Áttétes colorectalis rák esetében a vad típusú BRAF jelenléte a panitumumab- vagy cetuximab-kezelés hatékonyságának a feltétele
|
|
- Benjámin Magyar
- 7 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 5. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM 9. ÁPRILIS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Áttétes colorectalis rák esetében a vad típusú BRAF jelenléte a panitumumab- vagy cetuximab-kezelés hatékonyságának a feltétele Federica Di Nicolantonio, Miriam Martini, Francesca Molinari, Andrea Sartore-Bianchi, Sabrina Arena, Piercarlo Saletti, Sara De Dosso, Luca Mazzucchelli, Milo Frattini, Salvatore Siena és Alberto Bardelli Laboratory of Molecular Genetics, The Oncogenomics Center, Institute for Cancer Research and Treatment, University of Torino Medical School, Candiolo; The Falck Division of Medical Oncology, Ospedale Niguarda Ca Granda; Italian Foundation for Cancer Research-Institute of Molecular Oncology, Milánó, Olaszország; Laboratory of Molecular Diagnostic, Istituto Cantonale di Patologia, Locarno; and Oncology Institute of Southern Switzerland, Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svájc. Közlésre benyújtva: 8. június 3-án; elfogadva 8. augusztus 28-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 8. november -én jelent meg a honlapon. A közlemény elkészítéséhez az Italian Association for Cancer Research, Italian Ministry of Health, Regione Piemonte, Italian Ministry of University and Research, Association for International Cancer Research, az EU FP6 MCSCs. No számú pályázat, a CRT Progetto Alfieri, Oncosuisse No. OCS számú pályázat, a Fondazione Ticinese per la Ricerca sul Cancro, valamint az Oncologia Ca Granda Onlus Fondazione nyújtott anyagi támogatást. F. D. N., M. M. és F. M. egyenlô mértékben járult hozzá a kézirat elkészítéséhez. M. F., S. S. és A. B. szenior társszerzôként mûködött közre. A kékkel szedett kifejezések magyarázata a közlemény végén szereplô szószedetben, illetve a internetes oldalon megtalálható. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Alberto Bardelli, PhD, Laboratory of Molecular Genetics, The Oncogenomics Center, Institute for Cancer Research and Treatment, University of Torino, Medical School, Str prov 142 Km 3.95, Candiolo, Torino, Italy; a.bardelli@unito.it 8 American Society of Clinical Oncology X/8/ /$. DOI:.1/JCO ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A cetuximab vagy panitumumab az áttétes colorectalis carcinoma (CRC, colorectal cancer) nem válogatott eseteinek %-ában hatásos. A betegek mintegy %-ánál KRASmutációk felelôsek a válasz elmaradásáért. A BRAF elnevezésû szerin-treonin kináz a KRAS fô effektora. Feltételezésünk szerint vad típusú KRAS-t hordozó betegeknél prediktív/prognosztikus értéke lehet a BRAF-mutációk kimutatásának. Betegek és módszerek Száztizenhárom cetuximab- vagy panitumumab-kezelt, áttétes CRC-ben szenvedô betegnél retrospektív módon analizáltuk az objektív tumorválaszarányt, a progresszióig eltelt idôt, a teljes túlélést (OS, overall survival), valamint a tumorok KRAS- és BRAF-mutációs státusát. Ezen felül, sejtes CRC-modell segítségével értékeltük a BRAF VE mutáció hatását a cetuximab- vagy panitumumab-terápiára adott válaszra. Eredmények KRAS-mutáció a betegek %-ánál volt jelen, ami összefüggésben állt a cetuximab- vagy panitumumab-rezisztenciával (p =,11). A BRAF VE mutáció 79 betegbôl 11-nél volt detektálható, akik vad típusú KRAS-t hordoztak. A BRAF-mutáns betegek egyike sem reagált a kezelésre, és a válaszadók egyike sem hordozott BRAF-mutációkat (p =,29). A BRAF-mutáns betegek szignifikánsan rövidebb progressziómentes (p =,11) és teljes túlélésre (p <,1) számíthattak, mint a vad típusú gént hordozó betegek. CRC-sejtekben a BRAF VE allél bevitele kedvezôtlenül befolyásolta a cetuximab vagy panitumumab terápiás hatását. A BRAF-inhibitor hatású sorafenib-kezelés helyreállította a VE allélt hordozó CRC-sejtekben a panitumumab vagy cetuximab iránti érzékenységet. Következtetések A cetuximab- vagy panitumumab-válaszhoz vad típusú BRAF jelenléte szükséges, melynek szûrése segítséget nyújthat a terápiára alkalmas betegek kiválasztásához. Eredményeink arra hívják fel a figyelmet, hogy epidermális növekedésifaktor-receptor és BRAF egyidejû gátlásán alapuló kettôs célpontú ( double-hit ) terápiák hatékonyságának vizsgálatára van szükség a VE onkogén mutációt hordozó CRC-betegekben. J Clin Oncol 26: American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS Az áttétes colorectalis carcinomában (mcrc, metastatic colorectal cancer) szenvedô betegek 5 éves túlélési aránya % alatt marad. 1 Az epidermális növekedésifaktor-receptort (EGFR, epidermal growth factor receptor) célzó monoklonális antitest (MoAb, monoclonal antibody) cetuximab és panitumumab nemrégiben került bevezetésre a klinikai gyakorlatba, miután alkalmazásuk a betegek mintegy %- ánál klinikailag elônyösnek bizonyult. 2 5 Mindkét molekula az EGFR extracelluláris doménjéhoz kötôdve gátolja a kaszkádon belül az onnan eredô ( downstream ) jel- 2
2 BRAF-mutációk és válasz a panitumumab- vagy cetuximab-kezelésre továbbítást. Az EGFR egy transzmembrán tirozinkinázreceptor, amely ligandumához kapcsolódva két fô jelátviteli utat aktivál, nevezetesen a RAS-RAF-MAPK tengelyt, amely elsôsorban a sejtproliferációban játszik szerepet, és a P13K- PTEN-AKT jelátviteli utat, amely fôként a sejt túlélését és motilitását határozza meg. 6 A cetuximab és panitumumab olyan mcrc-betegek számára jóváhagyott szer, akiknek tumora immunhisztokémiai vizsgálatok szerint EGFR-proteint expresszál. Hamarosan nyilvánvalóvá vált azonban, hogy ez az eljárás nem jelzi elôre a terápia hatékonyságát. 2,3,7 Újabb adatok viszont arra engedtek következtetni, hogy a fluoreszcens in situ hibridizációval vagy kromogén in situ hibridizációval meghatározott EGFR-gén státus alapján megjósolható lehet a fenti MoAb-kre adott válasz Korábbi megfigyeléseink és mások adatai is azt mutatják, hogy preklinikai 13 és klinikai szinten 8,14 18 a mutáns KRAS-allélek az anti- EGFR MoAb-rezisztencia egymástól független prediktív markerei. A fenti eredmények alapján, az European Medicines Agency csak olyan mcrc-betegeknél engedélyezte panitumumab alkalmazását, akik tumorában a KRAS vad típusa mutatható ki. A KRAS-mutációk elôfordulása azonban csupán a betegek körülbelül -%-ánál tehetô felelôssé a válasz elmaradásáért. 8,14,15 Belátható tehát, hogy CRC esetén legalább két okból kiemelt jelentôségû az EGFRcélpontú terápiákkal szemben mutatott primer rezisztenciát meghatározó további genetikai faktorok azonosítása. Egyrészt elsôdleges cél, hogy prospektív módon azonosíthatók legyenek azok a betegek, akiknél nem várható siker a cetuximab- vagy panitumumab-terápiától, ezáltal elkerülhetôvé válnak a hatástalan és költséges kezelések. Másrészt, az EGFR-célpontú MoAb-terápiákkal szemben mutatott primer rezisztencia molekuláris alapjainak megértése segítséget nyújthat alternatív kezelési stratégiák racionális megtervezéséhez. Abból a feltételezésbôl indultunk ki, hogy KRAS-mutáció hiányában az anti-egfr-kezeléssel szemben a RAS- RAF-MAPK jelátviteli út egyéb tagjainak mutációjával lehet összefüggésben a rezisztencia. Cetuximab- vagy panitumumab-kezelt betegek mcrc-mintáinak genetikai analízisével és sejtes CRC-modellekkel azt vizsgáltuk, hogy a BRAF-mutációk befolyásolják-e az EGFR-célpontú MoAbkezelésre adott választ. Mivel a BRAF-mutációk mikroszatellita-instabilitással (MSI), egy általánosságban jobb prognózissal és standard kemoterápiákkal szemben mutatott rezisztenciával asszociált állapottal mutatnak összefüggést, 19 a vizsgálatunk keretében kezelt betegek kohorszát MSI-re is analizáltuk. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Vizsgált populáció és kezelési séma Retrospektív elemzésünkbe 113 beteget vontunk be, akik az Ospedale Niguarda Ca Granda (Milánó, Olaszország) vagy az Institute of Pathology (Locarno, Svájc) intézetében végzett vizsgálatok szerint hisztológiailag igazolt mcrc-ben szenvedtek. A tanulmányban értékelt betegek kiválasztása annak bizonyításán alapult, hogy a kimenetel csak cetuximab vagy panitumumab adagolására volt visszavezethetô. A betegeket klinikai vizsgálatokba választották be (64/113 beteg; lásd a Függeléket, melyet csak az internetes változat tartalmaz), 3,5, 23 vagy a panitumumabot vagy cetuximabot kaptak per label indikációként. Azok a betegek, akik irinotecanalapú terápia mellett progressziót mutattak, a irinotecannal kombinációban kapták a cetuximabot a korábban alkalmazott dózisban és adagolási rendben. Az irinotecan-refrakter állapotot dokumentált betegségprogresszió alapján állapították meg, a (legalább 6 hétig adagolt) irinotecan-terápia során vagy ahhoz képest 3 hónapon belül készült komputertomográfiás vagy mágneses rezonancia felvételek összehasonlításával. A fent említett beválasztási kritériumokon túl, a jelen tanulmányban való részvétel további feltétele kvalitatív és kvantitatív molekuláris analízisre alkalmas tumorminta hozzáférhetôsége volt. A Dako EGFR PharmDx kittel (Dako- Cytomation, Glostrup, Dánia) végzett immunhisztokémiai vizsgálatok szerint, EGFR-expresszió valamennyi beteg tumormintájában kimutatható volt a malignus sejtek legalább 1%-ában. A betegek kiindulási jellemzôit, betegségstádiumot, a korábbi terápiás vonalak számát az 1. táblázatban összegeztük. A terápiát a standard kritériumok szerint 24 a betegség progressziójáig (PD, progressive disease) vagy toxicitási tünetek jelentkezéséig folytattuk. Klinikai értékelés és tumorválasz-kritériumok A klinikai választ 6 8 hetente értékeltük radiológiai vizsgálattal (CT- vagy MR-vizsgálattal). Az értékelést a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 24 szempontjai szerint végeztük, és az objektív tumorválaszt részleges válaszként (PR, partial response), változatlan állapotként (SD, stable disease) vagy PD-ként osztályoztuk. Az SD vagy PD kategóriába sorolt betegeket nem reagálóknak tekintettük. 24 A klinikai választ minden esetben egymástól függetlenül két onkológus és radiológus értékelte, a többi klinikai adat ismerete nélkül. Molekuláris analízisek A formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumorszövetmintákat minôségre és tumortartalomra nézve vizsgáltuk, és mindegyik beteg esetében egyetlen reprezentatív, legalább %-nyi tumorsejtet tartalmazó mintát választottunk. A genom-dns-t a korábbiakban leírtak szerint extraháltuk. 8 MSI Az MSI-státust a Bethesda-panelbe tartozó mikroszatellita lókuszok (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 és D17S2) analízisével határoztuk meg, a korábbiakban már leírtak szerint. 25 Az MSI-t a tumormintában a megfelelô normális szövettel összehasonlítva egy járulékos csúcs jelenléte jelezte. MSI-t akkor állapítottunk meg, ha a lókuszok több mint %-a instabilitást mutatott. 3
3 Di Nicolantonio és mtsai KRAS- és BRAF-mutációs analízis tumormintákban KRAS- és BRAF-pontmutációk jelenlétét kerestük a 2-es és 15-ös exonban. E két exon magában foglalta a KRAS 12-es és 13-as kodont, valamint a BRAF -as kodont, ahol ezekben a génekben a mutációk túlnyomó része elôfordul a szakirodalom szerint. 8,25 A mutációs analízis során alkalmazott primerek listája külön kérésre a szerzôktôl hozzáférhetô. Valamennyi mintát automatizált szekvenálásnak vettettük alá ABI PRISM 37 (Applied Biosystems, Foster City, CA) berendezés alkalmazásával. A mintákban mindegyik mutáció jelenlétét kétszer megerôsítettük, egymástól független polimeráz láncreakciókból kiindulva. Sejtes modellek, sejtek életképessége, bróm-dezoxiurudin (BrdU) és apoptózistesztek A sejtes modellekre vonatkozó kísérletes eljárások leírása a Függelékben megtalálható. Statisztikai elemzés Feltáró jellegû vizsgálatunk végpontja az objektív tumorválasz volt. A feltételezett szignifikancia megállapítására kvalitatív összehasonlítást végeztünk a terápiára adott objektív válasz (válaszadók [PR] versus nem válaszadók [PD + SD]) aránya és a génmutációk elôfordulása, mint elôrejelzô tényezôk alapján, kétoldalas Fisher-féle egzakt teszt alkalmazásával. A statisztikai szignifikancia határának a p <,5 értéket tekintettük. A progressziómentes túlélést (PFS, progressionfree survival) és teljes túlélést (OS) Kaplan Meier-eljárással határoztuk meg, és a túlélési görbéket log-rank teszttel hasonlítottuk össze. A PFS-t a kezelés megkezdésétôl (lásd Betegek és módszerek) az elsô dokumentált tumorprogesszióig vagy a halál bekövetkeztéig eltelt idôként definiáltuk. Az adatokat a Stata 9.1 programmal analizáltuk (Stata Corp, College Station, TX). EREDMÉNYEK A cetuximab- vagy panitumumab-kezelt betegek KRASmutációs profiljának elemzése és a kezelés hatékonysága A KRAS-mutációs státust 113 beteg kohorszában értékeltük (41 nô és 72 férfi, átlagéletkoruk 63 év), akik panitumumab- vagy cetuximab-alapú kemoterápiában részesültek. Huszonnégy beteg (21%) PR-t ért el, és a válasz mediánértékben 25 ( 128) hétig tartott. A betegek jellemzôit a KRAS-mutációs státus szerinti felbontásban az 1. táblázatban összegeztük. KRAS exon-2 mutációkat a 113 vizsgált beteg közül 34-nél (%) találtunk. KRAS-mutációkat a 24 reagáló beteg közül kettônél (8%), a 89 nem válaszadóból 32-nél (35%) detektáltunk (1. ábra). A fenti adatok megerôsítik, hogy a KRAS-mutációk jelenléte anti-egfr MoAb-terápia esetén összefüggést mutat a válasz hiányával (kétoldalas Fisher-féle egzakt teszt, p =,11). Az utánkövetô vizsgálatok szerint, a KRAS-mutációt tartalmazó tumor esetén a PFS rövidebb volt (log-rank próba, p =,275; 2A ábra). Az OS tekintetében statisztikailag szignifikáns különbség nem volt kimutatható (p =,869; 2B ábra). 1. táblázat. A betegek kiindulási jellemzôi KRAS- és BRAF-státus szerinti bontásban Mutáns KRAS Mutáns BRAF Vad típusú KRAS és BRAF Összesen Jellemzô Betegek száma % Betegek száma % Betegek száma % Betegek száma % Betegek száma Férfi Életkor a vizsgálat kezdetén Mediánérték Tartomány Primer elváltozás helye Vastagbél Végbél Anti-EGFR MoAb Cetuximab Cetuximab és kemoterápia Panitumumab Korábbi adjuváns kemoterápia Korábbi kemoterápiás vonalak száma Rövidítések: EGFR, epidermális növekedésifaktor-receptor; MoAb, monoklonális antitest. Tizenhárom beteg cetuximabot kapott elsô vonalbeli kezelésként. 4 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
4 BRAF-mutációk és válasz a panitumumab- vagy cetuximab-kezelésre Panitumumab- vagy cetuximab-kezelésben részesült mcrc-betegek, n = 113 p <,5 (p =,11) Válaszadók Nem válaszadók KRAS-mutációs státus Mutáns KRAS 34/113 (%) 2/34 (6%) 32/34 (94%) Vad típusú KRAS 79/113 (%) 22/79 (28%) 57/79 (72%) A Progressziómentes túlélés (%) Vad típusú KRAS Mutáns KRAS p =,275 p <,5 (p =,29) Válaszadók Nem válaszadók Vad típusú KRAS 28% 45% 27% Vad típusú BRAF 32% 41% 27% PR BRAF mutációs státus vad típusú KRAS-tumorok esetében Mutáns KRAS 11/79 (14%) /11 (%) 11/11 (%) SD Vad típusú KRAS 68/79 (86%) 22/68 (32%) 46/68 (68%) Mutáns KRAS 62% 6% 32% Mutáns BRAF % PD 73% 27% B Teljes túlélés (%) Vad típusú KRAS Mutáns KRAS p =,869 (ns) 1, 1, 1, 2. ábra. A KRAS-mutációk jelenléte rövidebb progressziómentes túléléssel (PFS) társul. (A) A vad típusú KRAS-tumorokat hordozó betegek esetében a PFS hosszabbnak bizonyult, mint a KRAS-mutáns tumorokat hordozók esetében (log-rank próba, p =,275). (B) KRAS-mutációt tartalmazó tumort hordozó betegeknél általában rövidebb teljes túléléssel kellett számolni. A különbség azonban nem érte el a statisztikai szignifikancia határát (log-rank próba, p =,869). ns, nem szignifikáns. 1. ábra. A KRAS- és BRAF-mutációk az epidermális növekedésifaktor-receptort célzó monoklonális antitest kezelésnél korrelálnak a válasz elmaradásával. A válaszadók és a kezelésre nem reagáló betegek számát (változatlan állapot [SD] + betegségprogresszió [PD]) a KRAS- és BRAF-mutációs státus szerint adtuk meg. A részleges választ mutató [PR], SD vagy PD betegek százalékos arányát a kördiagramok szemléltetik. mcrc, metasztatikus colorectalis rák. A cetuximab- vagy panitumumab-kezelt, vad típusú KRAS-t hordozó betegek BRAF-mutációs profiljának elemzése Másokkal egyetemben, a korábbiakban már leírtuk, hogy a KRAS- és BRAF-mutációk jelenléte kölcsönösen kizárja egymást CRC-ben. 26,27 Ezen összefüggést mintasorozatunkban kísérletesen megerôsítettük; azt találtuk, hogy a KRAS mutáns formáját tartalmazó minták egyike sem hordozott BRAF-mutációt, és fordítva. Kohorszunk egyetlen kimutatott BRAF-mutációs típusa a korábbiakban ismertetett VEszubsztitúció volt, amelyet 11 betegnél (13%) azonosítottunk. Az aminosavcsere mindegyik betegnél a klasszikus GTC GAG mutáció következménye volt a BRAF nukleotidszekvencia 1799-es pozíciójában. A betegek jellemzôit a BRAF-mutációs státus szerinti felbontásban az 1. táblázat mutatja. A BRAF VE-allél kedvezôtlenül befolyásolja a cetuximab- vagy panitumumab-terápiára adott választ A BRAF-mutációk jelenléte fordított viszonyban állt a terápiás válasszal (1. ábra). Fontos kiemelni, hogy a 22 részleges választ elérô, vad típusú KRAS-t hordozó beteg egyikénél sem találtunk BRAF-mutációt, míg a 79 nem reagáló beteg közül 11 (14%) hordozta a BRAF VE-mutációt (kétoldalas Fisher-féle egzakt teszt, p =,29). A fenti adatok arra utalnak, hogy az onkogén BRAF-allélek jelenléte hátrányosan befolyásolja az EGFR-t célzó MoAb-terápia klinikai hatékonyságát. A BRAF-mutációk rövidebb PFS és OS értékekkel társulnak Kíváncsiak voltunk arra, hogy a BRAF-mutációk miként befolyásolják a klinikai paramétereket, úgymint a PFS és OS értékeket. Az utánkövetéses vizsgálatok szerint a vad típusú KRAS-t hordozó betegek csoportjában, a BRAF-mutáns tumort hordozók rövidebb PFS és OS értékeket értek el, mint a BRAF vad típusát hordozó betegek (log-rank teszt, p =,, illetve p <,1; 3A és 3B ábra). A teljes betegcsoportban, a KRAS-mutációs státustól függetle- 5
5 Di Nicolantonio és mtsai A Progressziómentes túlélés (%) Progressziómentes túlélés (%) C Vad típusú BRAF Mutáns BRAF p =, Vad típusú BRAF Mutáns BRAF p =,7 B Teljes túlélés (%) D Teljes túlélés (%) Vad típusú BRAF Mutáns BRAF p <,1 1 1 Vad típusú BRAF Mutáns BRAF p <,1 3. ábra. (A és B) Azoknál a vad típusú KRAS-betegeknél, akik mutáns BRAFallélt hordoztak a tumorban, rövidebb progressziómentes túlélést (PFS) és teljes túlélést (OS) tapasztaltunk, mint a BRAF vad típusát hordozó betegeknél (logrank próba, p =,, illetve p <,1). (C és D) A teljes betegcsoportban a vad típusú BRAF-allélt hordozó betegek még mindig hosszabb PFS és OS értékeket értek el, mint azok, akik tumora mutáns BRAF-allélt tartalmazott (p =,7, illetve p <,1). 1 1 nül, a BRAF-mutáns tumort hordozó betegek még mindig rövidebb PFS-re és OS-re számíthattak, mint a BRAF vad típusú formáját hordozó betegek (log-rank teszt, p =,7, illetve p <,1; 3C és 3D ábra). A kapcsolat szignifikanciája arra utal, hogy a BRAF VE-mutáció kedvezôtlenebb prognózist jelez. A MSI egyaránt összefüggést mutatott a BRAF-mutációk elôfordulásával, valamint fluorouracilalapú kezelésben részesült sporadikus CRC-betegeknél a jobb kórjóslattal. 19,28 A MSI-t a betegek alcsoportjában határoztuk meg, ezen belül BRAF-mutáns mintában, 24 KRAS-mutáns mintában, és 41 mindkét génre nézve vad típusú mintában. A 75 beteg egyikénél (1,3%) mutattunk ki MSI-t; e betegminta mind a KRAS-, mind a BRAF-allélre nézve vad típusú volt. Hangsúlyoznunk kell, hogy a vizsgált BRAF-mutáns tumorok egyikében sem mutattunk ki MSI-t, ami arra utal, hogy e faktor valószínûleg nem befolyásolja az OS eredményeket, és nincs kapcsolatban az EGFR-célpontú terápiák hatékonyságára gyakorolt, korábbiakban említett hatással. A BRAF VE allél jelenléte a CRC-sejtekben kedvezôtlenül befolyásolja a cetuximabés panitumumab-kezelésre adott választ A CRC genetikai profiljának elemzése azt mutatta, hogy a mutáns BRAF jelenléte kedvezôtlenül befolyásolta a klinikai választ EGFR-célpontú MoAb terápiákra. Feltételeztük, hogy BRAF onkogén VE-mutáció általi aktivációja az EGFR-bôl kiinduló jelátviteli kaszkádot megrövidítheti ( rövidre zárhatja ). Sejtes CRC-modellek segítségével vizsgáltuk a BRAF VE mutáció hatását a cetuximab vagy panitumumab hatékonyságára. Közelebbrôl, kísérleteinkben a DiFi jelzésû, EGFR-génamplifikációt hordozó CRC-sejtvonalat alkalmaztuk. 8 Más szerzôk megfigyeléseivel összhangban korábban azt találtuk, hogy DiFi-sejtek proliferációját a cetuximab nanomól nagyságrendû koncentrációkban gátolja, ami alkalmassá teszi e sejtvonalat az anti-egfr MoAb-terápiával szemben mutatott szenzitivitás molekuláris és celluláris alapjainak tanulmányozására. 8,31 Igazoltuk, hogy a DiFisejtek nem hordoznak KRAS- vagy BRAF-mutációt (az adatokat nem tüntettük fel), ami további funkcionális vizsgálatokra adott lehetôséget. Azt találtuk, hogy a mutáns BRAF VE-allélt expresszáló DiFi-sejtek (DiFi- BRAF) kisebb szenzitivitást mutattak cetuximab- vagy panitumumab-kezeléssel szemben, mint az üres vektorral transzdukált szülôi sejtek (4A és 4B ábra). Ezekbôl az adatokból arra következtethetünk, hogy az onkogén BRAF (pl. VE-mutáns) jelenléte CRC-sejtekben kedvezôtlenül befolyásolja a cetuximab vagy panitumumab terápiás hatékonyságát. Annak megállapítására, hogy a jelenség megfigyelhetô-e olyan ráksejtekben is, amelyekben a BRAF VE természetesen jelen van, két colorectalis tumorból származó, HT-29 és COLO-5 elnevezésû sejtvonalat alkalmaztunk, amelyekben korábbi vizsgálatok már igazolták a mutációt. Miután független vizsgálatokkal megerôsítettük, hogy mindkét sejtvonal hordozza a BRAF VE allélt (és KRAS-ra nézve vad típusú), azt tapasztaltuk, hogy a HT-29 és COLO-5 sejtvonalak cetuximab- és panitumumab-kezelésre erôsen refrakterek (4A és 4B ábrák). 6 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
6 BRAF-mutációk és válasz a panitumumab- vagy cetuximab-kezelésre A Sejt életképessége (%) DiFi Vad típusú DiFi Üres vektor DiFi BRAF VE COLO-5 HT-29 B Sejt életképessége (%) DiFi vad típusú DiFi üres vektor DiFi BRAF VE COLO-5 HT Cetuximab log[mol/l] Panitumumab log[mol/l) C DiFi Sorafenib 4 µmol/l Cetuximab,2 µg/ml D Colo-5 Sorafenib Cetuximab µg/ml E HT-29 Sorafenib Cetuximab µg/ml Sejt életképessége (%) Vad típusú Üres vektor BRAF VE Sejt életképessége (%) Sorafenib (µmol/l) Sejt életképessége (%) Sorafenib (µmol/l) 4. ábra. (A és B) A DiFi elnevezésû colorectalis ráksejteket üres vektorral vagy BRAFVE-kódoló lentivírus vektorral transzdukáltuk. A sejtek viabilitását cetuximabbal vagy panitumumabbal történô kezelést követôen mértük. (C E) A DiFi-, COLO-5- és HT-29-sejtek viabilitása cetuximabbal és sorafenibbel történt kombinációs kezelést követôen. Az eredményeket (átlagérték ± szórás) a kezeletlen sejtekre normalizáltuk. Bonferroni többszörös összehasonlító teszt szerint () p <,5 és () p <,1. EGFR és BRAF elleni célzott kombináció alkalmazása BRAF VE allélt hordozó CRC-sejtekben A CRC mutációs profiljának elemzése azt mutatta, hogy a BRAF-mutációk jelenléte válaszképtelenné tesz ráksejteket EGRF-célpontú MoAb-terápiákkal szemben. Feltételeztük, hogy a BRAF farmakológiai úton történô gátlása a VEmutációt hordozó CRC-sejtekben helyreállíthatja a cetuximab vagy panitumumab iránti érzékenységet. Sorafenibet, egy klinikai vizsgálatok alapján engedélyezett, kis molekulatömegû kináz-inhibitort alkalmaztunk a BRAF gyógyszeres megcélzására. 32 Amikor DiFi-BRAF, COLO-5 és HT-29 sejteket kezeltünk cetuximab és sorafenib kombinációjával, mindhárom sejtes modellen a viabilitás drámai csökkenését észleltük (4C, 4D és 4E ábra), míg az egyes hatóanyagok önmagukban alkalmazva korlátozott hatást mutattak. Annak a mechanizmusnak a közelebbi meghatározására, amelyen keresztül a kombinációs kezelés szinergista módon hatott a BRAF VE mutációt hordozó ráksejtekre, elemeztük annak a sejtciklusra és apoptózisra gyakorolt hatásait. A cetuximab és sorafenib kombinációja az önmagában alkalmazott sorafenibhez képest mérsékelt hatást gyakorolt a proliferációra (5A ábra), míg a kaszpáz 3/7 aktiváció HT-29 és COLO-5 sejteken megfigyelt jelentôs mértékû emelkedése alapján jelentôs proapoptotikus hatást tanúsított. MEGBESZÉLÉS A cetuximab- és a panitumumab-kezelés mcrc-betegek körülbelül %-ánál hatásos. Újabb ismereteink szerint az EGFR és downstream jeltovábbító effektorainak genetikai változásai alapján megjósolható az EGFR-célpontú MoAb-terápia sikere Közelebbrôl, az onkogén KRAS szerepének átfogó vizsgálata vezetett el ahhoz a felismeréshez, hogy a KRAS-mutációk elôfordulása az anti-egfr MoAb-rezisztencia prediktív markere. 8,13 17 A KRASmutációk jelenléte azonban a betegek mindössze -%- ánál tehetô felelôssé a válasz elmaradásáért. Nyilvánvaló tehát, hogy kiemelt prioritás az EGFR-célpontú terápiákkal szembeni primer rezisztencia további genetikai determinánsainak azonosítása. Genetikai és biokémiai bizonyítékok utalnak arra, hogy a KRAS fô downstream effektora a BRAF. 33,34 Nem vizsgálták azonban kellô részletességgel azt, hogy a BRAF (egy szerin-treonin kináz, amely a CRC körülbelül %-ában hordoz mutációt) onkogén aktivációja befolyásolja-e, illetve milyen mértékben befolyásolja az anti- EGFR MoAb-terápiára adott választ. 13 A mcrc-betegek nagyobb csoportjának elemzése során azt tapasztaltuk, hogy a BRAF-mutációk jelenléte korrelál az EGFR-célpontú MoAb-terápiák iránti rezisztenciával. Adataink arra utalnak, hogy EGFR-célpontú hatóanyagokkal kezelt betegek- 7
7 Di Nicolantonio és mtsai A Bróm-dezoxiuridint inkorporáló sejtek (%) B Kaszpáz 3/7 szintek (x emelkedés) C COLO 5 Sorafenib (µmol/l) 6 4 C HT-29 Sorafenib 1 µg/ml µg/ml µg/ml Sorafenib 1 µg/ml µg/ml µg/ml 5. ábra. (A) A sorafenib és cetuximab kombinációjának hatása a proliferációra, bróm-dezoxiuridin (BrdU) HT-29- és COLO-5-sejtekbe történô beépülésének meghatározása alapján. (B) Aktivált kaszpáz 3/7 (apoptotikus marker) szintek a kombinációs kezelést követôen. Az eredményeket (átlagérték ± szórás) a nem kezelt sejtekre normalizáltuk. A C a vivôanyaggal (kék oszlopok) kezelt vagy cetuximabbal kezelt (sárga, szürke és vörös oszlopok) sejteknek megfelelô értékeket képvisel. Bonferroni többszörös összehasonlító teszt szerint () p <,5, () p <,1 és () p <, C 6 4 C COLO 5 Sorafenib (µmol/l) HT-29 nél a BRAF-mutációk szerepe hasonló lehet a KRAS mutáns formájáéhoz. Az említettek alapján, nyilvánvaló terápiás és gazdaságossági szempontok figyelembevételével, a KRASés BRAF-mutációk kombinált vizsgálata javasolt az EGFRcélpontú MoAb-kezelésre alkalmas mcrc-betegek kiválasztása végett. Megfigyeléseinket az elôírásoknak megfelelôen olyan véletlen besorolásos klinikai vizsgálatokban meg kell még erôsíteni, amelyekben cetuximab vagy panitumumab kísérletes ágat hasonlítanak össze ilyen célzott terápiát nem tartalmazó ággal. Mindazonáltal, a nem válaszoló betegek jelentôs részénél (41%) a KRAS- és BRAF-mutációk prediktív értéke ellenére nem találtunk mutációt egyik génben sem. További molekuláris markerek azonosítására van tehát szükség a betegek azon körének pontosabb behatárolásához, akiknél az EGFRcélpontú MoAb-kezelés várhatóan nem jár elônnyel. Vizsgálataink azt is igazolják, hogy BRAF-pontmutációt hordozó betegek rövidebb PFS és OS értékeket mutatnak. Ez összhangban van korábbi adatokkal, amelyek arra utalnak, hogy a BRAF-mutációkat tartalmazó CRC aggresszívabb fenotípusú. 28 Korábban beszámoltak arról, hogy gyakrabban detektáltak BRAF-mutációkat MSI-sporadikus CRC-ben, mint mikroszatellita-stabil CRC-ben (max. % vs max. 12%). 28 Tekintettel arra, hogy az MSI általában jobb prognózissal és standard kemoterápiával szemben mutatott rezisztenciával járó állapot, 19 sorozatunkban megvizsgáltuk e markert is. Azok a tumorok, amelyekben BRAF-mutációt detektáltunk, nem mutattak MSI-t, ami ellene szól annak a feltételezésnek, hogy az eredményekért MSI-függô drogrezisztencia általános mechanizmusa volna a felelôs. Ennek megfelelôen, a BRAF-mutációk prognosztikai és prediktív értéke anti-egfr-kezelt mcrc-betegeknél 8 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
8 BRAF-mutációk és válasz a panitumumab- vagy cetuximab-kezelésre független az MSI-státustól. Elôrehaladott CRC-ben szenvedô betegekbôl álló kohorszunkban az MSI gyakorisága (1,3%) szignifikáns mértékben elmarad a sporadikus CRC valamennyi stádiumának elemzésekor várható aránytól (legalább 15%). További (EGFR-célpontú terápiában nem részesült) mcrc-beteget vizsgáltunk, akik közül egy sem mutatott MSI-t. Összesített eredményeink ennek megfelelôen azt jelzik, hogy 5, elôrehaladott CRC-ben szenvedô beteg közül mindössze egynél volt kimutatható MSI. Az eredményekért a stádiumtól függô szelekció lehet a felelôs, mivel kohorszunk kizárólag áttétes betegségben szenvedôkbôl állt. Az általunk észlelt gyakoriság valójában hasonló ahhoz, amelyrôl egy korábbi tanulmányban számoltak be, ahol mindössze öt MSI-t mutató beteget (2,7%) találtak 1 mcrc-beteg vizsgálata során. 35 Eredményeink tehát összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy CRC esetében az MSI-fenotípus kedvezôbb prognózist 19 és az áttétek esélyének csökkenését 36 jelzi. Bár vizsgálati eredményeink az mcrc-ben fellépô BRAF-mutációk és a kedvezôtlenebb prognózis közötti erôs korrelációra utalnak, további vizsgálatok szükségesek e marker szerepének átfogó értékelésére, EGFR-célpontú terápiák mellett azok nélkül, hasonlóan a KRAS esetében elvégzettekhez. 18 Sejtes CRC-modelleket alkalmaztunk annak megállapítására, hogy molekuláris szinten miként befolyásolja a BRAFmutáció az anti-egfr MoAb-terápiákra adott választ. Azt találtuk, hogy a BRAF VE allél elôfordulása vagy CRCsejtekbe történô exogén bevitele drámai módon gátolja a cetuximabra vagy panitumumabra adott választ. E megfigyelésekbôl két fontos következtetés vonható le: elôször is azt mutatják, hogy a VE allél jelenléte sejtszinten közvetlenül befolyásolja az EGFR-célpontú MoAb-okra adott választ; másodszor arra engednek következtetni, hogy a BRAF-mutáció elôfordulása, illetve a cetuximabra és panitumumabra adott klinikai válasz kudarca közötti korreláció nem a BRAFmutációt hordozó tumorok eredendôen kedvezôtlenebb prognózisának következménye. Sejtes vizsgálataink arról tanúskodnak, hogy akár a BRAF-mutációt hordozó sejtek is képesek lehetnek az EGFR-célpontú MoAb-okra megfelelô válasszal reagálni, ha a cetuximabbal vagy panitumumabbal együtt sorafenib BRAF-inhibitort is adunk a sejtekhez. Megjegyzendô, hogy önmagában alkalmazva mindegyik hatóanyag korlátozott aktivitású, ami arra utal, hogy hatásuk szinergista módon érvényesül. A fenti adatok azt tükrözik, hogy a BRAF mutáns formáját tartalmazó tumorokban a cetuximab vagy panitumumab terápiás hatása helyreállítható az EGFR jeltovábbító utat több pontban blokkolni hivatott, kettôs célpontú ( two-hit ) megközelítéssel. A sorafenib mellett további vegyületek is klinikai fejlesztés alatt állnak, 37 amelyek célpontja a BRAF (PLX32) vagy annak downstream effektorai (ARRY-162, AZD6244 és PD3251), és ezek kombinálása elônyös lehet az EGFR-célpontú MoAb-terápiával. Összefoglalva elmondhatjuk, vizsgálataink alapján két olyan következtetés vonható le, amelyeknek az mcrcterápia szempontjából jelentôsége lehet. Azoknál a betegeknél, akik tumora hordozza a BRAF VE allélt, csekély a valószínûsége annak, hogy érvényesülnek a cetuximab- vagy panitumumab-kezelés klinikai elônyei. Ennek megfelelôen, a BRAF-mutációs analízis alkalmas járulékos eszköznek tûnik olyan mcrc-betegek kiválasztásához, akiknél siker várható az EGFR-célpontú MoAb-terápiáktól. Másodszor, EGFR és BRAF/MAPK inhibitorokkal végzett összetett terápiák vizsgálatát célzó klinikai tanulmányok tervezésére van szükség olyan mcrc-betegek részvételével, akiknél a KRAS/BRAF jelátvitel onkogén úton aktiválódott. Mivel a cetuximabot, a panitumumabot és a sorafenibet már engedélyezték klinikai alkalmazásra, nincs akadálya az általunk ismertetett adatok azonnali klinikai értékelésének II. fázisú klinikai tanulmányokban, a BRAF mutáns formáját hordozó tumorokban szenvedô betegek csoportjában. NYILATKOZAT A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Federica Di Nicolantonio, Miriam Martini, Francesca Molinari, Andrea Sartore- Bianchi, Piercarlo Saletti, Luca Mazzucchelli, Milo Frattini, Salvatore Siena, Alberto Bardelli Anyagi juttatások ügyintézése: Milo Frattini, Salvatore Siena, Alberto Bardelli A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Federica Di Nicolantonio, Francesca Molinari, Andrea Sartore-Bianchi, Piercarlo Saletti, Sara De Dosso, Luca Mazzucchelli, Milo Frattini, Salvatore Siena, Alberto Bardelli Adatgyûjtés és -rendszerezés: Federica Di Nicolantonio, Miriam Martini, Francesca Molinari, Andrea Sartore- Bianchi, Sabrina Arena, Piercarlo Saletti, Sara De Dosso, Luca Mazzucchelli, Milo Frattini, Salvatore Siena, Alberto Bardelli Adatelemzés és az eredmények értékelése: Federica Di Nicolantonio, Miriam Martini, Francesca Molinari, Andrea Sartore-Bianchi, Piercarlo Saletti, Sara De Dosso, Luca Mazzucchelli, Milo Frattini, Salvatore Siena, Alberto Bardelli A kéziratot elkészítette: Federica Di Nicolantonio, Francesca Molinari, Andrea Sartore-Bianchi, Piercarlo Saletti, Luca Mazzucchelli, Milo Frattini, Salvatore Siena, Alberto Bardelli A kézirat végsô jóváhagyása: Federica Di Nicolantonio, Miriam Martini, Francesca Molinari, Andrea Sartore-Bianchi, Piercarlo Saletti, Sara De Dosso, Luca Mazzucchelli, Milo Frattini, Salvatore Siena, Alberto Bardelli. 9
9 Di Nicolantonio és mtsai HIVATKOZÁSOK 1. Venook AP: Epidermal growth factor receptortargeted treatment for advanced colorectal carcinoma. Cancer 3: , 5 2. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ Sr, et al: Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 22:11-18, 4 3. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351: , 4 4. Meyerhardt JA, Mayer RJ: Systemic therapy for colorectal cancer. N Engl J Med 352: , 5 5. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al: Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapyrefractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25: , 7 6. Baselga J: The EGFR as a target for anticancer therapy: Focus on cetuximab. Eur J Cancer 37:S16-S22, 1 (suppl 4) 7. Chung KY, Shia J, Kemeny NE, et al: Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 23:13-18, 5 8. Moroni M, Veronese S, Benvenuti S, et al: Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiegfr treatment in colorectal cancer: A cohort study. Lancet Oncol 6: , 5 9. Lie` vre A, Bachet JB, Le Corre D, et al: KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 66: , 6. Frattini M, Saletti P, Romagnani E, et al: PTEN loss of expression predicts cetuximab efficacy in metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer 97: , Sartore-Bianchi A, Moroni M, Veronese S, et al: Epidermal growth factor receptor gene copy number and clinical outcome of metastatic colorectal cancer treated with panitumumab. J Clin Oncol 25: , Cappuzzo F, Finocchiaro G, Rossi E, et al: EGFR FISH assay predicts for response to cetuximab in chemotherapy refractory colorectal cancer patients. Ann Oncol 19: , Benvenuti S, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, et al: Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res 67: , Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al: Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 96: , De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, et al: KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 19:8-515, Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, et al: Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 25: , Liévre A, Bachet JB, Boige V, et al: KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 26: , Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al: Wildtype KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26: , Locker GY, Hamilton S, Harris J, et al: ASCO 6 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 24: , 6. Borner M, Koeberle D, Von Moos R, et al: Adding cetuximab to capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: A randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research SAKK. Ann Oncol 19: , Pessino A, Artale S, Sciallero S, et al: Firstline single-agent cetuximab in patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol 19: , Van Cutsem E, Siena S, Humblet Y, et al: An open-label, single-arm study assessing safety and efficacy of panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. Ann Oncol 19:92-98, Wilke H, Glynne-Jones R, Thaler J, et al: MABEL: A large multinational study of cetuximab plus irinotecan in pretreated metastatic colorectal cancer progressing on irinotecan. J Clin Oncol [epub ahead of print on October 14, 8] 24. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:5-216, 25. Frattini M, Ferrario C, Bressan P, et al: Alternative mutations of BRAF, RET and NTRK1 are associated with similar but distinct gene expression patterns in papillary thyroid cancer. Oncogene 23: , Frattini M, Balestra D, Suardi S, et al: Different genetic features associated with colon and rectal carcinogenesis. Clin Cancer Res :15-21, Rajagopalan H, Bardelli A, Lengauer C, et al: Tumorigenesis: RAF/RAS oncogenes and mismatchrepair status. Nature 418:934, Samowitz WS, Sweeney C, Herrick J, et al: Poor survival associated with the BRAF VE mutation in microsatellite-stable colon cancers. Cancer Res 65:63-69, Deng G, Bell I, Crawley S, et al: BRAF mutation is frequently present in sporadic colorectal cancer with methylated hmlh1, but not in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Cancer Res : , 4. Wang L, Cunningham JM, Winters JL, et al: BRAF mutations in colon cancer are not likely attributable to defective DNA mismatch repair. Cancer Res 63: , Lu Y, Li X, Liang K, et al: Epidermal growth factor receptor (EGFR) ubiquitination as a mechanism of acquired resistance escaping treatment by the anti-egfr monoclonal antibody cetuximab. Cancer Res 67: , Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al: BAY 43-6 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 64:99-79, Yan J, Roy S, Apolloni A, et al: Ras isoforms vary in their ability to activate Raf-1 and phosphoinositide 3-kinase. J Biol Chem 273: , Zhang BH, Guan KL: Activation of B-Raf kinase requires phosphorylation of the conserved residues Thr598 and Ser1. Embo J 19: , 35. Haddad R, Ogilvie RT, Croitoru M, et al: Microsatellite instability as a prognostic factor in resected colorectal cancer liver metastases. Ann Surg Oncol 11: , Malesci A, Laghi L, Bianchi P, et al: Reduced likelihood of metastases in patients with microsatelliteunstable colorectal cancer. Clin Cancer Res 13: , Friday BB, Adjei AA: Advances in targeting the Ras/Raf/MEK/Erk mitogen-activated protein kinase cascade with MEK inhibitors for cancer therapy. Clin Cancer Res 14: , 8 Köszönetnyilvánítás Köszönjük Chris Torrance, Luca Cardone és Fonnet Bleeker segítségét, melyet a kézirat áttekintésével nyújtott, Simona Lamba szekvenálásban végzett munkáját, Silvio Veronese és Marcello Gambacorta patológiai értékelését, Salvatore Artale közremûködését a betegek kliniaki ellátásában, valamint Giovanna Marrapese és Ines Andreotti adatgyûjtô munkáját. Függelék A függelék a cikk teljes terjedelmû változatában megtalálható, mely csak az interneten ( érhetô el, az Adobe Reader segítségével olvasható PDF-változat nem tartalmazza. 1 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
10 BRAF-mutációk és válasz a panitumumab- vagy cetuximab-kezelésre Kifejezések magyarázata BRAF VE: A VE a BRAF leggyakoribb onkogén mutációja rákos elváltozásokban. A VE aminosavcsere a BRAF-kináz konstitutív aktiválódásához vezet, és a sejtek transzformációját idézi elô. PI3K PTEN AKT jelátviteli út: A foszfatidilinozitol-3 kináz (PI3K), PTEN és AKT jeltovábbító molekulákat magában foglaló jelátviteli út. A PI3K révén foszfo-inozitidek keletkeznek a sejtmembránon, amelyek az AKT szerin-kináz toborzásához és aktiválásához szükségesek. A PTEN egy lipid-foszfatáz, amely semlegesíti a PI3K hatását. Ennek megfelelôen, a mutáns PI3K és AKT domináns onkogénként funkcionál, míg a PTEN tumorszuppresszor gén. Cetuximab: Más néven Erbitux vagy C225; a cetuximab egy monoklonális antitest, amelynek célpontja az EGFR, és receptoraktiváció révén blokkolja annak jeltovábbító aktivitását. Panitumumab: Más néven ABX-EGF; a panitumumab egy EGFR elleni, teljes egészében humán IgG2 monoklonális antitest, amely gátolja az EGFR ligandum által indukált aktiválódását. Ez az ellenanyag olyan egértörzsekbôl származik, amelyeket egérellenanyag termelésére deficienssé tettek, és tisztán humán ellenanyagot termelnek. KRAS: A K-Ras proteint kódoló gén; a K-Ras protein a kis GTPáz szupercsalád tagja, amelyben egyetlen aminosavszubsztitúció aktiváló mutációt hoz létre. Alternatív hasítás révén C-terminális végükön eltérô, két izoformát kódoló variánsok keletkeznek. BRAF: A BRAF a RAF egyik izoformája. A Raf-proteinek (Raf-1, A-Raf, B-Raf) a sejtproliferációs úton a Ras Raf MAPK kaszkád közbeesô tagjai. A Raf-proteineket jellemzôen a Ras aktiválja foszforiláció révén, az aktivált Raf-proteinek viszont a MAPK-t aktiválják ugyancsak foszforiláció révén. A Raf-proteineket azonban a fenti úttól függetlenül más kinázok is aktiválhatják. Sorafenib: A Raf-kináz gátlók és anti-vegf drogcsaládjába tartozó ágens, amelyet rák kezelésére tanulmányoznak. MAPK (mitogén-aktivált protein-kináz, mitogen-activated protein kinase ): A MAPK olyan enzimeket magában foglaló enzimcsalád, amelyek különbözô sejtfunkciókat, ezen belül a differenciálódást, proliferációt és sejthalált befolyásoló, integrált hálózatot alkotnak. Ezek a citoplazma-proteinek módosítják más intracelluláris proteinek aktivitását azáltal, hogy szerin/treonin aminosavaikra foszfátcsoportokat kapcsolnak. MSI (mikroszatellita instabilitás, microsatellite instability ): A mikroszatelliták 1 4 DNS-bázispárból álló ismétlôdô egységek, amelyek a genomban széles körben elterjedtek, és populáción belül az ismétlôdések hossza nagyfokú variációt mutat. Hosszuk sejtosztódás és örökítés során állandó marad, így alkalmazhatók sejtvonalak molekuláris markereiként, populációgenetikai és apasági vizsgálatokra. A DNS-karbantartó mechanizmusban ( mismatch repair ) érintett gének hibái olyan genomi instabilitáshoz vezetnek, amely MSI-ként, azaz a mikroszatelliták hosszának sejtrôl sejtre történô változásaként detektálható
Kétféle antitest egyidejû alkalmazása az elôrehaladott colorectalis rák terápiájában
5. ÉVFOLYAM, 2. SZÁM 2009. ÁPRILIS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY SZERKESZTÔSÉGI KÖZLEMÉNY Kétféle antitest egyidejû alkalmazása az elôrehaladott colorectalis rák terápiájában Charles D. Blanke Division
RészletesebbenEpithelialis-mesenchymalis átmenet vastagbél daganatokban
Epithelialis-mesenchymalis átmenet vastagbél daganatokban Éles Klára Országos Onkológiai Intézet Sebészi és Molekuláris Daganatpatológiai Centrum Budapest, 2010. 12. 03. Epithelialis-mesenchymalis átmenet
RészletesebbenII./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése
II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése Kopper László A fejezet célja, hogy megismerje a hallgató a célzott terápiák lehetőségeit és a fejlesztés lényeges lépéseit. A fejezet teljesítését követően
RészletesebbenBevacizumab kombinációval elért hosszútávú remissziók metasztatikus colorectális carcinomában
Bevacizumab kombinációval elért hosszútávú remissziók metasztatikus colorectális carcinomában G E LE N C S É R V I K TÓ R I A, B O É R K ATA LI N SZ E N T MA RGIT KÓ RH Á Z, O N KO LÓ GIA MAGYOT, 2016.05.05
RészletesebbenTüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása
Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása Téglási Vanda, MoldvayJudit, Fábián Katalin, Csala Irén, PipekOrsolya, Bagó Attila,
RészletesebbenChapter 10 Hungarian Summary. Az onkológiai gyógyszerfejlesztés eredetileg DNS-károsodást indukáló vegyületekre
10 Összefoglaló Összefoglaló Az onkológiai gyógyszerfejlesztés eredetileg DNS-károsodást indukáló vegyületekre összpontosított, melyek az osztódó rákos sejteket célozzák meg. Jelenleg, nagy hangsúly fektetődik
RészletesebbenNorvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL
Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL KÖZÖS STRATÉGIA KIFEJLESZTÉSE MOLEKULÁRIS MÓDSZEREK ALKALMAZÁSÁVAL
RészletesebbenAz angiogenezis gátlásának szerepe a vastagbél- és végbélrák kezelésében
Az angiogenezis gátlásának szerepe a vastagbél- és végbélrák kezelésében Eredeti közlemény Bodoky György Fôvárosi Szent László és Szent István Kórház, Onkológiai Osztály, Budapest A szolid daganatok korszerû
RészletesebbenA KRAS MUTÁCIÓJÁNAK HAZAI KÖRVIZSGÁLATA ( VALIDÁLÁSI VIZSGÁLAT) VASTAGBÉLRÁKBAN
A KRAS MUTÁCIÓJÁNAK HAZAI KÖRVIZSGÁLATA ( VALIDÁLÁSI VIZSGÁLAT) VASTAGBÉLRÁKBAN Kopper László 1, Tímár József 2 1 Patológiai Szakmai Kollégium elnöke, Semmelweis Egyetem, I. sz. Patológiai és Kísérleti
RészletesebbenALK+ tüdőrák a klinikai gyakorlatban. Dr. Ostoros Gyula Országos Korányi Pulmonológiai Intézet Budapest
ALK+ tüdőrák a klinikai gyakorlatban Dr. Ostoros Gyula Országos Korányi Pulmonológiai Intézet Budapest Előadói megjegyzés Az előadás az előadó független szakmai véleményét tükrözi, ami nem feltétlenül
RészletesebbenVÁLTOZÁSOK A NEM-KISSEJTES TÜDŐRÁK DIAGNOSZTIKUS ÉS TERÁPIÁS STRATÉGIÁJÁBAN
VÁLTOZÁSOK A NEM-KISSEJTES TÜDŐRÁK DIAGNOSZTIKUS ÉS TERÁPIÁS STRATÉGIÁJÁBAN Ostoros Gyula 1, Döme Balázs 1, Strausz János 1, Tímár József 2 1 Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, 2 Semmelweis
Részletesebbenfi) '.MERCK ."" SGS Egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztatás a vad tipusú RAS (KRAS és NRAS 2., 3. és 4. exonok)
'.MERCK Egészségügyi sza kembereknek szóló könetlen tájékozta tás a cet ul.imahról ( Erbitu J.). 2013. december t 8. Egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztatás a vad tipusú RAS (KRAS és NRAS 2., 3.
RészletesebbenA keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei
A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A TM vizsgálatok alapkérdései A vizsgálatok célja, információértéke? Az alkalmazás területei? Hogyan válasszuk ki az alkalmazott
RészletesebbenPathologiai lelet értéke a tüdőrákok kezelésének megválasztásában. Nagy Tünde Országos Onkológiai Intézet B belosztály
Pathologiai lelet értéke a tüdőrákok kezelésének megválasztásában Nagy Tünde Országos Onkológiai Intézet B belosztály A tüdőrák a vezető daganatos halálok USA-ban: férfiak daganatos mortalitása 1930-2000*
RészletesebbenA 22C3 PD-L1 tesztek értékelése intézetünkben. Dr. László Terézia PTE ÁOK Patológiai Intézet, Pécs
A 22C3 PD-L1 tesztek értékelése intézetünkben Dr. László Terézia PTE ÁOK Patológiai Intézet, Pécs NSCLC NSCLC SCLC Előrehaladott tüdőrák kezelésének eredményessége az 1990-es évekig a kimenetel független
RészletesebbenMAGYOT évi Tudományos Szimpóziuma Május 5-6, Budapest
MAGYOT 2017. évi Tudományos Szimpóziuma Május 5-6, Budapest A petefészekrákok kezelésében nem régen került bevezetésre egy újabb fenntartó kezelés BRCA mutációt hordozó (szomatikus vagy germinális) magas
RészletesebbenA TÁVOLI ÁTTÉTES KOLOREKTÁLIS RÁK (MCRC) ELSŐ VÁLASZTÁSÚ KEZELÉSÉNEK FEJLŐDÉSE
A TÁVOLI ÁTTÉTES KOLOREKTÁLIS RÁK (MCRC) ELSŐ VÁLASZTÁSÚ KEZELÉSÉNEK FEJLŐDÉSE Landherr László 1, Nagykálnai Tamás 2 1 Fővárosi Önkormányzat Uzsoki utcai Kórháza, Onkoradiológiai Központ, 2 Bajcsy-Zsilinszky
RészletesebbenCélzott terápiás diagnosztika Semmelweis Egyetem I.sz. Pathologiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Budapest Tamási Anna, Dr.
Célzott terápiás diagnosztika Semmelweis Egyetem I.sz. Pathologiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Budapest Tamási Anna, Dr. Krenács Tibor KROMAT Dako szeminárium 2017. Napjainkban egyre nagyobb teret
RészletesebbenRoche Personalised Healthcare Megfelelő kezelést az egyénnek 2009 szeptember 9
Roche Personalised Healthcare Megfelelő kezelést az egyénnek 2009 szeptember 9 dr Kollár György Elvárás az egészségügytől Több hatékonyabb és biztonságosabb gyógyszer legyen elérhető 80 Kezelésre válaszolók
RészletesebbenTNBC ÚJDONSÁGOK. Dr Kocsis Judit
TNBC ÚJDONSÁGOK Dr Kocsis Judit Előzmények Emlőrák konszenzus 2016 Metasztatikus emlődaganat kemoterápia Javallat ER és PR negativitás HER2 pozitivitás ER/PR pozitívitás, de tüneteket okozó többszervi
RészletesebbenÚJDONSÁGOK ELŐREHALADOTT NEM KISSEJTES TÜDŐRÁK KOMPLEX ONKOLÓGIAI KEZELÉSÉBEN
ÚJDONSÁGOK ELŐREHALADOTT NEM KISSEJTES TÜDŐRÁK KOMPLEX ONKOLÓGIAI KEZELÉSÉBEN Ph.D. Tézis /rövidített változat/ Dr. Maráz Anikó Témavezető: Dr. Hideghéty Katalin, Ph.D. Szegedi Tudományegyetem Általános
RészletesebbenTumorprogresszió és előrejelzése. Statisztikák. Statisztika - USA Megbetegedés / 10 leggyakoribb (2012)
Tumorprogresszió és előrejelzése 1. Statisztikák 2. Kezelési protokollok 3. Jövő 4. Teszt írása Megbetegedés / 1 leggyakoribb (212) Statisztikák Forrás: CA Halálozás / 1 leggyakoribb (212) Statisztika
RészletesebbenI. melléklet. Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása
I. melléklet Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések,
RészletesebbenA Her2 pozitív áttétesemlőrák. emlőrák kezelése napjainkban
A Her2 pozitív áttétesemlőrák emlőrák kezelése napjainkban Szentmártoni Gyöngyvér Semmelweis Egyetem Onkológiai Központ Magyar Szenológiai Társaság Tudományos Ülése Kecskemét, 2018 április 13-14 A Herceptinmegváltoztatta
RészletesebbenErlotinib a mutáns és vad epidermális növekedési faktor receptort hordozó tüdő adenocarcinoma kezelésében
Erlotinib a mutáns és vad epidermális növekedési faktor receptort hordozó tüdő adenocarcinoma kezelésében TAMÁSI LILLA DR., BÖCSKEI RENÁTA MARIETTA DR. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest
RészletesebbenFulvesztrant szerepe az előrehaladott emlőrák kezelésében St. Gallen 2013 Dr. Maráz Róbert
Fulvesztrant szerepe az előrehaladott emlőrák kezelésében St. Gallen 2013 Dr. Maráz Róbert Kecskemét Május 18. Az előadás az AstraZeneca Kft. felkérésére készült Engedélyszám: PEFA0134HU20130516 Kiknél
RészletesebbenA GI daganatok onkológiai kezelésének alapelvei. dr Lohinszky Júlia SE II. sz Belgyógyászati Klinika
A GI daganatok onkológiai kezelésének alapelvei dr Lohinszky Júlia SE II. sz Belgyógyászati Klinika Onkológiai ellátás Jelentősége Elvei Szemléletváltás szükségessége Klinikai onkológia Kemoterápia kit,
Részletesebbena legérzékenyebb markerkombináció emlôdaganatoknál
TPA és CA 15-3 a legérzékenyebb markerkombináció emlôdaganatoknál Bevezetés Az emlôrák a leggyakoribb rosszindulatú betegség nôknél. Elôfordulásának gyakorisága 100.000 személybôl átlagosan 60 eset (1)
RészletesebbenJou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY ÖSSZEFOGLALÁS
6. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM 2010. FEBRUÁR Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY Leeds Institute of Molecular Medicine, St. James s Institute of Oncology, Cancer Research UK Genomic Services,
RészletesebbenMetasztatikus HER2+ emlőrák kezelése: pertuzumab-trasztuzumab és docetaxel kombinációval szerzett tapasztalataink esetismertetés kapcsán
Metasztatikus HER2+ emlőrák kezelése: pertuzumab-trasztuzumab és docetaxel kombinációval szerzett tapasztalataink esetismertetés kapcsán Dr. Gelencsér Viktória, Dr. Boér Katalin Szent Margit Kórház, Onkológiai
RészletesebbenE4 A Gyermekkori szervezett lakossági emlőszűrések hatása az emlőműtétek
08.30-09.30 09.00-10.30 Pátria terem 2005. november 10. csütörtök E1 MEGNYITÓ E2 1.Nemzeti Üléselnökök: Rákkontroll Kovács Attila, Program Csonka I. Csaba, Ottó Szabolcs E3 Kásler Ottó jellegzetességei,
RészletesebbenRosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres kezelése
Rosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres kezelése Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai és Farmakoterápiás Tanszék Semmelweis Egyetem Budapest Email: kerfro@pharma.sote.hu
RészletesebbenNőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák
Nőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák Tóth Erika Sebészeti és Molekuláris Patológiai Osztály Országos Onkológiai Intézet Az előadás vázlata 1. Célzott terápia definíció
RészletesebbenMikroszatellita-instabilitás és adjuváns fluorouracilkemoterápia:
6. ÉVFOLYAM, 5. SZÁM 2010. október Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y SZERKESZTÔSÉGI KÖZLEMÉNY Mikroszatellita-instabilitás és adjuváns fluorouracilkemoterápia: rossz párosítás? Kimmie Ng és
RészletesebbenJelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag
Jelutak Apoptózis 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút Apoptózis Sejtmag Kondenzálódó sejtmag 1. autofágia nekrózis Lefűződések Összezsugorodás Fragmentálódó sejtmag Apoptotikus test Fagocita bekebelezi
RészletesebbenMit tud a tüdő-citológia nyújtani a klinikus igényeinek?
Mit tud a tüdő-citológia nyújtani a klinikus igényeinek? XVI. Citológus Kongresszus és akkreditált tanfolyam Siófok, 2017. március 30-április 1. Pápay Judit SE, I.sz.Patológiai és Kísérleti Rákkutató intézet
RészletesebbenApoptózis. 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút
Jelutak Apoptózis 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút Apoptózis Sejtmag 1. Kondenzálódó sejtmag apoptózis autofágia nekrózis Lefűződések Összezsugorodás Fragmentálódó sejtmag Apoptotikus test Fagocita
RészletesebbenAz orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Az orvosi biotechnológiai mesterképzés
RészletesebbenKappelmayer János. Malignus hematológiai megbetegedések molekuláris háttere. MOLSZE IX. Nagygyűlése. Bük, 2005 szeptember
Kappelmayer János Malignus hematológiai megbetegedések molekuláris háttere MOLSZE IX. Nagygyűlése Bük, 2005 szeptember 29-30. Laboratóriumi vizsgálatok hematológiai malignómákban Általános laboratóriumi
RészletesebbenÚJ KEMOTERÁPIÁS PROTOKOLLOK (2011. január 1-től)
ÚJ KEMOTERÁPIÁS PROTOKOLLOK (2011. január 1-től) 7514* Kemoterápia, bevacizumab+capecitabine protokoll szerint... 1 7515* Kemoterápia, bevacizumab+folfox4 protokoll szerint... 2 7517* Kemoterápia, bevacizumab+xelox
RészletesebbenHumán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP)
Humán genom variációk single nucleotide polymorphism (SNP) A genom ~ 97 %-a két különböző egyedben teljesen azonos ~ 1% különbség: SNP miatt ~2% különbség: kópiaszámbeli eltérés, deléciók miatt 11-12 millió
RészletesebbenEGFR-tirozinkináz-inhibitorok alkalmazása tüdőrákban: szenzitivitás és rezisztencia
38 Gyógyszergyári közlemény EGFR-tirozinkináz-inhibitorok alkalmazása tüdőrákban: szenzitivitás és rezisztencia Moldvay Judit 1, Peták István 2,3 1 Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, 2 Semmelweis
RészletesebbenOncotypeDX az emlőrák kezelésében
OncotypeDX az emlőrák kezelésében Dr. Nagy Zoltán Med Gen-Sol Kft. Szenológiai Kongresszus Kecskemét 2018. 04. 13-14. Slide 1 Az Oncotype DX korai emlőrák teszt 16 tumorral kapcsolatos gén Ösztrogén csoprt
RészletesebbenSzinoviális szarkómák patogenezisében szerepet játszó szignálutak jellemzése szöveti multiblokk technika alkalmazásával
Szinoviális szarkómák patogenezisében szerepet játszó szignálutak jellemzése szöveti multiblokk technika alkalmazásával Fónyad László 1, Moskovszky Linda 1, Szemlaky Zsuzsanna 1, Szendrői Miklós 2, Sápi
RészletesebbenLymphoma sejtvonalak és gyerekkori leukémia (ALL) sejtek mikro RNS (mir) profiljának vizsgálata
Lymphoma sejtvonalak és gyerekkori leukémia (ALL) sejtek mikro RNS (mir) profiljának vizsgálata Dr. Nemes Karolina, Márk Ágnes, Dr. Hajdu Melinda, Csorba Gézáné, Dr. Kopper László, Dr. Csóka Monika, Dr.
RészletesebbenTöbbszörösen elôkezelt, irinotecanrezisztens kolorektális karcinómában szenvedô beteg cetuximab terápiájának eredményei
Többszörösen elôkezelt, irinotecanrezisztens kolorektális karcinómában szenvedô beteg cetuximab terápiájának eredményei Eredeti közlemény Sipôcz István 1, Kulka Janina 2, Pintér Tamás 1 1 Petz Aladár Megyei
RészletesebbenOncotypeDX és más genetikai tesztek emlőrákban és azon túl. Dr. Nagy Zoltán Med Gen-Sol Kft.
OncotypeDX és más genetikai tesztek emlőrákban és azon túl Dr. Nagy Zoltán Med Gen-Sol Kft. 2 A betegek leggyakoribb kérdései! Kiújul a betegségem?! Kell kemoterápiát kapnom?! A beteg és környezete életét,
RészletesebbenKutatási beszámoló ( )
Kutatási beszámoló (2008-2012) A thrombocyták aktivációja alapvető jelentőségű a thrombotikus betegségek kialakulása szempontjából. A pályázat során ezen aktivációs folyamatok mechanizmusait vizsgáltuk.
RészletesebbenA kolorektális rákok KRAS-mutációs státuszának hatása az Avastin-terápia hatékonyságára
Eredeti közlemény 99 A kolorektális rákok KRAS-mutációs státuszának hatása az Avastin-terápia hatékonyságára Hegedűs Zita 1, Barbai Tamás 1, Tátrai Péter 1, Hegedűs Balázs 1, Kiss András 1, Rásó Erzsébet
RészletesebbenSZUBTÍPUS SPECIFIKUS KRAS ÉS EGFR MUTÁCIÓK VIZSGÁLATA TÜDŐ ADENOCARCINOMÁBAN
SZUBTÍPUS SPECIFIKUS KRAS ÉS EGFR MUTÁCIÓK VIZSGÁLATA TÜDŐ ADENOCARCINOMÁBAN Doktori tézisek Dr. Lohinai Zoltán Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola Témavezetők: Dr. Döme Balázs PhD,
RészletesebbenA HER2-negatív emlőrák kezelési stratégiái
A HER2-negatív emlőrák kezelési stratégiái Dr. Landherr László Uzsoki Utcai Kórház Magyar Szenológiai Társaság Tudományos Fóruma - 2012 Klinikai igények Az eredetileg rosszabb prognózisú HER2-pozitív emlőrák
RészletesebbenBiológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására
Szalma Katalin Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására Témavezető: Dr. Turai István, OSSKI Budapest, 2010. október 4. Az ionizáló sugárzás sejt kölcsönhatása Antone
RészletesebbenMeghatározza-e az oldaliság az irreszekábilis metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelését?
EREDETI KÖZLEMÉNY Meghatározza-e az oldaliság az irreszekábilis metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelését? Kullmann Tamás dr. Sipőcz István dr. Pintér Tamás dr. Petz Aladár Megyei Oktató
RészletesebbenReceptorok és szignalizációs mechanizmusok
Molekuláris sejtbiológia: Receptorok és szignalizációs mechanizmusok Dr. habil Kőhidai László Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Sejtek szignalizációs kapcsolatai Sejtek szignalizációs
RészletesebbenFérfiemlőrák. Dr Kocsis Judit
Férfiemlőrák Dr Kocsis Judit Bevezetés Ritka Összes emlőrák kevesebb, mint 1%-a (11% in situ-seer) Összes férfi malignitás kevesebb, mint 1%-a Gyakran előrehaladottabb stádiumban kerül felfedezésre Idősebb
RészletesebbenA Hardy-Weinberg egyensúly. 2. gyakorlat
A Hardy-Weinberg egyensúly 2. gyakorlat A Hardy-Weinberg egyensúly feltételei: nincs szelekció nincs migráció nagy populációméret (nincs sodródás) nincs mutáció pánmixis van allélgyakoriság azonos hímekben
RészletesebbenPublications: 4. Nagykálnai T, Landherr L, Németh GY: Recidiváló epipharynx tumorok lokális rádiumkezelése. Fül-Orr-Gégegyógyászat 31: 97-101, 1985.
1 Publications: 1. Landherr L, Siminszky M, Patonay P, Patyánik M, Stumpf J. Bucca tumoros betegeink 3 és 5 éves túlélési eredményei 285 kezelt esetnél. MFE Szájsebészeti Szekció Kongresszusának gyűjteményes
RészletesebbenA colorectalis carcinoma irinotecan kezelésének legújabb eredményei
A colorectalis carcinoma irinotecan kezelésének legújabb eredményei (irodalmi összefoglaló) Összefoglaló Láng István, Hitre Erika Országos Onkológiai Intézet B Belgyógyászati Onkológiai Osztály, Budapest
RészletesebbenAz Oxidatív stressz hatása a PIBF receptor alegységek összeszerelődésére.
Újabban világossá vált, hogy a Progesterone-induced blocking factor (PIBF) amely a progesteron számos immunológiai hatását közvetíti, nem csupán a lymphocytákban és terhességgel asszociált szövetekben,
RészletesebbenÁLLATOK KLINIKAI VIZSGÁLATAI
ÁLLATOK KLINIKAI VIZSGÁLATAI ---------------------------------------------------------------------------------------------------- Állatokon végzett tanulmányok A CV247 két kutatásban képezte vizsgálat
RészletesebbenZÁRÓJELENTÉS 2004-2007 A MOLEKULÁRIS ONKOGENEZIS MECHANIZMUSAI GYAKORI DAGANATOKBAN C. PÁLYÁZAT TELJESÍTÉSÉRŐL
ZÁRÓJELENTÉS 2004-2007 A MOLEKULÁRIS ONKOGENEZIS MECHANIZMUSAI GYAKORI DAGANATOKBAN C. PÁLYÁZAT TELJESÍTÉSÉRŐL EREDMÉNYEK Munkacsoportunk úttörő szerepet játszott a molekuláris onkológiai (onkogenetikai)
RészletesebbenJelátviteli uatk és daganatképződés
Jelátviteli uatk és daganatképződés Tímár József Semmelweis Egyetem, Klinikai Központ 2.sz. Patológiai Intézet MTA-SE Molekuláris Onkológia Kutatócsoport, Budapest A HER-2 genetikája emberi daganatokban
RészletesebbenDr. Ottó Szabolcs Országos Onkológiai Intézet
Nemzeti Kutatási és Fejlesztési Program 1. Főirány: Életminőség javítása Nemzeti Onkológiai Kutatás-Fejlesztési Konzorcium a daganatos halálozás csökkentésére 1/48/2001. Részjelentés: 200. November 0.-2004.
RészletesebbenGéneltérések biológiai szerepe és prognosztikai jelentősége humán malignus melanomákban
268 Doktori tézisek Géneltérések biológiai szerepe és prognosztikai jelentősége humán malignus melanomákban Vízkeleti Laura Debreceni Egyetem, Egészségtudományok Doktori Iskola, Debrecen Témavezető: Prof.
RészletesebbenA tumor-markerek alkalmazásának irányelvei BOKOR KÁROLY klinikai biokémikus Dr. Romics László Egészségügyi Intézmény
A tumor-markerek alkalmazásának irányelvei BOKOR KÁROLY klinikai biokémikus Dr. Romics László Egészségügyi Intézmény 2016.10.17. 1 2016.10.17. 2 2016.10.17. 3 A TUMORMARKEREK TÖRTÉNETE I. ÉV FELFEDEZŐ
Részletesebben2. SZ. SZAKMAI ÖSSZEFOGLALÓ PIR 2
Az Országos Onkológiai Intézet Norvég Finanszírozási mechanizmus keretében elnyert Kutatás Fejlesztési Pályázata Közös stratégia kifejlesztése molekuláris módszerek alkalmazásával a rák kezelésére Magyarországon
RészletesebbenTapasztalataink súlyos pikkelysömör adalimumab kezelésével* Adalimumab treatment of severe psoriasis
BÔRGYÓGYÁSZATI ÉS VENEROLÓGIAI SZEMLE 85. ÉVF. 6. 283 288. Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, Bôrgyógyászati és Allergológiai Klinika (igazgató:
RészletesebbenEmlődaganatok gyógyszeres kezelés. Dr.Tóth Judit DE OEC Onkológiai Tanszék
Emlődaganatok gyógyszeres kezelés Dr.Tóth Judit DE OEC Onkológiai Tanszék Epidemiológia Kb.7000-8000 új eset évente Mo-on Idősebbek betegsége: -25 éves korban: 5/100 000-50 éves korban: 150/100 000-75
RészletesebbenTúlélés elemzés október 27.
Túlélés elemzés 2017. október 27. Néhány példa Egy adott betegség diagnózisától kezdve mennyi ideje van hátra a páciensnek? Tipikusan mennyi ideig élhet túl? Bizonyos ráktípus esetén mennyi idő telik el
Részletesebben1. Adatok kiértékelése. 2. A feltételek megvizsgálása. 3. A hipotézis megfogalmazása
HIPOTÉZIS VIZSGÁLAT A hipotézis feltételezés egy vagy több populációról. (pl. egy gyógyszer az esetek 90%-ában hatásos; egy kezelés jelentősen megnöveli a rákos betegek túlélését). A hipotézis vizsgálat
RészletesebbenA terápiaeredményesség kockázatának átvétele, megosztása
A terápiaeredményesség kockázatának átvétele, megosztása Dr. Bidló Judit Főosztályvezető Döntéshozói dilemma Klinikai vizsgálatok eredményei Hatásosság Biztonság Tolrálhatóság Életminőség Gazdasági kérdések
RészletesebbenStatisztikai alapfogalmak a klinikai kutatásban. Molnár Zsolt PTE, AITI
Statisztikai alapfogalmak a klinikai kutatásban Molnár Zsolt PTE, AITI Bevezetés Research vs. Science Kutatás Tudomány Szerkezeti háttér hiánya Önkéntesek (lelkes kisebbség) Beosztottak (parancsot teljesítő
RészletesebbenMÓDOSULT KEMOTERÁPIÁS PROTOKOLLOK
MÓDOSULT KEMOTERÁPIÁS PROTOKOLLOK (2011. január 1-től) 7515* Kemoterápia, bevacizumab+folfox4 protokoll szerint... 1 7518* Kemoterápia, bevacizumab+xeliri protokoll szerint... 3 (2011. július 1-től) 7271*
RészletesebbenA harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban között. Dr. Hortobágyi Judit
A harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban 2007-2011 között Dr. Hortobágyi Judit Pikkelysömörre gyakorolt hatása 2007-től 2009-ig 1. Lokális hatása 2. Szisztémás hatása 3. Állatkísérlet
RészletesebbenA genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben
A genetikai lelet értelmezése monogénes betegségekben Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika A ~20 ezer fehérje-kódoló gén a 23 pár kromoszómán A kromoszómán található bázisok száma: 250M
RészletesebbenPANITUMUMAB ALKALMAZÁSA AZ ÁTTÉTES VASTAG- ÉS VÉGBÉLRÁKOS BETEGEK KEZELÉSÉBEN
PANITUMUMAB ALKALMAZÁSA AZ ÁTTÉTES VASTAG- ÉS VÉGBÉLRÁKOS BETEGEK KEZELÉSÉBEN Pikó Béla Békés Megyei Képviselőtestület Pándy Kálmán Kórháza, Megyei Onkológiai Központ, Gyula Az á étes vastag- és végbélrákban
RészletesebbenSzkizofrénia. Bitter István Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika
Szkizofrénia Bitter István Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika 2014.10.02.. Translációs kutatás Cognitive Neuroscience and Schizophrenia: Translational Research in Need of a Translator
RészletesebbenSzövettan kérdései Ami a terápiát meghatározza és ami segíti Dr. Sápi Zoltán
Szövettan kérdései Ami a terápiát meghatározza és ami segíti Dr. Sápi Zoltán 1.Számú Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet Diagnózis (definitív): benignus, malignus, intermedier malignitás, borderline
RészletesebbenÚj terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában
Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem Kardiomiociták Ca 2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok 2. 1. 3. 6. 6. 7. 4. 5. 8. 9. Ca
RészletesebbenHER2-gátló kezelés lehetõségei progresszió után metasztatikus emlõrákban
HER2-gátló kezelés lehetõségei progresszió után metasztatikus emlõrákban Dank Magdolna Szenológiai Kongresszus 2009 1 HER2-gátlás metasztatikus emlõrákban A HER2 overexpresszió egy korai esemény az emlõrák
RészletesebbenIntelligens molekulákkal a rák ellen
Intelligens molekulákkal a rák ellen Kotschy András Servier Kutatóintézet Rákkutatási kémiai osztály A rákos sejt Miben más Hogyan él túl Áttekintés Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék
RészletesebbenDaganatok kialakulásában szerepet játszó molekuláris folyamatok
Daganatok kialakulásában szerepet játszó molekuláris folyamatok Genetikai változások Onkogének Tumorszuppresszor gének DNS hibajavító gének Telomer és telomeráz Epigenetikai változások DNS-metiláció Mikro-RNS
RészletesebbenDaganatok Kezelése. Bödör Csaba. I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet november 30., ÁOK, III.
Daganatok Kezelése Bödör Csaba I. sz. atológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet 2017. november 30., ÁOK, III. bodor.csaba1@med.semmelweis-univ.hu Daganatok kezelése: Terápiás modalitások Sebészi kezelés
RészletesebbenÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS
4. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM 2008. FEBRUÁR JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Princess Margaret Hospital, Phase II Consortium, Toronto; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Kingston,
RészletesebbenGrádus rendszerek vizsgálata IAés IB stádiumú adenocarcinomákban
Grádus rendszerek vizsgálata IAés IB stádiumú adenocarcinomákban Zombori Tamás, Furák József, Urbán Dániel, Némedi Réka, Nyári Tibor, Cserni Gábor, TiszlaviczLászló Pathologiai Intézet, ÁOK Szegedi Tudományegyetem
RészletesebbenÚj terápiás lehetőségek helyzete. Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály
Új terápiás lehetőségek helyzete Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály Mucopolysaccharidosisok MPS I (Hurler-Scheie) Jelenleg elérhető oki terápiák Enzimpótló kezelés
RészletesebbenAz orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi
RészletesebbenA sugárterápia változó szerepe és indikációi a mammográfiás szűrés bevezetése óta
A sugárterápia változó szerepe és indikációi a mammográfiás szűrés bevezetése óta Polgár Cs. Mészáros N. Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Centrum Mammográfiás szűrés harmadik szűrési ciklus (2006-2007)
RészletesebbenDoktori értekezés tézisei
Doktori értekezés tézisei A komplement- és a Toll-szerű receptorok kifejeződése és szerepe emberi B-sejteken fiziológiás és autoimmun körülmények között - az adaptív és a természetes immunválasz kapcsolata
RészletesebbenA sigma és colon daganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja
A sigma és colon daganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja Országos Egészségbiztosítási Pénztár Elemzési, Orvosszakértői és Szakmai Ellenőrzési Főosztály Budapest, 2009. szeptember
RészletesebbenA tüdő adenocarcinomák szubklasszifikációja. Dr. Szőke János Molekuláris Patológiai Osztály Budapest, 2008 december 5.
A tüdő adenocarcinomák szubklasszifikációja Dr. Szőke János Molekuláris Patológiai Osztály Budapest, 2008 december 5. Háttér A tüdő ACA heterogén tumor csoport és a jelenlegi klasszifikáció elsősorban
Részletesebbenmtorc1 and C2 komplexhez köthető aktivitás különbségek és ennek jelentősége humán lymphomákbanés leukémiákban
mtorc1 and C2 komplexhez köthető aktivitás különbségek és ennek jelentősége humán lymphomákbanés leukémiákban Sebestyén A, Márk Á, Nagy N, Hajdu M, Csóka M*, SticzT, Barna G, Nemes K*, Váradi Zs*, KopperL
RészletesebbenMELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSA ELUTASÍTÁSÁNAK AZ EMEA ÁLTAL ISMERTETETT INDOKLÁSA
MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSA ELUTASÍTÁSÁNAK AZ EMEA ÁLTAL ISMERTETETT INDOKLÁSA 1 A MYLOTARG TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK ÁTFOGÓ ÖSSZEGZÉSE A gemtuzumab-ozogamicin
RészletesebbenONKOGÉN K-RAS MUTÁCIÓK: SZERKEZET ALAPÚ ALLÉL SPECIFIKUS INHIBITOR TERVEZÉS. Vértessy G. Beáta MedInProt Konferencia Budapest, április 22.
ONKOGÉN K-RAS MUTÁCIÓK: SZERKEZET ALAPÚ ALLÉL SPECIFIKUS INHIBITOR TERVEZÉS Vértessy G. Beáta MedInProt Konferencia Budapest, 2017. április 22. HOGYAN KEZDŐDÖTT? MEDINPROT KONFERENCIA, 2015. NOVEMBER 14.
RészletesebbenA PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék
A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék Gyógyszerfejlesztés Felfedezés gyógyszertár : 10-15 év Kb. 1 millárd USD/gyógyszer (beleszámolva a sikertelen fejlesztéseket)
RészletesebbenBifázisos klinikai összegzés
Bifázisos klinikai összegzés Kamrafibrilláció és kamrai tachycardia defibrillálása Háttér A Physio-Control több helyszínű, prospektív, véletlenszerű és vak klinikai vizsgálatnak vetette alá a bifázisú
RészletesebbenVérszérum anyagcseretermékek jellemzése kezelés alatt lévő tüdőrákos betegekben
http://link.springer.com/article/10.1007/s11306-016-0961-5 - Nyitott - Ingyenes Vérszérum anyagcseretermékek jellemzése kezelés alatt lévő tüdőrákos betegekben http://link.springer.com/article/10.1007/s11306-016-0961-5
RészletesebbenPrimer emlőcarcinomák és metasztázisaik immunfenotípusának vizsgálata
Primer emlőcarcinomák és metasztázisaik immunfenotípusának vizsgálata Lukács Lilla Vanda, Szász A. Marcell, Tőkés Anna-Mária, Kiss Orsolya, Lőrincz Tamás, Kulka Janina Az emlőrákok újabban azonosított
RészletesebbenPlatina bázisú kemoterápia hatása különböző biomarkerek expressziójára tüdőrákokban
Platina bázisú kemoterápia hatása különböző biomarkerek expressziójára tüdőrákokban Pápay J. 1, Sápi Z. 1 Gyulai M. 5, Egri G. 2, Szende B. 1, Tímár J. 4 Moldvay J. 3 1: Semmelweis Egyetem, I.sz.Patológiai
Részletesebben