Klinikai vizsgálatok

Átírás

1 Klinikai vizsgálatok Bölcskei Kata Pécsi Tudományegyetem Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet definíció: bármely olyan emberen végzett orvostudományi kutatásnak minősülő, egy vagy több vizsgálati helyen végzett vizsgálat, amelynek célja egy vagy több vizsgálati készítmény aa) klinikai, farmakológiai, illetve farmakodinámiás hatásainak feltárása, illetve ab) által kiváltott nem kívánatos gyógyszerhatás azonosítása, illetve ac) felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztódásának tanulmányozása, a készítmény ártalmatlanságának, hatékonyságának, előny/kockázat arányának igazolása céljából 1

2 Etikai irányelvek az embereken történő orvosi kutatások terén Az Orvos-világszövetség Helsinki deklarációja - a vizsgálók kötelessége, hogy a kutatás alanyaként szereplő személyek életét, egészségét, önrendelkezési jogát, magánélethez fűződő jogát (privacy), személyes adatait és emberi méltóságát oltalmazza - Embereken csakis abban az esetben végezhető orvosi kutatás, ha ennek tárgya oly mértékben fontos, hogy meghaladja a kutatás alanyaira háruló [ ] kockázatokat és terheléseket. - elsőbbséget kell biztosítani a kutatás alanyaként részvevő személyek egészségének és érdekének mind a tudomány, mind a társadalom érdekei fölött. - a vizsgálati alanyok részvétele önkéntes hozzájáruláson alapul, miután megfelelően tájékozódtak a vizsgálat céljairól, módszereiről, és a részvétellel járó lehetséges előnyről és kockázatról - az alanyoknak bármikor jogukban áll a részvételtől elállni, a beleegyező nyilatkozatot visszavonni minden következmény nélkül Etikai irányelvek az embereken történő orvosi kutatások terén Az Orvos-világszövetség Helsinki deklarációja - a kutatás az általánosan elfogadott tudományos elveknek megfelelően kerüljön lefolytatásra [ ] tudományos minősítéssel rendelkező személyek (által) [ ] orvosi végzettséggel rendelkező személy, vagy más egészségügyi szakember felügyelete alatt - Az elkészített protokollt áttekintésre, megjegyzés hozzáfűzésére, tanácsadásra végül pedig elfogadás végett a külön e célból kinevezett Etikai Bíráló Bizottsághoz kell eljuttatni. [ ] (A Bizottság) a kutatást végzőktől, a kutatás támogatójától és minden illetéktelen befolyástól mentes és független legyen - sérülékeny alanyokon (pl. kiskorúak, cselekvőképtelen személyek) csak akkor lehet kutatást végezni, ha a kutatás eredményei az általuk reprezentált csoport egészségének javítását szolgálja - ebben az esetben a tájékozott beleegyezést a jog által felhatalmazott képviselőtől kell kérni 2

3 Klinikai vizsgálatokra vonatkozó fontosabb jogszabályok évi XCV. törvény: gyógyszertörvény 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet: klinikai vizsgálatok és a helyes klinikai gyakorlat 235/2009. (X. 20.) Korm. rendelet: engedélyezési eljárás Klinikai vizsgálat indítása a vizsgálati készítmény nem-klinikai (preklinikai) hatékonyságának és biztonságosságának igazolása (+ klinkai hatékonyság és biztonságosság, ha nem az első klinikai vizsgálat lesz a készítménnyel!) a vizsgálati készítmény kémiai és gyógyszerészeti minőségének igazolása klinikai vizsgálati protokoll, betegtájékoztató, beleegyező nyilatkozat etikai és szakmai elveknek megfelelő kidolgozása megállapodás klinikai vizsgálóhellyel, vizsgálatvezetővel szükséges dokumentáció összeállítása KÉRELEM klinikai vizsgálat engedélyezésére 3

4 Engedélyeztetés menete FÜGGETLEN ETIKAI BIZOTTSÁG Magyaroszágon: ETT KFEB (Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság)) protokoll betegtájékoztató beleegyező nyilatkozat vizsgálók önéletrajza vizsgálóhely kockázat/haszon elemzés pozitív vagy negatív vélemény ha + GYÓGYSZERHATÓSÁG Magyaroszágon: OGYÉI (Országos Gyógyszerészeti és Élelmezésegészségügyi Intézet ) protokoll a vizsgálati készítmény nem-klinikai (és klinikai) biztonságossága és hatékonysága a vizsgálati készítmény gyógyszerészeti minősége kockázat/haszon elemzés ha + klinikai vizsgálat engedélyezése Randomizált kontrollált vizsgálat (randomized controlled trial - RCT) - az evidencián alapuló orvoslás legmegbízhatóbb vizsgálati módszere - beavatkozással járó (interventional) vizsgálat: a vizsgálók az alanyokon alkalmazzák a vizsgálati készítményt és mérik a hatásait - kontrollált: a vizsgálati készítmény hatásait egy kontroll csoporthoz viszonyítják, akik vagy placebot, vagy standard kezelést kapnak (aktív kontroll/komparátor) - randomizált: a vizsgálati alanyok véletlenszerűen kerülnek egyik vagy másik csoportba - a két csoportban mért eredményeket statisztikai módszerekkel hasonlítják össze 4

5 RCT vizsgálattípusok a kezelés titkosítása alpján (masking/blinding): nyílt (open,open-label) egyszeres vak (single-blind) kettős vak (double-blind) a kontroll csoport alapján: placebo kontroll aktív kontroll - double-dummy : ha a vizsgálati készítmény és a komparátor gyógyszerformája különbözik, akkor kétféle placebót is készítenek 1 vizsg. kész. +1 placebo vagy 1 placebo+1 komparátor háromkarú vizsgálat: RCT vizsgálattípusok három külön csoport: vizsgálati készítmény, placebo, aktív kontroll faktoriális vizsgálat: ha különböző kezelések kombinációját vagy a kezelés és egyéb faktorok interakcióját vizsgálják, akkor annyi csoportot kell kialakítani, ahány lehetséges kombináció van (pl. 2 faktor 4 csoport) 5

6 RCT vizsgálattípusok az összehasonlítás célja alapján: - a célt a vizsgálat előtt meg kell határozni a protokollban különböző statisztikai módszereket kell használni superiority vizsgálat: jobb, mint a placebo vagy az aktív kontroll non-inferiority vizsgálat: nem rosszabb, mint az aktív kontroll ekvivalencia: egyenlő, egyenértékű bioekvivalencia vizsgálat: generikus és originális készítmény plazma koncentráció-idő görbéinek összehasonlítása RCT vizsgálattípusok a vizsgálat időbeli elrendezése: párhuzamos elrendezés: az alanyok csak egyféle kezelést kapnak, egymással egy időben keresztezett (cross-over) elrendezés: az alanyok mind a két kezelésből kapnak, különböző sorrendben, egy kimosási (wash-out) periódus közbeikatásával a vizsgálati hely(ek) alapján: monocentrikus multicentrikus multinacionális 6

7 A randomizált vizsgálatok etikai problémája az orvosok etikai kötelessége, hogy ne ártson és a legjobb ismert kezelést nyújtsa a betegének a randomizált vizsgálat megsértheti ezt az etikai elvet, mert lehet, hogy a vizsgálati készítmény nem is hat! Két lehetséges feloldása az etikai dilemmának: bizonytalansági ( uncertainty ) elv: az orvos nem tudja, melyik kezelés a jobb, minden betegnek egyforma kockázat/előny esélye van egyenértékűségi ( equiactivity ) elv: az orvos mind a két kezelést egyformán jónak tartja A randomizált vizsgálatok etikai problémája Etikus-e egyáltalán placebohoz hasonlítani? Helsinki Deklaráció 6. módosítás (2008) The use of placebo, or no treatment, is acceptable in studies where no current proven intervention exists; or where for compelling and scientifically sound methodological reasons the use of placebo is necessary to determine the efficacy or safety of an intervention and the patients who receive placebo or no treatment will not be subject to any risk of serious or irreversible harm. Extreme care must be taken to avoid abuse of this option. 7

8 A randomizált vizsgálatok etikai problémája Etikus-e egyáltalán placebohoz hasonlítani? a placebo kontroll alkalmazását meg kell indokolni a protokollban: - nem idézhet elő visszafordíthatatlan károsodást nem használható életet veszélyeztető betegségben, hosszú vizsgálat során - jelentős állapotromlás estén a beteget ki kell vonni a vizsgálatból, és standard kezelésben részesíteni másik lehetőség: hozzáadott, add-on kezelés: a vizsgálati készítmény vagy placebo standard kezeléssel kombinálva 0. fázisú vizsgálatok: explorációs humán farmakológia új megközelítés, opcionális vizsgálat microdosing VAGY egyszeri szub-terápiás dózis, ami emelhető a terápiás szintig a vizsgálat egyedüli célja a szer humán farmakológiájának vizsgálata, NEM ALKALMAS hatékonyság és biztonságosság vizsgálatára kevesebb preklinikai toxikológiai eredmény birtokában is elvégezhető módszerek: farmakokinetikai paraméterek: nagy érzékenységű analitikai módszerek farmakodinámia: PET vizsgálat: receptorkötődési vizsgálat a célszervben 8

9 I. fázisú klinikai vizsgálat: humán farmakológia célja: TOLERÁLHATÓSÁG, FARMAKO- KINETIKA és FARMAKODINÁMIA (ha lehetséges) alanyok: egészséges önkéntesek, általában férfi, év között egészséges definíciója: nincs olyan betegsége, ami befolyásolhatja a vizsgálati készítmény farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és toxicitását KIVÉVE ha a szer potenciálisan maradandó károsodást tud okozni pl. tumorellenes szerek összevont I/II. fázis betegeken I. fázisú klinikai vizsgálat: humán farmakológia nem: nők csak megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása mellett vonhatók be! létszám: általában vizsgálóhely: Klinikai farmakológiai vizsgálóhely: intenzív osztályos háttérrel rendelkező intézményben, aktív betegellátástól elkülönített egység, melyhez rendelkezésére állnak a szükséges laboratóriumi eszközök és felszerelések vizsgálatvezető: szakvizsga valamilyen klinikai szakmából + klinikai farmakológiából 9

10 I. fázisú vizsgálatok randomizált, placebo-kontrollált, EGYSZERES-vak: bármilyen nem kívánatos esemény esetén fontos, hogy a vizsgálók tudják, ki mit kapott I/a vizsgálat: akut tolerálhatóság: egyszeri adagolás, dóziseszkaláció I/b vizsgálat: ismételt adagolás 1 vagy 2 hétig - maximális tolerálható dózis (MTD) meghatározása - farmakokinetikai paraméterek (C max, t max, T 1/2, AUC) + metabolitok különböző körülmények között (éhgyomorra, étel interakció, napszaktól függő etc.) I. fázisú vizsgálatok KEZDŐ DÓZIS megválasztása: különböző ajánlások a maximális biztonságos kezdő dózis kiszámolására (maximum safe starting dose) a preklinikai toxicitásvizsgálatok eredményeiből pl. állat NOAEL (no observed adverse effect level) humán dózisra konvertálva /elosztva egy ún. biztonsági faktorral (min. 10, de akár sokkal nagyobb is lehet, pl. ha súlyos a potenciális toxicitás vagy ha teljesen új hatásmechanizmusú a hatóanyag) DÓZISESZKALÁCIÓ megválasztása : számtani sor: 1n, 2n, 3n, mértani: 1n, 2n, 4n, Fibonacci: 1n, 2n, 3n, 5n, 8n, módosított Fibonacci: 1n, 2n, 3n, 5n, 7n, 9n, 12n 10

11 I. fázisú vizsgálatok - egy nap csak kevés alany legyen bevonva (max. 4), amennyiben súlyos intolerancia jön létre, ne érintsen sok önkéntest - kimosási wash-out periódusok beiktatása dózisemelések között - dózis korlátozó toxicitás: laborérték eltérés vagy bármilyen, a életfontosságú szervek zavarára utaló jel vagy tünet (pulzus/rr/ekg eltérés, hányinger, hányás, szédülés, fejfájás stb. ) - vérvételek időzítése: a várható C max körül gyakrabban az utolsó vérvétel időzítése: AUC 80%-a benne legyen II. fázisú klinikai vizsgálatok: terápiás explorációs vizsgálatok cél: TERÁPIÁS HATÁS kimutatása ( farmakodinámiás hatás!), Proof of Concept megalapozza a nagyszámú betegen végzett, megerősítő vizsgálatokat (dózisválasztás, végpont választás) mellékhatások felderítése betegeken alanyok: önkéntes betegek, év beválasztási/kizárási kritériumok szigorúak, hogy minél homogénebb legyen a betegcsoport vizsgálóhely: fekvőbeteg-osztály vagy szakambulancia, a vizsgálathoz szükséges diagnosztikus háttérrel vizsgálatvezető: a tervezett indikációnak megfelelő szakvizsga + klinikai farmakológiai szakvizsga VAGY GCP tanfolyam elvégzése 11

12 Klinikai vizsgálatok végpontjai a klinikai végpontok a terápiás hatást mérő változók klinikailag jelentős végpont = a betegség lefolyását közvetlenül mérik (tünetek enyhülése, funkciójavulás, túlélés) - a vizsgálat megkezdése előtt a protokollban ki kell jelölni a végpontokat! Végpontok HIERARCHIÁJA ( keménység, megbízhatóság) túlélés > definitív kóresemény (e.g. myocardialis infarktus) > laborérték > képalkotó vizsgálat > vitális paraméterek > komplex scoring rendszerek > VAS (visual analog scale) > QoL (Quality of Life) életminőség Klinikai vizsgálatok végpontjai ELSŐDLEGES: a vizsgálat fő célkitűzése: pl. javítja-e a szer a betegek túlélését, csökkenti-e a progressziót, javítja-e a tüneteket stb. általában csak EGY elsőleges végpontot célszerű választani MÁSODLAGOS: lehet TÖBB is: további változók a fő célkitűzés mérésére, mellékhatásprofil, a betegséghez kapcsolódó egyéb információ pl. fizikai aktivitás mértéke, hospitalizáció időtartama 12

13 Klinikai vizsgálatok végpontjai BIOMARKER: olyan mérhető paraméter, amely a kóros folyamattal összefüggésben változik és diagnosztikus vagy prognosztikus jelentősége van (lehet laborérték vagy fiziológiai paraméter is) PÓT (SURROGATE) végpont: a terápiás hatással összefüggésben változó biomarkerek használata végpontként - validált surrogate végpontok használhatók ELSŐDLEGES végpontként a gyógyszerek engedélyeztetésére pl. vérnyomás myocardialis infarktus, stroke vércukorszint diabetes szövődmények csont denzitás osteoporotikus csonttörés II. fázisú klinikai vizsgálatok: terápiás explorációs vizsgálatok II/a vizsgálat: pilot vizsgálat kis létszámú betegcsoporton, akár open-label vizsgálatként is lehet, önkontrollos elrendezésben flexibilis dozírozással a dózis-hatás összefüggés felderítése lehet surrogate végpontot használni a hatás mérésére II/b vizsgálat: randomizált, kettős-vak, placebo vagy akatív kontroll vagy add-on vizsgálat a terápiás hatékonyság igazolása, lehetőleg ugyanazokkal a végpontokkal, amit a III. fázisban terveznek használni dózis-hatás összefüggés optimális dózis kiválasztása III. fázisú vizsgálatokhoz 13

14 A II. fázis nagyon fontos döntési pont, hogy továbbfejleszthető-e a készítmény, mivel a III. fázis hosszadalmas és nagyon költséges! - amennyiben a készítmény elég biztonságosnak bizonyult, de a vizsgált indikációban nem volt elég hatékony, lehet újabb II. fázisú vizsgálatokat indítani új indikációra III. fázisú klinikai vizsgálatok: terápiás megerősítő vizsgálatok cél: TERÁPIÁS HATÉKONYSÁG megerősítése nagyobb, kevésbé homogén betegpopuláción másnéven pivotal (döntő, sarkalatos) hatékonysági vizsgálatok kevésbé gyakori mellékhatások felderítése, gyógyszerinterakciók, társbetegségek hatásának vizsgálata alanyok: önkéntes betegek beválasztási/kizárási kritériumok kevésbé szigorúak: idősek, gyermekek, különböző stádiumú betegek, más betegségben szenvedők is beválaszthatók alcsoportokat lehet később külön is elemezni létszám: 1000<, a betegség gyakoriságától függően 14

15 III. fázisú klinikai vizsgálatok: terápiás megerősítő vizsgálatok vizsgálat időtartama: krónikus betegség esetén legalább 6 hónap, de akár évek is lehetnek vizsgálóhely: mindenképpen multicenter, multinacionális a vizsgálóhely lehet kórházi osztály vagy szakrendelő is, de a betegeket nem hospitalizálják, csak időszakos vizsgálatokra mennek be vizsgálatvezető: a tervezett indikációnak megfelelő szakvizsga + GCP tanfolyam elvégzése III. fázisú klinikai vizsgálatok: terápiás megerősítő vizsgálatok vizsgálati elrendezés: randomizált, kettős-vak, placebo vagy aktív kontroll vagy add-on vizsgálat dozírozás: lehetőleg csak egy dózis amit a II/b fázisban választottak ki a vizsgálati készítmény formulációjának már meg kell egyeznie azzal, amit engedélyeztetni akarnak 15

16 III. fázisú klinikai vizsgálatok: terápiás megerősítő vizsgálatok Statisztikai analízis a vizsgálatot nem minden beteg fogja végigcsinálni, magas kiesési rátára lehet számítani 2 féle elemzés: Intention-to-treat analízis: mindenkit belevesznek a számításban, akkor is, ha nem fejezte be a vizsgálatot Per protocol analízis: csak azokat az alanyokat veszik figyelemben, akik befejezték a vizsgálatot IV. fázisú vizsgálatok: forgalomba hozatal utáni vizsgálatok a betegek az alkalmazási előiratnak megfelelő indikációban és dózisban kapják a gyógyszert cél: még több információ gyűjtése - alkalmazás optimalizálása, kockázat/haszon elemzés - nagyon ritka mellékhatások felderítése - összehasonlítás más kezelési módokkal vizsgálattípusok: III. fázishoz hasonló RCT vizsgálati elrendezések beavatkozással nem járó vizsgálat: nem tekinthető IV. fázisú vizsgálatnak, de engedély akkor is kell hozzá! 16

17 Bioekvivalencia vizsgálat cél: generikus és originális gyógyszer plazma koncentráció-idő görbéinek összehasonlítása a generikum ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza, ugyanolyan dózisban, de a formuláció lehet más igazolniuk kell, hogy a termék ekvivalens az originálissal, hogy az originátor klinikai vizsgálatainak eredményeire hivatkozva kérhessék az engedélyt bioekvivalencia: ha a plazma koncentráció-idő görbék nem különböznek szignifikánsan egymástól, akkor a két gyógyszer azonos hatásúnak tekinthető Bioekvivalencia vizsgálat alanyok és vizsgálóhely: I. fázisú vizsgálattal megegyezően: egészséges, férfi önkéntesek (vagy betegek, ha tox.!) létszám: 18, 24 vagy 36 klinikai farmakológiai vizsgálóhelyen elrendezés: - általában kétperiódusú, keresztezett (cross-over) elrendezés, min. 5xT 1/2 kimosási periódus közbeiktatásával - párhuzamos, többperiódusú elrendezés ha a hatóanyagnak hosszú a féléletideje vagy farmakokinetikája variábilis 17

18 Bioekvivalencia vizsgálat adagolás: általában egyszeri dózis elegendő ismételt adagolás steady-state: ha a PK paraméterek dózis- vagy időfüggést mutatnak vizsgálati protokoll: minden olyan faktort standardizálni, ami befolyásolhatja az abszorpciót! pl. bélmotilitás (tranzitidő ) abszorpció csökken GI vérátáramlás abszorpció nő szekréció (lokális koncentráció ) abszorpció csökken standard étel/ital, étkezések ideje, fizikai aktivitás, testhelyzet elő van írva a vérmintákat meghatározott időpontokban kell levenni gyógyszerszint mérés A fő farmakokinetikai paraméterek C max, t max, AUC t (az utolsó vérvételig) és az extrapolált AUC kerül meghatározásra AUC t legalább AUC 80%-a legyen Statisztikai összehasonlítás: Bioekvivalencia vizsgálat a két gyógyszer akkor bioekvivalens ha a C max és AUC értékek arányának (C maxgen /C maxorig, AUC Gen /AUC Orig ) 90%-os konfidencia intervalluma 0,8-1,25 szűk terápiás indexű gyógyszernél lehet szigorúbb (0,9-1,1), míg nagy variabilitást mutató szereknél megengedőbb (0,75-1,33) 18