Klinikai vizsgálatok beadása Magyarországon. Dobson V.Anna

Átírás

1 Klinikai vizsgálatok beadása Magyarországon Dobson V.Anna

2

3 Klinikai vizsgálatok M.o-n I. Fázis II. Fázis III. Fázis Bioegyenértékűségi vizsgálat IV. Fázis Összesen

4 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) KI MIT TUDHAT?

5 Jogszabályi háttér (I) évi CLIV. Törvény az egészségügyről (VIII. Fejezet :AZ EMBEREN VÉGZETT ORVOSTUDOMÁNYI KUTATÁSOK, ) évi XCV. Törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról ( 3; 21) évi XCVIII. Törvény a biztonságos és gazdaságos gyógyszer- és gyógyászati segédeszköz-ellátás, valamint a gyógyszerforgalmazás általános szabályairól 235/2009. (X. 20.) Korm. Rendelet az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történő alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési eljárásának szabályairól 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról

6 Jogszabályi háttér (II) Adatvédelem: évi CXII. Törvény az információs önrendelkezési jogról és az információszabadságról évi XLVII. Törvény az egészségügyi és a hozzájuk kapcsolódó személyes adatok kezeléséről és védelméről

7 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések KI MIT TUDHAT?

8 Nemzeti Hatóság Nemzeti hatóság _ engedélyezi klinikai vizsgálatokat (2005. évi XCV. Törvény 3, 235/2009. (X. 20.) Korm. Rendelet 23, 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet 5) A klinikai vizsgálatot az OGYÉI(Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés egészségügi Intézet) a benyújtott dokumentumok értékelése és a szakhatóság állásfoglalása alapján engedélyezi Fenntartja, frissíti az intézményi adatbázist a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatban. Frissíti és feltölti az EudraCT adatbázist, regisztrálja az EU klinikai vizsgálatokat. Szakmai testületként szerepel abban az értékelési folyamatban, amely megállapítja, hogy egy adott tanulmány klinikai vizsgálatnak, beavatkozással nem járó vizsgálatnak vagy más orvosi kutatásnak minősül. Ellenőrző hatóság a GMP, GCP, GLP, a GDP tekintetében és engedélyező hatóság (a forgalomba hozatali engedély kiadmányozója az összes gyógyszerre)

9

10 Etikai Bizottság AZ EURÓPAI PARLAMENT ÉS A TANÁCS 2001/20/EK IRÁNYELVE (2001. április 4.) az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során alkalmazandó helyes klinikai gyakorlat bevezetésére vonatkozó tagállami törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről- egyedi vélemény Az emberi erőforrások minisztere 28/2014. (IV. 10.) EMMI rendelete az Egészségügyi Tudományos Tanácsról szabályozza a testület működését Működése megfelel az ICH GCP követelményeknek. Az ETT KFEB összetételét az egészségügyi törvény szabályozza (Art 159 (6) bekezdés): független orvosok, ügyvéd, etikai szakértő, pszichológus, teológus Tudományos tanácsadás és előzetes állásfoglalás (35/2005 szerint) Ülések 3 hetente Dokumentáció megőrzése: 3 év...

11 Intézményi Etikai Bizottság (IKEB) Helyi felügyeletet biztosít az alábbi területeken: a vizsgálati alanyok jogai és biztonsága a protokoll előírásainak végrehajtása a követelmények teljesítése (klinikai vizsgálat engedély és az ETT vélemény (35/ (2) Az IKEB a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatban szakmai-etikai véleményt nem adhat ki. Abban az esetben, ha észreveszi a meg nem felelést: Figyelmezteti a kutatásvezetőt és az intézményvezetőt Jelent az ETT KFEB felé, amely ellenőrzést kezdeményez az OGYEI-nél Közvetlenül az OGYEI-nek jelent, amely ellenőrzést indít,

12 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések KI MIT TUDHAT?

13 Elfogadási folyamat-határidők 0 Benyújtás OGYEI Validáció 42 ETT- KFEB Értékelés +30 Kérdések nap Elfogadás Válaszok 60 nap +

14 A beadvány szerkezete Általános Információk Protokollal kapcsolatos Információk Betegekkel kapcsolatos Információk Vizsgálati készítménnyel kapcsolatos információk Költségekkel kapcsolatos információk Személyi és tárgyi feltételek

15 Beadó levél A beadvány szerkezete Általános Információk Visszaigazolás az EudraCT szám megérkezéséről Kitöltött Eudra CT űrlap Eudra CT XML formátumban Benyújtási státusz más tagállamokban Megbízólevél Szponzortól

16 A beadvány szerkezete Protokollal kapcsolatos Információk Vizsgálati Protokoll ( angolul) Protokoll összefoglaló (magyarul) A placebóra vonatkozó információk A Vizsgálok által aláírt protokoll aláírási oldal Tudományos tanácsadásra vonatkozó információk ( ha történt) (pl. CHMP-Scientific Advice..)

17 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések KI MIT TUDHAT?

18 A beadvány szerkezete Betegekkel kapcsolatos információ Betegtájékoztatók (angolul és magyarul) Beteg beleegyező nyilatkozat (angolul és magyarul) Betegnek szóló egyéb tájékozatók (magyarul) Toborzás szövege(magyarul) Kérdőívek(magyarul)

19 Betegtájékoztató A tájékoztatást és a beleegyezést külön íven kell írásba foglalni. Külön tájékoztatás kell, amennyiben a klinikai vizsgálat során humángenetikai vizsgálat céljából mintát vesznek. Külön betegtájékoztató és hozzájárulási forma különböző korcsoportok esetében; gyermekgyógyászati vizsgálatokban 14 év felettieknek alá kell írniuk a nyomtatványokat. Két pártatlan tanúnak is részt kell vennie a tájékoztatási és beleegyezési folyamatban. Alá kell írniuk a beleegyező nyilatkozatot, ha az alany cselekvőképtelen. Minden, amit a beteg kézhez kap, anyanyelven kell hogy legyen..

20 A beadvány szerkezete Vizsgálati készítménnyel kapcsolatos információk Vizsgálók kézikönyve (IB) Termék dokumentáció (IMPD) Gyártási engedélyek Analitikai bizonylatok Címkeszöveg minták (GMP 13 sz. melléklet szerint)

21 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések KI MIT TUDHAT?

22 A beadvány szerkezete Költségekkel kapcsolatos információk Biztosítás (biztosító magyarországi képviselője és kapcsolattartója, annak elérhetősége) Betegenkénti költség és költségmegosztás a vizsgálóhely és vizsgálatvezető között

23 Biztosítás I A 2005 évi XCV Törvény 21. szabályozza a vagyoni és nem vagyoni kompenzációt a klinikai vizsgálat okozta károsodások esetében. A biztosító-társaságnak legyen székhelye / hivatalos címe az EU valamely tagállamában A biztosítási fedezet mindig engedély köteles az Etikai Bizottság részéről Helyi biztosítás elfogadott A biztosításnak fedezetet kell nyújtania a klinikai vizsgálat egész időtartamára. A betegnek joga van közvetlenül a Biztosítóhoz fordulni. Biztosító neve, címe Magyarországon Kapcsolattartó neve, elérhetősége Magyarországon

24 Biztosítás II Fedezet: A Szponzor és a Vizsgálatvezető felelősége Intézet felelősége Minden kockázatot fedeznie kell Milyen dokumentumok kellenek az árajánlathoz Protokoll Betegtájékoztató/Beleegyező nyilatkozat Vizsgálat időtartalma Betegek száma Vizsgálati helyek felsorolása Módosított Biztosítás: A betegszám növelése Magyarországon Új vizsgálóhely bevonása A vizsgálat időtartamának meghosszabítása

25 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések KI MIT TUDHAT?

26 A beadvány szerkezete Személyi és tárgyi feltételekkel kapcsolatos információk Szakmai önéletrajzok (GCP igazolások) Vizsgálóhelyre vonatkozó dokumentumok

27 Vizsgálóhely I Klinikai farmakológiai vizsgálóhely I. fázisú vizsgálathoz Hely: OGYÉI általi minősítés egyetemi klinika/kórházi osztály intenzív terápiás osztályos háttér az aktív betegellátástól elkülönített az I. fázisú vizsgálathoz szükséges laboratóriumi eszközök és felszerelések A klinikai farmakológiai vizsgálóhely vezetője: valamely klinikai szakmából szakorvosi képesítés klinikai farmakológiai szakvizsga Vizsgáló: valamely klinikai szakmából szakorvosi képesítés klinikai farmakológiai szakvizsga, vagy öt évnél nem régebbi, egyetem által szervezett GCP tanfolyam Vizsgálatvezető: klinikai farmakológiai szakvizsga

28 Vizsgálóhely II Klinikai farmakológiai vizsgálóhely II. fázisú vizsgálathoz Hely: egyetemi klinika/kórházi fekvő-beteg osztály, szakambulancia megfelelő diagnosztikai egység szükséges laboratóriumi eszközök és felszerelések Vizsgálatvezető: klinikai farmakológiai szakvizsga vagy öt évnél nem régebbi, egyetem által szervezett GCP tanfolyam a vizsgálati készítmény tervezett felhasználásának megfelelő klinikai területről szakvizsga Ha vizsgálatban kiskorúak vesznek részt: a vizsgálók között gyermekgyógyász szakorvosnak kell lennie

29 Vizsgálóhely III Klinikai farmakológiai vizsgálóhely III-IV. fázisú vizsgálathoz Hely: egyetemi klinika/kórházi fekvő-beteg osztály, szakambulancia, háziorvosi/ házi gyermekorvosi rendelő megfelelő diagnosztikai egység szükséges laboratóriumi eszközök és felszerelések Vizsgálatvezető: öt évnél nem régebbi, egyetem által szervezett GCP tanfolyam

30 Ki miért felel? Értékelendő Információ OGYEI KFEB Betegre vonatkozó információ Beteg beleegyező nyilatkozat ( ) Betegtájékoztató Toborzó anyag ( ) Vizsgálati protokollal kapcsolatos információ Klinikai vizsgálat tervezése (metodológia) Betegek biztonsága Dózisválasztás/javallat Comparator választása DSMB (Data and Safety Monitoring Board) szükségessége

31 Ki mit értékel? Értékelendő információ OGYEI ETT- KFEB Vizsgálati készítménnyel kapcsolatos dokumentáció Minőségi rész Pre-klinikai rész Klinikai rész Címke Személyi és tárgyi feltételekkel kapcsolatos információ Költségekkel kapcsolatos információ ( ) Kárterítéssel kapcsolatos információ ( ) Biztosítási vagy kártérítési felelősségre vonatkozó információ (megbízó vagy vizsgáló) Vizsgáló díjazása ( ) Beteg díjazása ( ) ( ) ( )

32 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések KI MIT TUDHAT?

33 Módosítások Lényeges módosítások a módosítás hatással lehet a vizsgálati alanyok biztonságára, a módosítás megváltoztathatja a vizsgálat elvégzését alátámasztó tudományos dokumentumok értelmezését, a módosítás a vizsgálók részére készített ismertetőt érinti, vagy az addigi vizsgálati eredmények az írásos tájékoztató módosítását teszik szükségessé.

34 Lényeges módosítások Protokoll Célkitűzés változása Elsődleges vagy másodlagos végpont változása Elsődleges végpont mérése változik Új toxikológiai vagy farmakológiai adat Változás a vizsgálat végének definíciójában Új vizsgálati kar vagy placebo csoport A beválasztási vagy kizárási kritériumok és a korcsoport változása Vizitek számának változása A diagnosztikus vagy orvosi eljárások változása IDMC megszüntetése (IDMC=Independent Drug Monitoring Committee) IMP megváltozása IMP adagolásának vagy alkalmazási módjának változása

35 Lényeges módosítások Vizsgálók kézikönyve: Új toxikológiai vagy farmakológiai adat Változás a gyógyszerbiztonságban Vizsgálati készítménnyel kapcsolatos változások: Alapanyag vagy készítmény gyártóhelyének változása Gyártás folyamatának változása Az alapanyag minőségi követelményei Segédanyagok minőségi követelményei A vizsgálati készítmény minőségi követelményei Lejárati idő Lényeges változás az összetételben Új analitikai eljárás A vizsgálati készítmény nevének, kódjának változása Az új vizsgálóhely, a vizsgálatvezető vagy a vizsgálóhely változása

36 Elfogadási folyamat-határidők Benyújtás OGYEI Validáció ETT- KFEB Értékelés Kérdések 60 nap Elfogadás Válaszok 22 nap +

37 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések KI MIT TUDHAT?

38 Bejelentési kötelezettség Vizsgálat kezdete Magyarországon( első beteg bevonása) Vizsgálat idő előtti befejezése/ felfüggesztése Vizsgálat vége Magyarországon Vizsgálat vége a Világon

39 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések KI MIT TUDHAT?

40 Biztonsági jelentések Nemkívánatos események jelentése A Vizsgáló az adott vizsgálati helyszínen előforduló minden súlyos nemkívánatos eseményről haladéktalanul értesíti a megbízót és az IKEB-et A vizsgálati tervben a vizsgálat biztonsági értékelése szempontjából kiemelten fontosnak minősített nemkívánatos eseményeket, illetve laboratóriumi eltéréseket a Vizsgáló a vizsgálati tervben előírtak szerint, az abban megadott időn belül jelenti a megbízónak A vizsgálati alany bejelentett halála esetén a Vizsgáló minden további igényelt tájékoztatást biztosít a megbízó és az IKEB számára. A megbízó részletes nyilvántartást vezet minden nemkívánatos eseményről, amelyet a vizsgáló jelent

41 Biztonsági jelentések Súlyos mellékhatások jelentése A Megbízó köteles gondoskodni minden halált okozó vagy életet veszélyeztető SUSAR (feltételezett, nem várt súlyos mellékhatás, Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) és minden arra vonatkozó lényeges információ jelentéséről az EMEA EudraVigilance adatbázisba 7 napon belül. A Megbízónak további 8 napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás után követése során nyert jelentős adatot is jelentenie kell. A Megbízó köteles gondoskodni minden egyéb SUSAR haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő 15 napon belüli - jelentéséről az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A Megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előforduló SUSAR-ról időszakosan, összesítő jelentés (DSUR-Development Safety Update Report) formájában tájékoztatást nyújt a klinikai vizsgálatban résztvevő valamennyi vizsgálónak (évente egyszer).

42 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) KI MIT TUDHAT?

43 Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) I Cél: a multicentrikus, klinikai vizsgálatok engedélyezési folyamatának megkönnyítése Jogi háttér: HMA( Heads of Medicinal Agencies)-CTFG( Clinical Trials Facilitation Group) VHP guideline Részt vevő országok: kivétel Horvátország, Ciprus, Lichtenstein, Luxemburg, Szlovákia, Szlovénia

44 3 fázis: Voluntary Harmonisation 1.Fázis: Kérelem-bármikor MAX.5 NAP 2. Fázis: Értékelés 3.Fázis: Nemzeti Procedure (VHP) II Résztvevő hatóságok megnevezése Dokumentáció benyújtása ( csak elektronikusan!!) Dokumentumok: Protokoll, Vizsgálók kézikönyve, IMPD) MAX. 60 NAP(KITERJESZTHETő 90 NAPIG) I ( 1-32 NAP) II (42-60 NAP) MAX. 10 NAP

45 Hatóság, Etikai Bizottság Országspecifikus dokumentumok Beteginformáció Biztosítás Vizsgálati helyek és személyzet Beadvány értékelése és határidők Lényeges módosítás és határidők Bejelentési kötelezettség Biztonsági jelentések KI MIT TUDHAT?

46 AZ EURÓPAI PARLAMENT ÉS A TANÁCS 536/2014/EU RENDELETE (2014. április 16.) az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek klinikai vizsgálatairól és a 2001/20/EK irányelv hatályon kívül helyezéséről Megjelent május 27- én az EU Hivatalos Lapjában (OJ) Hatályba- Lépés: június 16. Alkalmazás: leghamarabb május 28. min. 2 év Eu Bizottság: az EU-s portál és adatbázis teljes mértékben működőképes EMA!!!! közlemény az EU Hivatalos Lapjában (OJ) 2017 június + 6 hónap = 2017 DEC július 1.: átmeneti periódus vége, minden vizsgálat a reguláció szerint fut

47 Mi az új az engedélyezés folyamatában? EU PORTAL (Art. 80) + ADATBÁZIS (Art.81) Egyetlen benyújtási pont a kérelmezők számára Benyújtás, értékelés 2 részből áll: PART I. közös értékelés (Art.6)-RMS koordinál (VHP): PEI-Germany koordinál PART II. nemzeti értékelés (Art.7) Kérelmező javasolja BT/BNY, toborzás,vizsgálóhelyek,vizsgálatvezetők, biztosítás, pénzügy, díj befizetési igazolás (Annex I K-Q pontja)

48 Határidők Hallgatólagos beleegyezés (Tacit approval - ha tagállam kicsúszik a hatásidőből = OK- a rendszer automatikusan elfogadja Kérdés esetén (csak 1-szer lehet) válaszra előírt szigorú határidők (késés esetén a kérelmet megszűntetnek kell tekinteni)- a rendszer automatikusan visszavontnak tekinti Válasz nem megfelelő elutasítás vagy feltételes elfogadás Clock stop _nemzeti eljárásban most is van_ VHP-ban nincs ÚJ EU Rendelet: NINCS 2 éven belül nincs betegbevonás az engedély lejár ( hosszabbítani lehet)

49 Határidők VHP: 60 nap (+ nemzeti beadás) 32 nap (GNA-ig) 10 nap válaszra 18 nap értékelés Új EU rendelet: Validation Part I Assessement Part II Assesement Decision 5 Egyszerre, vagy 2 éven belül, ha nincs új lényeges tudományos adat Total GNA= Grounds for Non-Acceptance

50 Határidők összefoglaló Csak naptári napok Dátumok tól-ig: N=max értékelési idő -rövidebb határidők lehetségesek *rms can extend the Part I assessment phase by a further 50 days in relation to Advanced therapy medicinal products Medicinal products obtained by: Recombinant DNA technology Controlled expression of genes coding for biologically active proteins in prokaryotes and eukaryotes including transformed mammalian cells Hybridoma and monoclonal antibody methods.

51 Portál

52 Köszönöm a figyelmet!