1 Bevezetés. 2 Fázis I vizsgálatok

Átírás

1 Dr. Gachályi Béla D.Sc., Dr. Lakner Géza: Humán fázis I-II vizsgálatok tervezése ( Klinikai gyógyszervizsgálatok tervezése kötelező szintentartó tanfolyam klinikai farmakológiából, SE-ÁOK/ /00278 ) 1 Bevezetés A klinikai gyógyszerfejlesztésben az ú.n. korai humán fázis-vizsgálatok alapvető szerepet töltenek be. Mind a fázis I, mind a fázis II vizsgálatok vízválasztóként jelentkeznek: míg a fázis I vizsgálat a korábbi állatkísérletes modellek után, a vizsgálati készítmény első emberben történő alkalmazása révén kiemelt biztonsági jelentőségű, addig a fázis II vizsgálat jelenti a gyógyszerjelölt első terápiás megmérettetését. A kötelező szintentartó klinikai farmakológiai tanfolyamon elhangzott előadásból készült dolgozat e korai humán fázis vizsgálatok jellegzetességeivel foglalkozik. 2 Fázis I vizsgálatok 2.1 Alapelvek, vizsgálati populáció A fázis I vizsgálatok klinikai farmakológiai vizsgálóhelyen végrehajtott biztonsági, tolerancia vizsgálatok. E vizsgálatokat alapértelmezésben egészséges önkénteseken hajtjuk végre. Az egészséges szubpopuláció gyógyszer-expozíciója azonban elfogadhatatlan toxikus gyógyszerjelöltek esetében, ilyenek pl. a cytostaticumok vagy az antiretroviralis szerek e molekuláknál már a fázis I vizsgálatok is betegeken zajlanak. A klasszikus fázis I populációt nagykorú, tehát a 18. életévüket betöltött férfiak alkotják. A felső korhatár jóval képlékenyebb, régebben a vizsgálati protokollok azt 40 év környékén határozták meg, napjainkban éves korig is kitolódik. A társadalomban az időskorúak számarányának növekedése pedig alternatív populációként a 65 évesnél idősebb (az időskor definíció szerinti alsó korhatára), egészséges egyének részvételét is felveti. A nők bevonása e vizsgálatokba társadalmi és élettani szempontból is fontos kérdés: a nőgyógyászati készítmények, hormonális fogamzásgátlók fejlesztésénél a nők részvétele értelemszerű. Nőknél továbbá a megfigyelések szerint a nemkívánatos események előfordulása kb. kétszerese a férfiak által tapasztaltnál, így a nők érzékenyebb a farmakológiai entitás biztonsági profilja szempontjából még reprezentatívabb-informatívabb biztonsági populációnak tekinthetőek. A farmakokinetikai viszonyok behatóbb tanulmányozására megváltozott anyagcseréjű személyek: vese- és májbetegek fázis I vizsgálata is felfutó kutatási irány. Ebben az esetben a parenchymás szerv laesioja nem a vizsgált készítmény támadáspontja, hanem a módosult ADME-fázisok modellje, így a nem-terápiás célú gyógyszeralkalmazás miatt e betegek, az egészséges önkéntesekhez hasonlóan, nemcsak költségtérítésben, hanem díjazásban is részesülhetnek. 1/7

2 A gyermekgyógyászati gyógyszerfejlesztés terén, a praedominánsan gyermekeket érintő megbetegedéseknél a kezdeti biztonsági és tolerabilitási adatok származhatnak felnőttektől, de pl. IRDS, egyes genetikai anyagcsererendellenességek vonatkozásában, amely állapotok felnőttkorra nemigen képezhetőek le, a teljes fejlesztési program gyermekek részvételével történik. Az egészséges önkéntesek ismérvei : BMI = kb kg/m 2, substantia-abusus kizárása (alkohol, dohányzás, drogok), az egészségesség kimondása anamnesis, fizikális vizsgálat, szakvizsgálatok (ideggyógyászat, szemészet, fül-orr-gégészet), műszeres és laboratóriumi vizsgálatok (EKG, EEG, rutin laborvizsgálat, vírus serologia) alapján. A vizsgálati populáció létszáma általában tapasztalati úton, a gyógyszerexpozíció tervezésével dől el, nem pedig statisztikai alapon, mintaelemszám-meghatározással kerül megállapításra. Általában egy-másfél tucat résztvevővel dolgozunk, s egy vizsgálati perióduson belül pl. 4-6 fő kerül aktív kezelésre - közülük legfeljebb 1-2 fő ú.n. dose leader, tehát a többieknél magasabb dózisban részesülő vizsgálati személy, 2 fő pedig placebon van. Az önkéntesek farmakogenetikai szűrése újabb keletű elvárás, hiszen a lassú metabolizálók aránya a társadalmon belül korántsem elhanyagolandó, s ők jelentik a gyógyszerjelölt biztonsági profiljának legveszélyesebb szélső tartományát. 2.2 Vizsgálattípusok, vizsgálati elrendezések A fázis I vizsgálatok elsődleges célkitűzése: biztonsági, tolerancia adatok nyerése. Másodlagos célkitűzések: a farmakokinetikai sajátosságok felmérése, a humán metabolizmus-utak felderítése, esetleg kezdeti bepillantás a farmakodinamikai tulajdonságokba. A fázis I vizsgálatok családjának fontos hajtását képezik a farmakokinetikai (PK) vizsgálatok, ezen belül is a megváltozott PK viszonyok vizsgálata speciális populáción: máj-, vesebetegek, időskorúak. Az IA vizsgálat egyszeri adagolással zajlik, a dózis-eszkaláció kimosási periódusok közbeiktatásával történik. Az egyszeri adagolás nem azt jelenti, hogy egy adott önkéntes a vizsgálat folyamán mindössze egy alkalommal részesül kezelésben, hanem az emelkedő dózislépcsőknél (ezekből általában 3-4 kerül kialakításra), megfelelő a vizsgálati készítmény kiürülését ill. hatásának megszűnését szavatoló kimosási periódusok kerülnek beiktatásra az egyedi gyógyszerbevételek közé. Az IB vizsgálat ismételt adagolású, a gyógyszerbevételek között eltelt idő korántsem a kimosást célozza, hanem inkább a jövőbeni adagolási rendet utánozza: a cél az egyensúlyi állapot (steadystate) felépítése. A kumuláció felmérésére a steady-state elérése után még további néhány napig egyensúlyi állapotban tartjuk a résztvevőket. 2/7

3 2.2.1 Párhuzamos elrendezés 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét 1. csoport D1 2. csoport D2 3. csoport D3 4. csoport D4 5. csoport D5 Az ábrán a dózisszinteket D1-D5 jelöli. Minden csoport drug-naïve az aktuális dózislépcsőn. A párhuzamos elrendezés előnyei: megfelelő mérlegelést követően az elrendezés lehetővé teszi magasabb létszámú populáció kezelését a gyógyszerjelölttel a dózis-eszkaláció lépcsői és az adagolási alkalmak könnyen módosíthatóak nincsen áthúzódó hatás ( carry over effect ) a PK/PD értékelésnél Hátrányai: szűk időkeretek között viszonylag sok önkéntes toborzását igényli a rövid, egyszeri adagolás alacsonyabb önkéntes-díjat eredményez, amely csökkenti a részvétel motivációját a drug-naive" adagolási rend miatt a lassú metabolizerek magas dóziszinten találkozhatnak az új farmakológiai entitással, amely növeli veszélyeztettségüket az egyszeri adagolás miatt nem mérhető fel a személyen belüli variabilitás, sem a PK/PD dózis-proporcionalitás Keresztezett elrendezés Teljesen keresztezett elrendezés: 1. vizit 2. vizit 3. vizit 4. vizit 1. csoport D1 D2 D3 P 2. csoport D1 D2 P D3 3. csoport D1 P D2 D3 4. csoport P D1 D2 D3 Az ábrán D1-D3 jelöli a dózisszinteket, P a placebo-periódust. Minden résztvevő megkapja az összes dózisszintet és valamely kezelési ciklusban placebo-kezelésben részesül. A kezelési csoportok száma n dózisszint esetén (n+1)-gyel osztható (a fenti ábrán: 3 dózisszint, 4 kezelési csoport) 3/7

4 Részlegesen keresztezett elrendezés: 1. vizit 2. vizit 3. vizit 1. csoport D1 D2 P 2. csoport D1 P D3 3. csoport P D2 D3 Minden csoportnál van placebo-periódus, de nem feltétlenül fordul elő minden csoportban minden egyes dózisszint. n dózisszint esetén n-nel osztható a csoportszám (itt: 3 dózisszint, 3 kezelési csoport). A keresztezett elrendezés előnyei: viszonylag kevés önkéntes toborzása elegendő a többszöri adagolási alkalom magasabb önkéntes díjat jelent, ami nagyobb motivációt ébreszt a részvételhez minden önkéntesnél alacsony dózisszintről indul az eszkaláció az önkontrollos elrendezés különösen kedvező a PD és biztonsági adatok értékeléséhez értékelhető továbbá a személyen belüli variabilitás és a PK/PD dózis-proporcionalitás is Hátrányai: viszonylag kisebb létszámú populáció gyógyszeres expozíciója bonyolultabb tervezés a dózisszintek és adagolási alkalmak alig módosíthatóak potenciális PK/PD áthúzódó hatás A kezelések titkosítása Az FDA támogatja a nyílt vagy egyszeres vak elrendezést. Ilyen korai humán fázisban, a gyógyszerjelölt biztonsági profiljának kezdeti megfogalmazásánál a vizsgálónak mindenképpen tisztában kell lennie, ki-mikor-milyen kezelésben részesül: a dózisemeléssel kapcsolatos szakmai döntések meghozatala és a nemkívánatos események hatékony kezelése így a vizsgálati gyógyszerelés ismeretében történik. 2.3 Gyógyszeradagolás Az induló dózis megállapításánál az állatkísérletes toxikológiai-farmakológiai eredményekre támaszkodunk (pl. LD10, NOAEL; N.B.: a kísérleti állatokra jóval humánusabb paraméterek lényegében kiváltották a korábban használatos LD50-et). A dózis-eszkaláció általában matematikai sorozatok szerint történik, a szer toxicitásának szem előtt tartásával: Alapvetően nem toxikus vegyületeknél a dózisemelés bátrabban, geometriai (négyzetes) haladvány (1n, 2n, 4n, 8n, 16n) szerint történhet. A Fibonacci-sorozat (1n, 2n, 3n, 5n, 8n) óvatosabb emelkedést biztosít. Még toxikusabb hatóanyagok dózislépcsőit a módosított Fibonacci-sorozat (1n, 2n, 3n, 5n, 7n, 9n) vagy akár az egyszerű aritmetikai haladvány (1n, 2n, 3n, 4n, 5n) szerint határozzuk meg. 4/7

5 Az adagolás körülményeit (pl. éhezési állapot, testhelyzet, napszak) a vizsgálati protokoll hivatott részletesen tárgyalni, hasonlóan az életmódi kötöttségekhez: rendszeres kísérő gyógyszerelés nem engedélyezett, az eseti OTC készítmények általában 1 héten belül, a receptkötelesek 2 héten belül tiltottak, a metabolikus enzimaktivitást módosító anyagokra (induktorok, inhibitorok) legalább 1 hónapos kihagyást szokásos előírni alkohol bevitele tilos 48 órával az első adagolást megelőzően, a vizsgálat befejezéséig koffein: kerülendő a soron következő gyógyszeradagolást megelőzően 48 órával, a soron következő vizit végéig vagy az utolsó PK mintavételi pontig az önkéntesek már egy héttel az adagolás előtt tartózkodjanak az excesszív fizikai tevékenységtől, egészen a vizsgálat végéig dohányzás a vizsgálóhelyi tartózkodás folyamán kerülendő étrend vonatkozásában a szabványos, egységes összetétel és kalóriatartalom, valamint a szabott időrend hivatott szavatolni az azonos prandiális körülményeket 3 Fázis II vizsgálatok 3.1 Alapelvek A fázis II vizsgálatok a gyógyszerjelölt humán farmakodinámiai megmérettetését, a terápiás hatékonyság feltérképezését, a dózis-hatás viszony tájékozódó jellegű megállapítását célozzák. Feltáró (exploratív) vizsgálatokról van szó, amelyek nemegyszer a gyógyszerjelölt fejlesztésének további sorsát, az üzleti döntéshozatalt is megszabják, ezért a fázis II vizsgálatok eredményei ú.n. go - no go kritériumként szolgálnak a klinikai gyógyszerfejlesztésben. 3.2 Vizsgálati populáció, vizsgálati elrendezés A vizsgálati populációt minél homogénabbnak szükséges választani: optimális esetben monomorbid, a célbetegség adott stádiumában lévő, életkorra-nemre igazított ( group matching vagy matched pair beválasztás) betegcsoportról van szó, akik a célbetegség rendezését célzó kezelésen túl alig szorulnak kiegészítő gyógyszerelésre. A fázis IIA, pilot II, vagy korai fázis II-nek jelölt kutatásokban legfeljebb néhány tucatnyi beteg vesz részt, általában nyílt, nem kontrollos felépítésűek és dedikált klinikai farmakológiai vizsgálóhelyen, egy-centrumos szervezésben zajlanak. A klasszikus fázis II, vagy IIB vizsgálatokban a résztvevők létszáma a száz fős nagyságrendben mozog, klinikai vizsgálóhelyen zajlik, multicentrikus szervezésben. Az alapértelmezett vizsgálati elrendezés ilyenkor a párhuzamos, hiszen az önkontrollos, keresztezett elrendezés a betegségfolyamat előremenetele és a kezelés áthúzódó hatása miatt többnyire kivihetetlen és célszerűtlen is. A tesztkészítménnyel kezelt csoport tagjai a fázis I vizsgálati adatok birtokában megállapított dózistartományban részesülnek a vizsgálati gyógyszerelésben, kontrollcsoportként pedig placebo vagy aktív kezelési csoport szerepelhet. A különbségek kimutatása placebo-kontroll mellett 5/7

6 egyszerűbb, s általában kisebb elemszám is elégséges a statisztikai szignifikancia eléréséhez. Orvosi szempontból mégis megnyugtatóbb és etikusabb választás, ha minden vizsgálati személy aktív hatóanyagot kap: az aktív kezelési kart az aktuális ismereteink birtokában már bevált rutin ( gold standard ) gyógyszerrel kezeljük, míg a másik kar kapja a gyógyszerjelöltet. Közkedvelt és biztonságos a vizsgálati készítmény ráépítése ( add-on ) az alapgyógyszerelésre: ilyenkor minden kezelési karban hagyományos kezelésben részesülnek a betegek, s egyes csoportok ráépített kezelésként a gyógyszerjelöltet (esetleg a párhuzamos karokban annak különböző adagjait) is megkapják. 3.3 A kezelések titkosítása A kétszeres vak vizsgálati elrendezés kiküszöböli a szubjektív tényezőket a vizsgálat végrehajtása során, mind a résztvevő vizsgálati személyek, mind a vizsgálók vonatkozásában. Ha több aktív kezelési csoportot tartalmazó, vak vizsgálatban a készítmények nem alakíthatóak megkülönböztethetetlenné szín, forma, formuláció alapján, a készítmények esetleg kapszulába rejthetőek, noha ez farmakokinetikai viselkedésüket megváltoztatja, tehát korai fázisban nem bizonyul járható útnak (pl. fázis IIA vizsgálatban, ahol még számottevő farmakokinetikai követés is zajlik). Ilyenkor az ú.n. álcázott adagolási technikához ( double dummy ) folyamodhatunk: mindegyik aktív készítményhez készül megfelelő, megkülönböztethetetlen placebo- pár, és az eredő dózisrend az egyes aktív kezelések dózisrendjének összefésüléséből születik. Amennyiben a kezelések kiléte technikai okokból sem a vizsgálati személyek, sem a vizsgálati személyzet elől nem rejthető el, a titkosítást az értékelés szintjére helyezhetjük: a prospektív, randomizált, nyílt, maszkolt végpontos elrendezés (Prospective Randomized Open Blinded Endpoint = PROBE) során a kezelések kiléte mind a betegek, mind a vizsgálók előtt ismertek, viszont a vizsgálati végpontokat a kezelések kiosztásának rendjébe be nem avatott végpontértékelő bizottság ( endpoint committee ) bírálja el. A kezelések kiosztását az elbírálást követően hozzák nyilvánosságra. 3.4 Tervezési szempontok A tervezésnél különös gondossággal szükséges eljárni a tudományos kérdésfeltevésben, az elsődleges és másodlagos végpontok kiválasztásában. A végpontok megválasztásánál szem előtt tartandó azok kifejezőereje ( keménység ). A kifejezőerő skálán a legalacsonyabbtól a legmagasabb kifejezőerőig haladva az egyes vizsgálómódszerek az alábbi helyet foglalják el: életminőséget kifejező kérdőívek < fizikális vizsgálat < vizuális analóg skála (VAS) < komplex pontrendszerek (pl. Hamilton-score) < vitális paraméterek, műszeres vizsgálatok < képalkotó eljárások < szövettan < laboratóriumi paraméterek < definitív klinikai események (pl. stroke, myocardialis infarctus, elhalálozás). 6/7

7 4 Irodalomjegyzék [1] Gachályi B (szerk.): Bevezetés a klinikai farmakológiába. Springer Hungarica, [2] Gachályi B, Lakner G, Borvendég J (szerk.): Klinikai farmakológia a gyakorlatban, Springer [3] ICH Topic E8 General Considerations for Clinical Trials, March 1998, CPMP/ICH/291/95 [4] ICH Topic E9 Statistical Principles For Clinical Trials, Current Step 4 version dated 5 February 1998 [5] ICH Topic E10 Choice of Control Group in Clinical Trials, January 2001, CPMP/ICH/364/96 [6] Kuhlmann J, Mrozikiewicz A (ed.): What should a clinical pharmacologist know to start a clinical trial (phase I and II). W. Zuckschwendt Verlag, 1998 [7] Lakner G, Gachályi B, Singer J (szerk.): Klinikai farmakológiai kislexikon biostatisztikai fogalomtárral. Springmed, /7