Új screenelési/tervezési technikák szükségesek.

15 Programok: a Leadtől a Fejlesztési si Jelöltig ltig Affinitás és szelektivitás javítása KIVÁLASZTOTT LEAD(ek), FELISMERT HÁTRÁNY(ok) - FÍNOMÍTÁSI FOLYAMAT - Első lépés : az új vegyületek (NCE) in vitro ADMET jellemzőinek optimalizálása (különböző 0.5 µm vegyületcsaládok) In vivo aktiv. különböző modellen. Hatásmechanizmus Szelektivitás vs 100 target 10 µmban 10 nm Optimális Affinitás JELÖLT(ek) 15 Második lépés : in vivo PK támogatás, csak az adott farmakológiai targeten nagy in vitro affinitású vegyületekre Összehasonlító PKs (exposure) a farmakológia támogatására Biohasznosíthatóság Formuláciős vizsgálatok Szöveti eloszlás Safety margin Harmadik lépés Részletes in vitro mechanizmus vizsgálat (Oldhatóság, Abszorpció, transzporterek, Drug-Drug kölcsönhatás Humán hepatocita adatok In vivo PK vizsgálat a vegyület fejleszthetőségére

Hatásmechanizmus Szelektivitás vs 100 target 10 µmban 10 nm Optimális Affinitás JELÖLT(ek) 15 Második lépés : in vivo PK támogatás, csak az adott farmakológiai targeten nagy in vitro affinitású

16 Lead optimizálás Új molekuláris target-családok kevésbé optimizálható lead-ekkel és a folytonosan növekvő biztonsági igényekkel: fejlesztés kell a molekula-modellezésben. Különös fontosságú az ADME modellezés Prediktív in vitro ADME és toxicitás mérések Nagy áteresztőképesség és megbízhatóság 16

17 Vegyület értékelés Egy új target nagyobb kockázatot jelent. A mechanizmusok megértése és megfelelő biomarkerek azonosítása segítséget kell, hogy nyújtson a jobb állatmodellek kifejlesztéséhez. Az állatmodellek jóságát fokozni lehet transzgenikus állatok alkalmazásával. Ez egy fontos terepe lehet a fejlesztésnek. 17

kell, hogy nyújtson a jobb állatmodellek kifejlesztéséhez.

18 Fogalmak igények - lehetőségek Biztonságosság, mely a szűk keresztmetszetet jelentő prediktív toxikológiával és kockázatfelméréssel foglalkozik Hatásosság, mely a szűk keresztmetszetet jelentő prediktív farmakológiával, biomarker-azonosítással, klinikai vizsgálatokkal (humán-fázis I-III.) és kockázatfelméréssel foglalkozik Tudásmenedzsment, oktatás és képzés: A tudásmenedzsment növeli az új technológiák azon képességét, hogy hatalmas mennyiségű adatot kezeljenek integrált és előrejelző módon. A tudásmenedzsment területe kulcsfontosságú abból a szempontból, hogy növeli az olyan új technológiák, mint amilyen a genomika és a proteomika potenciálját, és hogy hatalmas mennyiségű adat válik elemezhetővé integrált módon. Az oktatás és képzés, a szaktudás bizonyos olyan hiányosságaival foglalkozik, amelyeket át kell hidalni annak érdekében, hogy megváltoztassuk és támogassuk a biogyógyszerészeti kutatási és fejlesztési folyamatot. 18

) és kockázatfelméréssel foglalkozik Tudásmenedzsment, oktatás és képzés: A tudásmenedzsment növeli az új technológiák azon képességét, hogy hatalmas mennyiségű adatot kezeljenek integrált és

19 Fogalmak igények - lehetőségek Orvosi nanotechnológia: a modern farmakológia és gyógyszeripar egyik jelentős új trendje a meglévő gyógyszerek hatásának javítása a hatóanyagok felszívódási és szöveteloszlási sajátosságainak javításával, a mellékhatások csökkentésével, a gyógyszerek célzott eljuttatásával a beteg szervekhez, sejtekhez. A fenti célokat szolgáló nano-gyógyszerek közös jellemzője, mondhatni kritériuma, a multi-modularitás/multi-funkcionalitás, ami azt jelenti hogy a gyógyszer több elemből épül fel amelyek egymástól független funkciót látnak el a célzott gyógyszerterápia megvalósulása érdekében. 19

20 EGY KOMPLEX FELADAT EGY GYÓGYSZER KIFEJLESZTÉSE KUTATÁS FEJLESZTÉS REGISZTRÁCIÓ FORGALOM M o l e k u l á r i s c é l p o n t k i t ű z é s e 1-2 év 1-2 év 1-2 év 6-8 év 1-2 év Folyamatos A KÉMIAI KIINDULÓ PONT KUTATÁSA - koncepció - szintézis - SCREENELÉS OPTIMALIZÁCIÓ - belső aktivitás - szelektivitás - orális felszívódás - hatástartam PREKLINIKAI ÉRTÉKELÉS IN VITRO ÉS ÁLLAT- KÍSÉRLETEK- BEN - kémiai folyamat - általános farmakológiai profil - analitikai módszerek - stabilitás - biztonságosság - metabolizmus KLINIKAI ÉRTÉKELÉS EMBEREN FÁZIS I FÁZIS II FÁZIS III Tolerancia és farmakokinetika Biológiai aktivitás és a terápiás hatás kutatása Az optimális dózis meghatározása A terápiás hatás és a tolerancia igazolása ÚJ GYÓGYSZER ENGEDÉLYEZÉSI DOSSZIÉ KÉSZÍTÉSE ÉS BENYÚJTÁSA T E R M E L É S MARKETING LCM (Életciklusmen.) P H A R M A C O V I G I L A N C E 5000 molekula 50 molekula 10 molekula 3 molekula 1 molekula millió USD 20

- kémiai folyamat - általános farmakológiai profil - analitikai módszerek - stabilitás - biztonságosság - metabolizmus KLINIKAI ÉRTÉKELÉS EMBEREN FÁZIS I FÁZIS II FÁZIS III Tolerancia és

21 Back-up 21

Hasonló dokumentumok

Tudásmenedzsment és gyógyszerinnováció

Tudásmenedzsment és gyógyszerinnováció Ipari szükségletek / elvárások Dr. Bátori Sándor Sanofi-aventis Innovatív Gyógyszerek Kutatása, MAGYOSZ, 2009.01.07. Alapvető együttm ttműködések Hosszútávú elhatározás: