GYÓGYSZERFEJLESZTÉS HELYES GYAKORLATA (GxP)

Átírás

1 GYÓGYSZERFEJLESZTÉS HELYES GYAKORLATA (GxP) Bölcskei Kata Pécsi Tudományegyetem Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet CÉLJA: A gyógyszerfejlesztés minden lépcsője nemzetközileg elfogadott, jogszabályokban meghatározott minőségbiztosítási rendszer keretében történjék 1. Good Manufacturing Practice (GMP) Gyógyszerek és vizsgálati készítmények gyártása 2. Good Laboratory Practice (GLP) Preklinikai laboratóriumi vizsgálatok 3. Good Clinical Practice (GCP) Klinikai vizsgálat kivitelezése 1

2 GxP ALAPELEMEI SZEMÉLYI ÉS TÁRGYI FELTÉTELEK SZEREPEK: FELADATOK FELELŐSSÉG! TERV SZME-k DOKUMENTÁCIÓ NYOMONKÖVETHETŐSÉG! BELSŐ MINŐSÉGELLENŐRZÉS HATÓSÁG: ENGEDÉLYEZÉS/MINŐSÍTÉS (GLP) INSPEKCIÓ 1. GMP 1976: Magyarországi bevezetés (közép-európában elsőként) Csatlakozás a Gyógyszerfelügyeleti Egyezményhez (EFTA - Európai Szabadkereskedelmi Társulás - által alapított nyílt együttműködés a gyártásellenőrzések kölcsönös elismerésére) Később: Gyógyszerfelügyeleti Együttműködés - gyógyszerhatóságok hozták létre -nemzetközi irányelvek a GMP kiterjesztésére - gyártásellenőrőknek közös nemzetközi képzést szervez 2

3 EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines 44/2005. (X. 19.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeiről GMP lényege E minőségbiztosítási rendszer betartásával biztosítható, hogy a gyógyszert úgy gyártsák és ellenőrizzék, hogy az megfeleljen az előírt követelményeknek, a forgalomba hozatali engedélyben foglaltaknak és alkalmas legyen arra a célra, amire engedélyezték. 3

4 GMP alapkövetelmények: SZEMÉLYZET: kulcsemberek: gyártási vezető és független minőségbiztosítási vezető meghatalmazott személyek: minőségi ellenőrzési és gyártási adatok ismeretében döntenek, hogy kiadható-e a termék HELYISÉGEK ÉS BERENDEZÉSEK: technológiai folyamatok, anyagáramlási- és szállítási útvonalak DOKUMENTÁCIÓ: gyártási előiratok, műveleti és csomagolási utasítások minőségi előiratok, mintavételi eljárások gyártási-és csomagolási lapok, analitikai bizonylat GMP mellékletekben szerepelnek a speciális gyógyszerek gyártására vonatkozó irányelvek pl.: steril termékek radioaktív anyagok biológiai vagy növényi eredetű vér/vérplazma orvosi gázok inhalációs gyógyszerformák vizsgálati készítmények 4

5 Vizsgálati készítmények gyártása: Már ezt is csak OGYI által kiadott gyártási engedély birtokában lehet! Kisebb mennyiségű tétel, egy helyiségben többféle gyártási folyamat időbeli elkülönítés a keresztszennyeződés elkerülése végett a minőségi követelmények előiratát folyamatosan frissíteni kell az újonnan szerzett ismeretek szerint mivel lehetnek nem teljesen validált folyamatok a gyártásban, a minőségellenőrzésnek még fontosabb a szerepe gondosabb címkézés, csomagolás (vak technika miatt) randomizáció, blinding kódjait előírásba kell foglalni 2. GLP 1993: Magyarországi bevezetés (Hatósági irányelv) Gazdasági Együttműködési és Fejlesztési Szervezet (OECD) GLP munkacsoportjának Mo. teljes jogú tagja 2001: 9/2001. (III. 30.) EüM-FVM együttes miniszteri rendelete: kötelező a GLP alkalmazása humán és állatgyógyszerek és ipari vegyi anyagok biztonsági vizsgálatára is 5

6 A GLP kizárólag a nem klinikai biztonsági vizsgálatokra vonatkozik! ( az klinikai orvosi laboratóriumokra a GCP érvényes) Def.: Az a minőségbiztosítási rendszer, amely új gyógyszernek szánt potenciális hatóanyagok nem klinikai biztonsági és környezetbiztonsági vizsgálatainak szervezésével, tervezésével, lefolytatásával, ellenőrzésével, dokumentálásával, archiválásával és jelentésével foglalkozik. A rendelet tartalmazza: vizsgálatokra vonatkozó minőségi követelményrendszer vizsgálóhelyek regisztrációs és ellenőrzési rendszere ( GLP nemzeti program ) A GLP alapkövetelményei A VIZSGÁLÓHELY szervezete: megfelelően elválasztott helyiségek: vizsgálatok végzése, vizsgálati anyag tárolása, állattartás, hulladéktárolás stb. SZEMÉLYI felelősségek - kulcspozíciók: -vizsgálatvezető - belső minőségbiztosításban résztvevők (ellenőrzés eredményét csatolni kell a zárójelentéshez) 6

7 A GLP alapkövetelményei A vizsgálat dokumentációja vizsgálati terv, SZME-k készülékek: hitelesítés, kalibráció, karbantatás reagensek, kísérleti anyagok: specifikációk, tárolás, címkézés állatok: nyilvántartás, gondozás vizsgálati adatok jegyzőkönyvei ZÁRÓJELENTÉS A GLP nemzeti programja Az érintett laboratóriumoknak évente kell jelentkezniük a GLP-minősítésű vizsgálóhelyek körébe (megbízástól függetlenül) -Nemzeti programba kerülnek, melyek körét az OGYI az Eü. Közlönyben évente kihirdeti - Ezeket GLP felügyelők rendszeresen ellenőrzik (vizsgálók képesítési és képzési követelményei, adatgyűjtés, felülvizsgálat) 7

8 GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP) A gyógyszerbevezetés helyes klinikai gyakorlata legfiatalabb, helyes gyakorlat Nemzetközi etikai és tudományos minőségi követelményrendszer, eljárási standard az embereken végzett klinikai vizsgálatok - tervezésére, előkészítésére - kivitelezésére, lebonyolítására - dokumentálására - jelentésére GCP célja: A nyert adatok megbízhatósága, hitelessége, egységes értelmezhetősége A vizsgálati alanyok jogainak, biztonságának és az adatok titkosságának biztosítása GCP végső eredménye: a hatósági ellenőrzés számára pontosan, jól követhető és hiteles papírösvény létrehozása 8

9 Miért fontos a GCP betartása? multicentrikus klinikai vizsgálatoknál szigorúan megszabott követelmények betartásával lehet csak megbízható eredményt elérni: protokoll betartása, műveletek standardizálása! az adatmegjelenés és adatrögzítés (dokumentáció) időben jobban elkülönül, ami hibalehetőségekhez vezethet, ha nem rögzített az eljárás International Conference on Harmonization (ICH) Célja: a gyógyszerbevezetés nemzetközi harmonizációja regisztrációs dokumentumok technikai követelményeinek egységesítése regisztráció megkönnyítése és felgyorsítása vizsgálatok megismétlésének megszüntetése Résztvevők: USA: FDA EU: EMEA, CPMP, Eur. Commission Japán: Eü. Minisztérium USA, EU, Japán gyógyszeripari egyesületei 9

10 ICH jelentősége, újításai feladatok és felelősségek pontos felosztása forrásadatok közvetlen ellenőrzésének elfogadása kettős vak vizsgálatokban független trial monitoring bizottság koncepciójának elfogadása kizárólag GMP vizsgálati gyógyszer használhatósága vizsgálati szer kiadása FEB engedélyhez kötése önkéntességi nyilatkozat tartalmának tételes felsorolása vizsgálati engedély adásának módja sérülékeny betegcsoportoknál vizsgálat személyek nyilvántartása vizsgálattal kapcsolatos pénzügyi megállapodások egyezményesítése GCP kézikönyv fejezetei Definíciók, meghatározások GCP alapelvek Független Etikai Bizottságra (FEB) vonatkozó szabályok Vizsgálatvezetőre vonatkozó szabályok Megbízóra vonatkozó fontosabb előírások A klinikai vizsgálati terv és módosításai Vizsgálók kézikönyve (VK) Nélkülözhetetlen dokumentumok 10

11 GCP alapelvek összefoglalása A vizsgálatot a Helsinki Deklaráció etikai elvei alapján kell végezni. A vizsgálat előtt a várható kockázat/haszon arány értékelése A vizsgálati alanyok jogai, biztonsága és jóléte előnyben részesül a tudomány és a társadalom érdekeivel szemben Csak engedélyezett és független etikai bizottság által jóváhagyott terv alapján végezhető vizsgálat Csak a bevont személyek szabad akaratából és megfelelő tájékoztatást követően adott beleegyezési nyilatkozat esetén végezhető klinikai vizsgálat A vizsgálatnak tudományosan megalapozottnak kell lennie, és világos és részletes vizsgálati tervben kell leírni A vizsgálatot végző minden egyes személynek megfelelő ismeretekkel, képzettséggel és gyakorlattal kell rendelkeznie saját feladata(i) elvégzéséhez. Valamennyi információt úgy kell kezelni, nyilvántartani és tárolni, amely biztosítja azok hitelességét, visszakereshetőségét és titkosságát. A vizsgálati készítmény gyártása GMP szerint történjen. Olyan eljárásokból álló rendszereket kell alkalmazni, amelyek a vizsgálat minőségét minden szempontból biztosítják. 11

12 Független Etikai Bizottságra vonatkozó szabályok-i. 1. Véleményezésre benyújtandó dokumentációk 2. Feladatai, kötelességei: - a vizsgált személyek jogainak, biztonságának és jólétének védelme, különös tekintettel a sérülékeny betegcsoportokra - vizsgálatvezető alkalmasságának értékelése - vizsgálatok rendszeres ellenőrzése - a vizsgált személyeknek nyújtható fizetség összegét és a fizetés módjának értékelése (írásos tájékoztatás) Független Etikai Bizottságra vonatkozó szabályok-ii. 3. Létszáma: legalább 5 fő - listát kell róluk vezetni - 1 érdeklődési területe nem szakmai, nem tudományos - legalább egy független legyen a vizsgáló intézménytől 4. Írásos működési szabályzattal és tagnyilvántartással kell rendelkeznie (vizsgálatvezető, megbízók, hatóságok kérhetik) 5. Üléseiről jegyzőkönyvet kell vezetni 12

13 Etikai bizottságok Magyarországon ETT KFEB (Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság) minden klinikai vizsgálati kérelmet ők bírálnak el (etikai ÉS szakmai szempontok alapján is!) szakhatósági állásfoglalás IKEB/RKEB (intézményi/regionális kutatásetikai bizottság) Mo.-n nincs joguk a kérelem véleményezésére feladatuk a vizsgálati alanyok jogainak, biztonságának védelme, a vizsgálat figyelemmel kísérése (pl. protokoll betartása) Vizsgálatvezetőre vonatkozó szabályok-i. 1. Adott vizsgálathoz szükséges képzettséggel, gyakorlattal, és GCP ismerettel rendelkezzen. 2. Ismerje a vizsgálati készítményt. 3. Jóvá kell hagynia, hogy a megbízó monitorozza és auditálja, a hatóság(ok) pedig inspekció (helyszíni szemle) útján ellenőrizzék a vizsgálatot. 4. Biztosítania kell a toborzási időn belül megfelelő vizsgálati alany bevonását és a vizsgálat megállapodás szerinti befejezését. 13

14 Vizsgálatvezetőre vonatkozó szabályok-ii. 5. Megfelelő létszámú és képesítésű személyzettel kell rendelkeznie. 6. Köteles a jóváhagyott (és általa aláírt) protokoll szerint végrehajtani a vizsgálatot, minden változtatás engedélyhez kötött (kivéve életveszély elhárítása). 7. Biztosítania kell a vizsgált személyek ellátását minden nemkívánatos esemény előfordulásakor (a vizsg. során és utána is!); a nem várt eseményeket azonnal jelenteni kell a megbízónak. 8. Felelős a vizsgálati készítményekkel történő elszámolásért (maga a feladat átruházható). Vizsgálatvezetőre vonatkozó szabályok-iii. 9. Felelős a vizsgált személynek vagy törvényes képviselőjének teljes körű szóbeli és írásbeli tájékoztatásáért és azért, hogy e személy s.k. aláírja, keltezze a beleegyező nyilatkozatot. 10. Felelős azért, hogy az egyéni adatlapokon (CRF) és minden jelentésben az adatok hitelesek legyenek és pontosan megegyezzenek a forrásdokumentumokkal ( papírösvény fenntartása ); a dokumentáció archiválása. 11. Vizsgálat befejezésekor köteles tájékoztatni az intézményt és az EB-t, el kell készítenie a jelentést (a megbízónak és a hatóságnak is). 14

15 A megbízóra vonatkozó szabályok-i. 1. Felelős a vizsgálatvezető kiválasztásáért, minden megállapodás írásos szerződésben történő rögzítéséért. 2. A vizsgálattal kapcsolatos kötelességeket és feladatokat írásban átruházhatja minőségbiztosítással rendelkező szerződéses kutatási szervezetre (CRO), de a vizsgálati adatok minőségéért és integritásáért viselt felelősséget NEM. 3. Megfelelő szakképzettséggel rendelkező személyzettel kell rendelkeznie (adatkezelés, hitelesítés, statisztikai elemzés, jelentéskészítés). Létrehozhat független adatfigyelő bizottságot. A megbízóra vonatkozó szabályok-ii. 4. Egyértelmű személyazonosító kódot kell alkalmaznia a vizsgálati alanyok azonosítására. 5. Elektronikus adatkezelés esetén köteles validálási és biztonsági rendszert kiépíteni. 6. Felelős a vizsgálati készítmények GMP szerinti gyártásáért, tárolásáért, lejárati idők meghatározásáért, csomagolásáért, dokumentálásáért és kódolásáért (SOP szerint). 7. Köteles a jogszabályokban rögzített mellékhatás jelentéseket az illetékes hatóságokhoz eljuttatni. 15

16 A megbízóra vonatkozó szabályok-iii. 8. Köteles monitorozni a vizsgálatot annak eldöntésére, hogy a GCP követelményeket betartják-e (SOP-okat kell erre kidolgozni; dokumentálni kell az alkalmazott személyek képzettségét). 9. Köteles auditálni a vizsgálatot legalább 1x (független személyek, auditjelentés). 10. Amennyiben a vizsgálat során a GCP-t kritikus mértékben vagy tartósan megsértik, le kell állítania a vizsgálatot vagy adott személy vizsgálatban való részvételét. A klinikai vizsgálati terv és módosításai A protokoll minimális követelményei-i. Általános információk: - azonosító adatok - vizsgálati készítmény leírása - megelőző vizsgálatok összefoglalása - lehetséges előnyök és kockázatok mérlegelése - alkalmazási mód, adagolás - nyilatkozat (a vizsgálatot a protokoll, a GCP és a vonatkozó hatósági előírások szerint végzik) irodalmi hivatkozások 2. Vizsgálat tárgya, célja 16

17 A protokoll minimális követelményei-ii. 3. Vizsgálat elrendezése - elsődleges és másodlagos végpontok - befolyásolhatóság minim. (randomizáció, vak tech.) - kezelések és várható időtartam - vizsgálati készítménnyel való elszámolás módja - kódok kezelésére és feltörésére vonatkozó előírások - forrásadatnak tekinthető információk azonosítása 4. Beválasztási és kizárási kritériumok 5. Hatásossági paraméterek meghatározása és biztonságosság követése A protokoll minimális követelményei-iii. 6. Statisztikai módszerek - bevonandó személyek száma, szignifikancia-szint - a végső analízisben felhasznált adatok (PP vagy ITT) 7. Annak rögzítése, hogy a vizsgálatvezető lehetővé teszi a vizsgálati helyszín ellenőrzését és a forrásadatokhoz való hozzáférést. 8. Alkalmazandó minőségbiztosítási és ellenőrzési eljárások 9. Adatkezelés és nyilvántartás, adatok megjelenítésével kapcsolatos irányelvek 17

18 Vizsgálók Kézikönyve (VK): Investigator s Brochure Def.: a vizsgálati készítményekre vonatkozó, a vizsgálati készítmény emberen történő vizsgálata szempontjából lényeges klinikai és nem klinikai adatok gyűjteménye. Célja: olyan információkkal lássa el a vizsgálókat, melyek elősegítik, hogy megértsék és betartsák protokoll kulcsfontosságú elemeit (pl. dózis, adagolási intervallum, mód, stb.) és olyan adatokat is szolgáltasson, amelyek segítik a bevont személyek klinikai kezelését a vizsgálat során. Formája: tömör, egyszerű, objektív és kiegyensúlyozott - a GCP javasolt szerkezetet és minimálisan szükséges információtartalmat határoz meg. Összefoglalás Előre kell terveznünk A tervet másoknak is jóvá kell hagyni A tervtől nem térhetünk el Ellenőrzések szükségesek Így biztosítani tudjuk a megfelelő minőséget és minimalizálni tudjuk annak a lehetőségét, hogy ugyanazt a gyártást, kutatást megismételve mások más eredményre jussanak. 18