Ftalidvázas szintetikus építőkövek előállítása

Átírás

1 BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIMÉRNÖKI KAR LÁH GYÖRGY DKTRI ISKLA Ftalidvázas szintetikus építőkövek előállítása (Ph. D. értekezés) Készítette: Molnár Balázs okl. vegyészmérnök Témavezető: Dr. Simig Gyula egyetemi magántanár Konzulens: Dr. Volk Balázs hatóanyagfejlesztési igazgató, Egis Gyógyszergyár Zrt. Egyetemi konzulens: Dr. Faigl Ferenc egyetemi tanár BME Szerves Kémia és Technológia Tsz. Készült az Egis Gyógyszergyár Zrt. Kémiai Kutatási Főosztályán Budapest, 2015.

2 Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék... 1 A disszertációban alkalmazott rövidítések listája Köszönetnyilvánítás Bevezetés Célkitűzés Irodalmi összefoglalás Ftálsavszármazékból kiinduló ftalid szintézisek Ftalidok szintézise szubsztituálatlan és szimmetrikusan szubsztituált ftálsavszármazékokból Aszimmetrikusan szubsztituált ftálsavszármazékokból történő ftalid előállítások Fémorganikus módszerek ftalidok előállítására Ftalidok előállítása benzil-alkoholok orto-karboxilálásával Ftalidok előállítása karbonsavszármazékok orto-lítiálásán keresztül Kutatási eredmények értékelése Az 5-klórftalid gyártóeljárása Az 5-klórftalid irodalmi előállításai Új laboratóriumi eljárás 5-szubsztituált-ftalidok előállítására Új gyártó eljárás 5-klórftalid előállítására ,6-Diklór- és 4,6-difluorftalid előállítása ,5-Dihalogeno-benzolszármazékok lítiálási reakciói az irodalomban ,5-Dihalogeno-N,N-diizopropilbenzamidok lítiálási reakcióinak vizsgálata ,6-Diklór- és 4,6-difluorftalid szintézise Az 5H,7H-furo[3,4-f][2,1,3]benzotiadiazol-5-on (126) szintézise Irodalmi háttér Új eljárás 5,6-diaminoftalid előállítására és a tiadiazoloftalid szintézise Az 5-azido-6-nitroftalid bomlási reakciójának vizsgálata Összefoglalás Kísérleti rész A 5.1. fejezethez tartozó kísérletek A 5.2. fejezethez tartozó kísérletek

3 7.3. A 5.3. fejezethez tartozó kísérletek Irodalomjegyzék Mellékletek A Ph.D. értekezés tézisei Saját publikációk listája Az értekezés alapjául szolgáló publikációk Konferencia előadások, poszterek Egyéb publikációk Konferencia poszter Summary of the Ph.D. thesis A Ph. D dolgozat tárgykörével kapcsolatos publikációk különlenyomatai Első közlemény Második közlemény Harmadik közlemény NYILATKZAT

4 3 A disszertációban alkalmazott rövidítések listája ACN AMPA BuLi szek-buli terc-buli DCM DEE DIBAL-H DIPA DMF El GABA IPA KtBu LDA LiTMP L-szelektrid Na-szelektrid NBS NCS szh. TBAF TEA THF TMEDA TMS TMSCl acetonitril 2-amino-3-(5-metil-3-oxo-1,2-oxazol-4-il)propánsav butil-lítium szekuder-butil-lítium tercier-butil-lítium diklórmetán dietil-éter diizobutil-alumínium-hidrid diizopropil-amin N,N-dimetilformamid elektrofil -amino-vajsav izopropil-alkohol kálium-terc-butoxid lítium-diizopropilamid lítium-2,2,6,6-tetrametilpiperidid lítium-tri-szek-butilhidridoborát nátrium-tri-szek-butilhidridoborát N-brómszukcinimid N-klórszukcinimid szobahőmérséklet tetrabutil-ammónium-fluorid trietilamin tetrahidrofurán N,N,N,N -tetrametil-etiléndiamin trimetilszilil (csoport) klór-trimetilszilán

5 1. Köszönetnyilvánítás Dolgozatom első Szerves Kémia Nagymesterem, néhai Dr. Hornyák Gyula emlékére dedikálom, aki bevezetett a preparatív szerves kémia világába. Külön köszönöm témavezetőmnek, mentoromnak Dr. Simig Gyulának, hogy lehetőséget biztosított munkám során az EGIS Gyógyszergyár Zrt. Kémiai Kutatási Főosztályán a dolgozat létrejöttéhez, valamint a tanácsaival, tapasztalataival fáradhatatlanul segítette munkámat. Köszönöm konzulensem, Dr. Volk Balázs munkáját, segítségét a cikkek és a disszertáció létrejöttében. Köszönöm belső konzulensem, Dr. Faigl Ferenc Professzor Úr és kutatócsoportja munkáját, akik által elültetett magból nőtt ki disszertációm témája. Köszönöm a saját publikációkban társszerző kollégák munkáját. Köszönöm továbbá az EGIS-es kollégáknak a segítséget, támogatást amelyet munkám során nyújtottak, mind a Kémiai Kutatási Főosztályon, mind a Minőségbiztosítási Főosztályon, illetve a Szerkezetkutatási sztályon. Köszönöm továbbá Dr. Blaskó Gábornak és Dr. Kotschy Andrásnak a lehetőséget, hogy a Servier Kutatóintézet részéről támogatta a dolgozat fizikai manifesztációját, valamint a SRIMC-es kollégáknak a dolgozat átnézésében nyújtott segítséget. Valamint köszönöm családomnak, barátaimnak, kollégáimnak a támogatást, unszolást 4

6 2. Bevezetés A központi idegrendszer betegségeinek gyógyításában nagy áttörést hozott az 1,4- -benzodiazepinek felfedezése. A Hoffmann-La Roche cég a vegyületcsalád első gyógyszerét, a chlordiazepoxide-ot 1960-ban hozta forgalomba. Nem sokkal ezután piacra került a diazepam, majd 1981-ben a ma is széles körben alkalmazott alprazolam (1. ábra). chlordiazepoxide (Librium, 1960) diazepam (Valium, 1963) alprazolam (Xanax, 1981) 1. ábra: klasszikus 1,4-benzodiazepinek szerkezete Az 1,4 benzodiazepinek a GABA A receptoron, a róluk elnevezett kötési helyen hatnak és a GABA neurotranszmitter hatását fokozzák. Változatos hatásaik vannak: nyugtató (szedatív), altató (hipnotikus), szorongásoldó (anxiolitikus), görcsoldó (antikonvulzív) és izomrelaxáns hatások a legismertebbek. Mint minden nagysikerű gyógyszercsaládnak, ennek is jól ismertek a nemkívánatos mellékhatásai: kognitív károsodás, függőség, tolerancia alakulhat ki. Nem sokkal az 1,4-benzodiazepinek bevezetése után, az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár (EGYT, ma EGIS) és a Gyógyszerkutató Intézet (GYKI) kutatói Magyarországon is gyógyszerré fejlesztettek egy benzodiazepin származékot, mely alapvázában is különbözik az előbbiektől: a 2,3-benzodiazepin szerkezetű tofisopam (1) 1 Grandaxin néven 1974-ben került forgalomba (2. ábra). A tofisopam (1) szorongásoldó 5

7 gyógyszer, különösen hatásos vegetatív tünetekkel járó szorongásos betegségek gyógyításában. Nincs szedato-hipnotikus, izomrelaxáns és antikonvulzív hatása, alkalmazása nem vezet függőség kialakulásához. Hatásmechanizmusa máig sem ismert. szorongásoldók tofisopam (Grandaxin ) 1 girisopam nerisopam 2 3 neuroprotektív szerek GYKI talampanel ábra: 2,3-benzodiazepin gyógyszerek szerkezete A 2,3-benzodiazepinek kutatása a GYKI-ben és az EGIS-ben intenzíven folytatódott, további szorongásoldó vegyületek [girisopam (2), nerisopam (3)] jutottak klinikai vizsgálatokig, a piacra azonban nem. Egy ponton a kutatások kettéváltak: a nerisopam közeli analogonja, a GYKI (4) AMPA antagonista hatást mutatott és ezzel egy új fejlesztési irányt nyitott meg. Az AMPA antagositák fő terápiás területe a stroke következményeként kialakuló iszkémiás kaszkád által okozott agyi károsodás kivédése lehetne. Klinikai vizsgálatokig ezen a hatásterületen a talampanel (5) jutott el. 2 6

8 Chimirri és munkatársai jelentős gyógyszerkémiai kutató munkát végeztek a 2,3- benzodiazepin-4-onok (6) és tionok (7) területén (3. ábra). A korábban megismert 2,3- benzodiazepinekhez hasonló hatásokat ismertettek ábra: benzodiazepin-4-onok és tionok Az Egis originális kutatásának fontos célkitűzése volt a 2,3-benzodiazepinekkel szerkezeti rokonságban álló vegyületek kutatása. Ennek során célul tűzték ki a 8 általános képletű 2,3,4-benzotiadiazepin-2,2-dioxidok előállítását (4. ábra). Az irodalomban csupán a szubsztituálatlan alapvegyület (9) volt ismert, amelyet 1971-ben, heterociklusos szulfonhidrazonok klórozási reakcióinak tanulmányozása során állítottak elő King és munkatársai (4. ábra) ábra: 2,3,4-benzotiadiazepin-2,2-dioxidok szerkezete 9 Doktori értekezésemben az új 2,3,4-benzotiadiazepin-2,2-dioxidok szintéziséhez kapcsolódó kutatómunkám eredményeit ismertetem. 7

9 3. Célkitűzés Az Egis kutatása által megcélzott 8 általános képletű N(3)-alkil-2,3,4-benzotiadiazepin- 2,2-dioxidokat, 5 az 5. ábrán bemutatott retroszintetikus elemzés szerint, a 10 képletű 2,3,4-benzotiadiazepin-2,2-dioxidok N-alkilezésével lehet előállítani. Ez utóbbi vegyületekhez 11 orto-aroil-arilmetánszulfonsavaknak (vagy származékaiknak) hidrazinnal történő gyűrűzárása vezet ftalid ábra: a N(3)-alkil-2,3,4-benzotiadiazepin-2,2-dioxidok retroszintetikus analízise A 11 szulfonsavak a megfelelő orto-aroil-benzilkloridokból (12) nyerhetők, alkáliszulfittal történő nukleofil szubsztitúciós reakcióban. 12 vegyületekhez a megfelelő orto-klórmetil-benzoil-kloridok (13) arilezésével (Friedel-Crafts reakcióval, vagy aril- Grignard-vegyülettel, illetve aril-lítiummal reagáltatva) juthatunk. Az orto- -klórmetil-benzoil-kloridok (13) pedig a megfelelő ftalidokból (14) állíthatók elő a Hilden és munkatársai által kidolgozott módszerrel. Ők 5-cianoftalidból (14, R 1 =5-CN) tionil-kloriddal xilolban, benzil-trietilammónium-klorid és bórtrifluorid-éterát jelenlétében, 140 C hőmérsékleten, jó kitermeléssel 4-ciano-2-klórmetil-benzoil-kloridot (13, R 1 =4-CN) állítottak elő. 6 8

10 A 2,3,4-benzotiadiazepin-2,2-dioxidok szintézisének kiindulási anyagai tehát a megfelelő ftalidok. Feladatom különbözőképpen szubsztituált ftalidok előállítása volt. Doktori értekezésemben az ezzel kapcsolatos munka során elért eredményeimet ismertetem. 4. Irodalmi összefoglalás A ftalid váz [2-benzofurán-1(3H)-on, ld. 5. ábra, 14] gyakran képezi természetes anyagok, így gombák, baktériumok metabolitjainak, növények alkaloidjainak alapvázát. 7,8,9 Napjainkig több mint 180 természetben előforduló ftalid származékot azonosítottak és közel 140 ftalid származékot izoláltak a legkülönfélébb növényekből. A gyógyszerkémiában számos gyógyszerjelöltnek, illetve már forgalomban lévő gyógyszernek szerkezeti része. A ftalidok kémiáját összefoglaló közlemények is ismertetik. 10,11 Az alábbiakban a ftalidok előállítására alkalmazott legfontosabb eljárások irodalmát foglalom össze. A ftalidokat két fő módszerrel állítják elő az irodalomban: ftálsavszármazékok (ftálsav, ftálsavészter, ftálsavanhidrid, ftálimid) redukciójával, benzilalkoholokból, vagy benzoesavszármazékokból orto-lítiálásos módszerrel előállított o-hidroximetil-benzoesavszármazékok gyűrűzárásával Ftálsavszármazékból kiinduló ftalid szintézisek A ftalidoknak ftálsavszármazékokból történő előállítására számos példa van az irodalomban Ftalidok szintézise szubsztituálatlan és szimmetrikusan szubsztituált ftálsavszármazékokból Brewster és munkatársai a ftálsav (15a, 6. ábra) cink-ecetsavas redukciójával jó termeléssel (82 %) jutottak a szubsztituálatlan ftalidhoz (16a). 12 9

11 15a-d 16a-d 17a-d R 1 R 2 a H H b H Cl c Cl H d Cl Cl 6. ábra: ftalidok szintézise szimmetrikusan szubsztituált ftálsavszármazékokból A 17 típusú ftálsavanhidridek redukciójára a leggyakrabban nátrium-tetrahidridoborátot használtak különböző oldószerekben. Zhang és munkatársai a ftálsavanhidridet (17a) metanol-thf oldószerelegyben redukálták ftaliddá (16a, 70 %). 13 Donati és munkatársai az 5,6-diklórftálsavanhidrid (17b) DMF-ban történő nátrium-tetrahidridoborátos redukciójával, 96 %-os termeléssel kapták az 5,6-diklórftalidot (16b). 14 Ugyanezzel a módszerrel, 4,7-diklórftálsavanhidridből (17c) állították elő Zhou és munkatársai a 4,7- diklórftalidot (16c) 75 %-os termeléssel. 15 Hagiya és munkatársai a 4,5,6,7- tetraklórftálsavanhidrid (17d) redukcióját nátrium-tetrahidridoboráttal izopropil- -alkoholban 4,5,6,7-tetraklórftaliddá (16d) kiváló, 94 %-os hozammal írták le. 16 Narasimhan ugyanezt a redukciót lítium-tetrahidridoboráttal végezte tetrahidrofuránban, 86 %-os hozammal (6. ábra). 17 Kevésbé szokványos redukáló ágensekkel is találkozhatunk az irodalomban. Kim és munkatársa butil-lítium (BuLi) és diizobutil-alumíniumhidrid (DIBAL-H) reakciójával képződő át-komplexszel {[Bu(i-Bu) 2 AlH] - Li + }, 18 Yamada és munkatársai indiumhidrid típusú redukálószerekkel, 19 Liu és munkatársai szabadalmukban oxidhordozós nikkel tölteten C-on, nagynyomású katalítikus hidrogénezést alkalmazva 20 redukálták a ftálsavanhidridet (17a) ftaliddá (16a), kiváló termelésekkel. 10

12 Klasszikus irodalmi módszer a ftálimid (18) cink nátronlúgos főzése, mely során ftalidot kaptak. Az egy évszázada megjelent közlemény hozamot nem említ. 21 Későbbi munkákban ugyanezt az átalakítást katalítikus mennyiségű réz-szulfát hozzáadásával végzik, 22 mely a cink aktiválása révén segítheti redukciót. Ily módon 71 %-os termelést értek el (7. ábra). 1. Zn/NaH, forralás 2. HCl 18 16a 7. ábra: ftálimidből kiinduló ftalid előállítási módszer Aszimmetrikusan szubsztituált ftálsavszármazékokból történő ftalid előállítások Az aszimmetrikusan szubsztituált ftálsavszármazékokból kiinduló ftalid előállítások esetén fellép a regioszelektivitás problémája. Számos publikációt ismerünk, amelyekben azt elemzik, hogy a különféle redukáló szerekkel milyen regioszelektivitás érhető el. Kayser és Morand, 23 Makhlouf és Rickborn, 24 valamint Soucy és munkatársai 25 különféle redukálószerekkel vizsgálták 3-szubsztituált ftálsavanhidridek (19) redukciójának regioszelektivitását, 20 és 21 ftalidok képződésének arányát (8. ábra). A számos ellentmondásos eredmény oka a különböző körülményekben és a feldolgozás módjában keresendő. Nandhikonda és munkatársa 3-szubsztituált ftálsavanhidrideket cink-ecetsav rendszerben forralva redukálták. A 19d ftálsavanhidrid (8. ábra) redukciója során mintegy négyszeres regioszelektivitást értek el a 4-szubsztituált 20d, a 19e ftálsavanhidrid redukciója esetében pedig a 7-szubsztituált 21e ftalid javára. 26 A kapott regioszelektivitásokat azzal magyarázták, hogy amennyiben a szubsztituens és a szubsztituens oldali karbonilcsoport oxigénje közösen komplexálják a redukálószert, akkor a szubsztituens oldali redukció történik meg nagyobb eséllyel. Nagy térigényű redukálószerek esetében viszont a szubsztituenssel ellentétes oldalon lévő 11

13 karbonilcsoport redukálódik gyorsabban. Bár egyes esetekben, a redukálószer kedvező megválasztásával elérték, hogy valamelyik izomer túlnyomó többségben képződjék, a kívánt ftalid tiszta kinyerése mégis komoly preparatív nehézséget jelentett. redukció R redukciós rendszer hozam (%) termékarány 20 : 21 irod. NaBH 4 /THF a Me NaBH 4 /THF L-szelektrid/THF NaBH 4 /THF b Me NaBH 4 /THF 93 ~50 ~50 24 L-szelektrid/THF c NMe 2 NaBH 4 /THF LiAlH 4 /THF NaBH 4 /THF d N 2 NaBH 4 /THF 75* Na-szelektrid/THF 85* NaBH 4 /THF Zn/AcH NaBH 4,LiCl/THF e F Zn(BH 4 ) 2 100* Zn/AcH f Cl DIBAL-H 61* g Br Zn(BH 4 ) 2 98* LiBH 4 99* (50 % diol) LiAlH 4 96* h I DIBAL-H 40* (14 % diol) Zn(BH 4 ) Na-szelektrid 85* *Az izolált hozam helyett a szerzők a redukció konverzióját adták meg 8. ábra: aszimmetrikusan szubsztituált ftálsavanhidridekből történő irodalmi ftalid előállítások 12

14 Nandhikonda és munkatársa 4-szubsztituált ftálsavanhidrideket (22) is redukáltak, szintén cink-ecetsav rendszerben forralva. Ez esetben mintegy kétszeres regioszelektivitást értek el a 6-szubsztituált ftalidok (24) javára (9. ábra) Zn/AcH 17 óra forralás R hozam (%) 23 termékarány 23 : 24 a Me b Cl c CF ábra: 4-szubsztituált ftálsavanhidridek redukciója Meglepő módon a szubsztituált ftálimid származékokból kiinduló szubsztituált ftalid előállításra az irodalomban egy példa van csupán, melyet több szerző is publikált. Yang és munkatársai a 4-aminoftálimidet (26) réz-szulfáttal aktivált cinkkel nátrium-hidroxid oldatban forralva, majd savval kezelve, 64 %-os termeléssel állították elő az 5- aminoftalidot (27, 10. ábra). 27 Ezt a módszert egymástól függetlenül több kínai szerző is alkalmazta, ők %-os hozammal preparálták az 5-aminoftalidot (27). 28,29 Szabadkai 98,6 %-os termeléssel végezte ugyanezen átalakítást. 30 redukció 1.Zn/NaH oldat CuS 4, forralás 2. HCl ábra: 4-aminoftálimid irodalmi átalakítása 5-aminoftaliddá 27 Míg az előző bekezdésben említett eljárásokhoz a 4-aminoftálimidet (26) külön reakcióban állították elő a könnyen hozzáférhető 4-nitroftálimid (25) redukciójával, Kumar és munkatársai egyedényes eljárásban először alacsonyabb hőmérsékleten réz- 13

15 szulfáttal aktivált cinkkel nátrium-hidroxid oldatban elvégezték a 4-nitroftálimid (25) redukcióját 4-aminoftálimiddé (26), majd a hőmérsékletet megemelve 5-aminoftalidot (27) kaptak. 31 Összefoglalva elmondható, hogy a ftálsavszármazékok redukciójával történő ftalid szintézis csak akkor reális, ha a megfelelően szubsztituált ftálsavszármazék könnyen hozzáférhető és a redukció nem vezet izomer ftalidok keletkezéséhez Fémorganikus módszerek ftalidok előállítására Ftalidok (28) orto-hidroximetil-benzoesav (29) gyűrűzárásával képezhetők. Minthogy benzolgyűrűn történő irányított orto-lítiálási reakciókban mind a hidroximetil-csoport, mind a karboxilcsoport és számos származéka orto-helyzetbe irányít, 47 orto-hidroximetil- -benzoesavakat (29) és belőlük ftalidokat (28) gyakran lítiumorganikus úton állítanak elő. Ily módon a megfelelő szubsztitúciós mintázatú benzil-alkohol (30) orto-lítiálása, majd a lítiumszármazék reakciója széndioxiddal, a reakcióelegy megsavanyítása után képződő 29 orto-hidroximetil benzoesavon keresztül ftalidhoz (28) vezet (11. ábra). R 1 R 1 H R 2 Y R 2 lítiálás lítiálás R 1 Li 1. C 2 R 1 H 1. CH 2 R 1 Li R 2 Li 2. H +, H 2 R 2 H 2. H +, H 2 R 2 Y 29 Y: H, NHR, NR 2, stb. H + R 1 R ábra: ftalidok előállítása lehetőségei fémorganikus megközelítéssel 14

16 Hasonlóképpen, megfelelően szubsztituált benzoesavak és a lítiálószerrel kompatibilis származékaik (31) orto-lítiálása, majd a lítiumszármazék reakciója formaldehiddel, savas kezelés (hidrolízis, gyűrűzárás) után, ftalidokat (28) eredményez Ftalidok előállítása benzil-alkoholok ortokarboxilálásával A különbözőképpen szubsztituált benzil-alkoholok hidroximetil-csoportja lítiálási reakciókban viszonylag gyenge orto-irányító tulajdonságú. További hátránya, hogy egy ekvivalens lítium bázis fogy a hidroxilcsoport deprotonálására. Legelőnyösebben azokban az esetekben alkalmazható, amikor a hidroximetil-csoport mellett más szubsztituens is segíti a kívánt helyzetbe történő lítiálást. A szubsztituálatlan ftalid ily módon történő előállítását Meyer és Seebach 32 közölték. A benzil-alkohol (32) lítiálását butil-lítium/tmeda lítiálószerrel, petroléterben 11 órát forralva végezték, majd az aril-lítium szén-dioxiddal történő reagáltatása, végül savanyítás után 59 %-os termeléssel kapták a 16a ftalidot (12. ábra). 32 BuLi, TMEDA 11 óra forr. petroléter 1.C 2 2.H + 59% 16a 12. ábra: ftalid előállítása benzil-alkohol lítiálásával Uemura és munkatársai 33 m-metoxi-benzil-alkoholok lítiálási reakcióit vizsgálták és az orto-lítiált származékokból (34) előállították a megfelelő 36 ftalidokat (13. ábra)

17 1.C 2 2.H + lítiálás C 2 2.H + 3.CH 2 N R 1 R 2 R 3 36 (%) 37 (%) lítiálási körülmények 1. a H H H 44 0 BuLi, hexán, 60 ºC, 5 óra a H H H 41 0 BuLi, hexán, 25 ºC, 2 óra a H H H 45 0 BuLi, éter, forralás, 24 óra a H H H 15 0 BuLi, THF, szh., 20 perc a H H H 53 6 BuLi, TMEDA, hexán, 60 ºC, 5 óra b H Me H BuLi, TMEDA, hexán, 60 ºC, 5 óra c H Me Me BuLi, TMEDA, hexán, 60 ºC, 5 óra d Me H H 0 10 BuLi, TMEDA, hexán, 60 ºC, 5 óra e Me Me H 8 24 BuLi, TMEDA, hexán, 60 ºC, 5 óra f Me Me Me 0 25 BuLi, TMEDA, hexán, 60 ºC, 5 óra 33 irod. 13. ábra: szubsztituált benzil-alkoholokból történő irodalmi ftalid előállítások m-metoxi-benzil-alkoholt (33a) butil-lítiummal hexánban, 60 ºC-on, 5 órán át lítiálva, majd a 34a aril-lítiumot széndioxiddal reagáltatva, savanyítás után 44 %-os hozammal kapták a 7-metoxiftalidot (36a, 13. ábra, táblázat 1. sor). 33 Ugyanezt a reakciót más reakciókörülmények között végezve többen is ismertették. Trost és munkatársai azonos reagenseket és oldószert enyhébb körülmények között alkalmazva 41 %-os termeléssel kapták 36a ftalidot (2. sor). 34 Dodsworth és munkatársai butil-lítiummal, dietil-éterben 24 órát forralva képezték az aril-lítiumot (33a), majd annak szén-dioxiddal történő reakcióját követő savanyítás után 45 %-os termeléssel preparálták 36a ftalidot (3. sor). 35 rito és munkatársai a lítiálást butil-lítiummal, 20 percig, THF oldószerben, szobahőmérsékleten végezték, a 34a aril-lítium szárazjeges reakciójával, savanyítást követően 15 %-os termeléssel izolálták 36a ftalidot (4. sor). 36 A többi irodalmi 16

18 módszernél lényegesen alacsonyabb termelés oka az, hogy a szerzők a reakciókörülményeket az őket elsősorban érdeklő 40 ftalid előállítására optimálták. Az 5- hidroximetil-1,3-benzodioxol (38) fenti körülmények közti lítiálása során 83 %-os termeléssel kapták a 40 ftalidot (14. ábra). BuLi szh., 20 perc THF 1.C 2 2.H + 83% ábra: 5-hidroximetil-1,3-benzodioxolból történő 40 ftalid előállítása Amikor Uemura és munkatársai m-metoxi-benzil-alkohol (33a) lítiálásakor a butil-lítium mellett TMEDA-t is alkalmaztak 33 ugyan jobb termeléssel kapták 36a ftalidot, de a regioizomer lítiumszármazék (35a) keletkezésére utaló 37a észtert is izolálták (6 %, 13. ábra, táblázat 5. sor) diazometános kezelés után. 33b-t és 33c-t hasonló körülmények között lítiálva szintén regioizomerek keveréke keletkezett (6. és 7. sor), de a főtermék a 36b és 36c ftalidhoz vezető aril-lítium (34b és 34c) volt. A 33d f 3,5-dimetoxi-benzilalkoholok lítiálása során ellenben bár alacsony termeléssel a 4-es helyzetű lítiálásból származó terméket (37d f) izolálták nagyobb mennyiségben. Ez arra utal, hogy a lítiálást az adott körülmények között a két metoxicsoport erősebben irányítja a közös ortohelyzetébe, mint egy metoxi- és egy hidroximetil-csoport (8-10. sor). Megjegyzendő, hogy az 13. ábrán a táblázatban szereplő termelések vékonyréteg-kromatográfiás elválasztás során izolált anyagokra vonatkoznak. Az irodalmi adatok alapján kimondhatjuk, 37 hogy ftalidok előállítására az aromás gyűrűn más szubsztituenst is tartalmazó benzil-alkoholok orto-lítiálását követő karboxilezés csak akkor hatékony módszer, ha a szubsztituensek együttműködnek a hidroximetilcsoporttal az orto-lítiálási reakcióban, regioszelektív lítiálást eredményezve. 17

19 Ftalidok előállítása karbonsavszármazékok ortolítiálásán keresztül Minthogy néhány benzoesav származék (pl. különféle amidok) igen erős orto-irányító csoportnak bizonyult irányított lítiálási reakciókban, az irodalomban sokkal több példa van ftalidok előállítására úgy, hogy a megfelelő benzoesav származék orto-lítiálását követően vezetik be a hidroximetil-csoportot, majd savas körülmények között végzik a benzoesav származék hidrolízisét benzoesavvá és a gyűrűzárást. A hidroximetil-csoportot gyakran formilcsoport redukciójával nyerik, minthogy az orto-lítiált benzoesav származék formilezése és az azt követő redukció általában jelentősen jobb termeléssel végezhető, mint a közvetlen hidroximetilezése. Az irodalomban benzoesavak orto-lítiálása is ismert. A módszer előnye, hogy nem kell gondoskodni más karbonsavszármazék (pl. amid) kialakításáról, majd hidrolíziséről, hátránya, hogy legalább két ekvivalensnyi lítiálószer szükséges a lítiáláshoz. A lítiálást általában szek-butil-lítiummal, TMEDA jelenlétében végzik, 38,39,40,41,42,43,44 néhány esetben pedig LiTMP bázist alkalmaznak. 45 Bonanomi és munkatársai a 2,4-diklór-3- metil-benzoesavat (41) szek-buli/tmeda rendszerrel, 78 C-on lítiálták, majd a reakcióelegybe formaldehid gázt vezetve savanyítás után 30 %-os termeléssel kapták az 5,7-diklór-6-metilftalidot (44, 15. ábra). 46 szek-buli, TMEDA HCH -78 C oldószer H ábra: 5,7-diklór-6-metilftalid előállítása 2,4-diklór-3-metil-benzoesav lítiálásával 44 18

20 A szabad benzoesavak orto-lítiálására és funkcionalizálására vonatkozó irodalmi körülményeket a 16. ábrán foglaltam össze. Ezekben az esetekben nem képeztek ftalidokat, de a módszerek nyilvánvalóan alkalmasak azok előállítására. R 3 lítiálás R 3 Li R 2 R 1 45 H R 2 R 1 46 Li elektrofil R 3 El H +, H 2 R 3 El H Li R 2 R 1 48 R 2 R R 1 R 2 R 3 48 lítiálási körülmények elektrofil El -48 (%) irod. a MeI Me b (MeS) 2 SMe H H H szek-buli/tmeda, THF, -78 C, 30 p c C 2 Cl 6 Cl d Br 2 ClCCCl 3 Br e H H Cl szek-buli/tmeda, THF, -78 C, 2 ó MeI Me szek-buli/tmeda, THF, -78 C, 1 ó MeI Me f Cl H H szek-buli/tmeda, THF, -78 C, 30 p MeI Me g H Cl H LiTMP, THF, -50 C, 4 ó MeI Me h H H Me szek-buli/tmeda, THF, -78 C, 2 ó MeI Me i Me H H szek-buli/tmeda, THF, -78 C, 2 ó MeI Me j Ph H H szek-buli/tmeda, THF, -78 C, 30 p MeI Me k H Cl F LiTMP, THF, -50 C, 4 ó MeI Me l Me H F szek-buli/tmeda, THF, -78 C, 30 p MeI Me ábra: irodalmi példák szubsztituált benzoesavak orto-funkcionalizálására A benzoesavak származékainak orto-lítiálással történő orto-funkcionalizálása jóval gyakoribb az irodalomban. 47 Hauser és munkatársai felfedezték, hogy az N-metilbenzamidok 2,5 ekvivalens BuLi-mal orto-lítiálhatóak, 48 ellentétben az N,N-dimetilbenzamidokkal, melyek a butil-lítiummal arilbutilketont adnak. 49 A szerzők az N-metilbenzamidot (49) butil-lítiummal, THF 19

21 oldószerben forralva képezték az aril-lítiumot (50), majd azt elektrofilekkel reagáltatva közepes jó termeléssel nyerték az orto-szubsztituált benzoesavamid származékokat (51, 17. ábra). A szerzők utóbbi származékok toluolos, illetve xilolos forralásával néhány 52 szerkezetű ftalidot is előállítottak. BuLi/THF 15 perc reflux elektrofil H +, H 2 52 elektrofil R 1 R (%) (%) a Ph 2 C Ph Ph b PhMeC Ph Me c p-cl-c 6 H 4 (Ph)C p-cl-c 6 H 4 Ph 51 - d ciklohexanon spiro-1,1-ciklohexil ábra: 52a-d ftalidok fémorganikus módszerrel történő előállítása N-metilbenzamidokból Hasonló irodalmi módszer a karbonsavak N-fenilbenzamidjának (53a-f) orto-lítiálásával történő orto-helyzetű csoportbevitel. Epsztajn és munkatársai N-fenilbenzamidok (53a-f) lítiálásával állítottak elő ftalidokat, jó termeléssel (18. ábra). 50 A lítiálást 2,1 ekvivalens butil-lítiummal végezték, 78 C-on, THF oldószerben. Elektrofilként DMF-ot alkalmaztak. A savanyítás után kapott 3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on (55a-f) származékok cinkkel lúgos közegben történő redukciójával, majd savanyítással jutottak a megfelelő ftalidszármazékokhoz (56a-f). 20

22 BuLi/THF -78 C DMF 2. H +, H 2 1.Zn/LiH 2. H +, H R 1 R 2 R 3 termelés (%) a H H H b Me H H c H Me H d H H Me e Me H Me f Cl H H ábra: 56a-f ftalidok fémorganikus módszerrel történő előállítása N- fenilbenzamidokból Már említettük, hogy N,N-dimetilbenzamidok butil-lítiummal reagáltatva a várt orto- -lítiálás helyett arilbutilketont adnak. Hasonló nem kívánt reakció elkerülhető akkor, ha N,N-dietilbenzamidot szek-buli-mal lítiálunk. Beak 51 és Snieckus 52 kutatásainak köszönhetően számtalan szintetikus lehetőséget tártak fel az N,N-dietilbenzamidok lítiálásán keresztül. A lítiálás tipikusan 78 C-on, szek-buli-mal TMEDA bázis jelenlétében történik. 53 Ezzel a módszerrel számos szubsztituált ftalid szintézisét leírták az irodalomban. 54,55,56,57 Az 57 N,N-dietilbenzamidokat orto-lítiálták, majd DMF-dal reagáltatva jó termeléssel 58 2-formil-N,N-dietilbenzamidokat állítottak elő (19. ábra). Ez utóbbiakat nátrium- 21

23 tetrahidridoboráttal 59 2-hidroximetil-N,N-dietilbenzamidokká redukálták, majd az utóbbiak savas ciklizációja során jutottak szubsztituált 60 ftalidokhoz. 58,59 1.szek-BuLi, TMEDA -78 C 2. DMF NaBH 4 H +, H 2 60 R 1 R 2 R 3 R 4 termelés (%) irod. a Me H H H b H H H Me c Me Me H H d Me Me H H e Me H Me Me ábra: ftalidok lítiumorganikus módszerrel történő előállítása N,N-dietilbenzamidokból Ftalidokat ugyan nem állítottak elő, de munkám szempontjából nagyon fontos Beak és Brown közleménye, 60 amelyben N,N-dietilbenzamid (61a) és N,N-diizopropilbenzamid (61b) orto-lítiálásának vizsgáltáról számoltak be (20. ábra). A szerzők az N,Ndietilbenzamid esetében szek-buli/tmeda, az N,N-diizopropilbenzamid esetén BuLi/TMEDA lítiálószert alkalmaztak a szubsztráthoz képest 1,1 ekvivalensnyi mennyiségben. Az N,N-diizopropilbenzamidok lítiálása esetén nem volt szükség szek- -BuLi alkalmazására, mivel az N,N-diizopropilkarbamoil csoport lényegesen érzéketlenebb a nukleofil támadásra, mint az N,N-dietilkarbamoil-csoport. A szerzők megfigyelték, hogy amikor butil-lítiummal végezték az N,N-diizopropilbenzamid (61b) lítiálását, kis mennyiségű valerofenon is képződött, amely azonban a BuLi/TMEDA 22

24 rendszerrel történő lítiálás során nem keletkezett. A 62a,b aril-lítium elektrofilekkel (D 2, benzaldehid) végzett reakciója során közepes kiváló hozamokkal kapták a 63 orto-szubsztituált benzamidokat (20. ábra). lítiálószer elektrofil -78 C a b R lítiálószer elektrofil El 63 (%) Et szek-buli/tmeda D 2 D 88 szek-buli/tmeda PhCH PhCH(H) 56 BuLi/TMEDA D 2 D 90 i-pr BuLi/TMEDA PhCH PhCH(H) 79 szek-buli DMF CH ábra: N,N-dietilbenzamidok és N,N-diizopropilbenzamidok orto-lítiálást követő ortofunkcionalizálása Beak egy másik közleményében 61 N,N-diizopropilbenzamid (61b) szek-buli-mal (TMEDA alkalmazása nélkül), 78 C-on tetrahidrofuránban való lítiálását írta le, a képződött aril-lítiumot (62b) pedig DMF elektrofillel reagáltatva 90 %-os termeléssel izolálták a 2-formil-N,N-diizopropilbenzamidot (63b, El=CH, 20. ábra). Bár ftalidokat nem állítottak elő ezen az úton, karbonsavszármazékok orto-lítiálása kapcsán feltétlenül megemlítendő Gschwend 62 illetve Meyers 63 módszere. Ők a megfelelő karbonsavkloridból két lépésben előállítható maszkírozott karbonsavszármazékok, a 2-aril-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazolok (64) ortometallálásáról számoltak be (21. ábra). Az 64a c oxazolinokat 1,1 ekvivalens butillítiummal orto-lítiálták. A lítiálás tipikus körülményei: hőmérséklet 70 és 45 C között, lítiálási idő 1,5 2,5 óra. A képződött aril-lítium (65a c) elektrofil reagensekkel történő reakciójával a dihidrooxazol-csoporthoz képest orto-helyzetbe új csoportokat vittek be jó termelésekkel (66a f). A kapott vegyületek savas hidrolízisével pedig orto-szubsztituált benzoesavakat (67a f) nyertek. Az így nyert orto-szubsztituált benzoesav származékokat gyakran használják például további gyűrű(k) kiépítésére. 64,65 23

25 R 1 2 R BuLi/éter R 1 R 2 Li N -45 C N 1,5 óra elektrofil R 1 2 R El H +, H 2 R 1 2 R El N 67 H R 1 R 2 66 hozam elektrofil El (%) a Cl H MeI Me a 71 I 2 I b 66 b Me H DMF CH c 77 D 2 D d 71 c Me Me NCS Cl e 92 Me 2 S SMe f ábra: oxazolinok orto-lítiálása, majd azt követő orto-funkcionalizálása A módszer alkalmazása ellen szól, hogy a dihidrooxazol-csoport kialakítása körülményesebb egy N,N-dialkilkarbamoil-csoport képzésénél, ráadásul összehasonlító vizsgálatok kimutatták, hogy az N,N-dietilkarbamoil-csoport megfelelő körülmények között lényegesen erősebb orto-irányító, mint a dihidrooxazol-csoport. 66 Az irodalom alapján a megfelelő benzoesav származékok orto-lítiálását követő hidroximetilezés a legáltalánosabban alkalmazható módszer különbözően szubsztituált ftalidok előállítására. A ftalidok előállítására irányuló munkámban ezt a megközelítést alkalmaztam. Az általam előállítani kívánt ftalidok irodalmát a saját munkát ismertető fejezetekben tárgyalom. 24

26 5. Kutatási eredmények értékelése 5.1. Az 5-klórftalid gyártóeljárása 67 Amikor a benzotiadiazepin-2,2-dioxidok szintézisére irányuló projektbe bekapcsolódtam, felmerült az igény nagyobb mennyiségű 5-klórftalid intermedierre, ezért méretnövelhető szintézisnek kidolgozását kaptam feladatul Az 5-klórftalid irodalmi előállításai Az 5-klórftalid (23b) szintézisére az irodalomban több eljárás ismert. A klasszikus módszer a fejezetben (13. old., 10. ábra) ismertetett módon előállítható 5- -aminoftalidból (27) indul ki. Levy és Stephen Sandmeyer-reakcióval kapták belőle az 5- -klórftalidot (23b, 22. ábra), termelést nem közöltek HN 2. CuCl 27 23b 22. ábra: 5-klórftalid irodalmi előállítása 5-aminoftalid Sandmeyer-reakciójával Az 5-aminoftalid (27) előállításának, de különösen a Sandmeyer-reakciónak a méretnövelése nem tűnik egyszerű feladatnak, ezért ezt az eljárás csak akkor jöhet szóba, ha nem találunk egyszerűbb módszert. Szintén nem alkalmas méretnövelésre a ftálsavanhidridből (17a) induló irodalmi szintézis. Verbiczky és munkatársai csak magas hőmérsékletű, gázfázisú klórozással tudtak viszonylag jó szelektivitással 4-klórftálsavanhidridet (22b) előállítani. 69 Ez utóbbi vegyület redukciója azonban, amint azt már a fejezetben (13. old., 9. ábra) bemutattam, 23b és 24b ftalidok keverékéhez vezet (23. ábra). 25

27 Cl 2 Cl 400 C Cl 17a 22b Zn/AcH vagy NaBH 4 /DMF 23b 24b 23. ábra: 5-klórftalid előállítása ftálsavanhidrid gázfázisú klórozását követő redukcióval A fejezetben ismertettem 4-klórbenzoesav (45e) szek-buli-mal történő lítiálását, majd a képződő aril-lítium metil-jodid elektrofillel történő reakcióját, amely 4-klór-2- metilbenzoesavhoz (48e) vezet (19. old., 16. ábra). Ez utóbbi vegyület NBS-el történő brómozása során kapott benzilbromid származék (68) gyűrűzárása a kívánt 5-klórftalidot eredményezi (24. ábra). 70,71 Ez az eljárás semmiképpen sem követendő, mert nem érthető, hogy a szerzők miért nem hidroximetil- vagy formilcsoportot vezettek be a sikeres lítiálás után a metilcsoport helyett, így ugyanis egyszerűbben juthattak volna a célvegyülethez. A 4-klórbenzoesav (45e) mint kiindulási anyag ellen szól, hogy lítiálásához szek-buli-ot kell alkalmazni, továbbá minimum 2 mólekvivalens lítiáló szerre van szükség. Cl 45e H szek-buli TMEDA Cl 46e Li Li 1. MeI 2. H + 73 % Cl 48e CH 3 H NBS CCl 4 Cl 68 CH 2 Br H Cl? (CH) CH 2 H Cl NaHC 3 60 % H 23b 24. ábra: 5-klórftalid irodalmi előállítása 4-klórbenzoesav orto-lítiálásán keresztül 26

28 A továbbiakban olyan eljárásokat ismertetek, amelyekkel 5-klórftalidot nem állítottak elő, de a módszer egyértelműen alkalmas lenne annak előállítására. Rodriguez és munkatársai ismertették a 4-klór-N-fenilbenzamid (69) BuLi-mal történő lítiálását, amely során a képződő 70 aril-lítiumot N-alkil-4-piperidonnal (71) reagáltatva 3,3-spirodiszubsztituált 5-klórftalidokat (72a,b) kaptak (25. ábra). 72 A reakció kiterjesztését 5-klórftalid előállítására a 2 ekvivalens lítiálószer szükségessége, valamint a dilítio (70) vegyület potenciálisan rossz oldhatósága miatt nem tartottuk célszerűnek. 2 ekv. BuLi 1.) THF -70 C 2.) HCl 70 72? a: R = CH 3 (25%) b: R = CH 2 Ph (17%) (CH) 23b 25. ábra: 5-klórftalid lehetséges előállítása 4-klór-N-fenilbenzamid orto-lítiálásán át Gschwend és munkatársai kimutatták, hogy a 73 és 74 reakciójával két lépésben előállított 64a maszkírozott karbonsavszármazék a dihidrooxazol-csoport orto- -helyzetébe lítiálható, amint azt - a megfelelő elektrofilekkel végzett reakció és az azt követő hidrolízis után - 67a és 67b vegyületek jó termeléssel történt előállítása igazolta (ld. 24. old., 21. ábra). 63 Ha a dihidrooxazol-csoport orto-helyzetébe hidroximetil-, vagy formilcsoportot vezetnénk be, bizonyára elő lehetne állítani a kívánt 23b ftalidot (26. ábra). Gschwend módszerének hátrányait a fejezetben (23. old.) ismertettem. 27

29 Cl Cl 73 + Cl H NH 2 1. TEA, DCM 2. SCl 2, DCM 64a N 74 BuLi/éter -45 C, 1,5 óra Cl CH 3 (I) MeI (I 2 ) Cl Li? Cl (CH) CH 2 H N 71 % (66 %) N N 66a (b) H +, H 2 65a? Cl CH 3 (I) Cl 67a (b) H 23b 26. ábra: 5-klórftalid lehetséges előállítása a megfelelő oxazolin orto-lítiálásán keresztül Az N,N-dietil-4-klórbenzamid (75) orto-lítiálását Beak és Brown publikálta. 73 A metallálást 78 C-on szek-buli-mal, TMEDA alkalmazásával, tetrahidrofuránban végezték. A regioszelektíven képződő 76 aril-lítium elektrofilekkel történő reakciójával jó hozamokkal vezettek be az N,N-dietilkarbamoil-csoport orto-helyzetébe különböző szubsztituenseket (77a,b, 27. ábra). A módszer, amennyiben hidroximetil- vagy formilcsoportot vezetnénk be hasonló módon, elvileg alkalmas 23b ftalid előállítására, de a szek-buli méretnövelt alkalmazását mindenképpen el akartuk kerülni. 28

30 szek-buli/tmeda a: D 2 b: Ph 2 C THF, -78 C ? a: El = D b: El = Ph 2 C(H)- 85 % 60 % 27. ábra: 5-klórftalid lehetséges előállítása N,N-dietil-4-klórbenzamid orto-lítiálásán át 23b A fejezetben megemlítettem, hogy Beak és munkatársai N,Ndiizopropilbenzamidot BuLi-mal TMEDA jelenlétében, vagy szek-buli-mal orto-lítiáltak (23. old., 20. ábra). 60,61 Az N,N-diizopropil-4-klórbenzamid (78) lítiálásáról Koch és munkatársai számoltak be. A szerzők 78 C-on, tetrahidrofuránban, terc-buli lítiálószerrel végezték a lítiálást, majd a 79 aril-lítiumot cink-kloridos transzmetallálás után aril-triflát (80) elektrofilekkel reagáltatták (28. ábra). A reakciók során jó termeléssel kapták a 81 bifenil származékokat, ami a lítiálás kiváló regioszelektivitását és hatásfokát is feltételezi. 74 terc-buli 1.ZnCl 2 THF, -78 C 30 perc b ábra: 23b lehetséges előállítása N,N-diizopropil-4-klórbenzamid orto-lítiálásán át? termelés R (%) a 4-Me 78 b 4-CEt 85 c 4-N 2 76 d H 80 29

31 Ha tehát 79 aril-lítiumot DMF elektrofillel reagáltatnánk, várhatóan jó kitermeléssel kapnánk 82 orto-formil-benzamidot, amely ismert módon a kívánt a kívánt 5-klórftaliddá (23b) lenne alakítható. A módszer alkalmazása ellen szól, hogy a terc-buli-mal végzett lítiálás méretnövelése a reagens rendkívüli gyúlékonysága miatt nehezen kivitelezhető Új laboratóriumi eljárás 5-szubsztituált-ftalidok előállítására Munkám előzményeként Dr. Faigl Ferenc professzor és kutatócsoportja a BME Szerves Kémia és Technológia Tanszéken az EGIS Gyógyszergyár Zrt. megbízásából laboratóriumi eljárást dolgozott ki 5-szubsztituált ftalidok előállítására. Az elsődleges prioritás az 5-klórftalid (23b) előállítása volt, majd a módszert kiterjesztették az 5-fluorés 5-trifluormetilftalidok előállítására is. A kiindulási N,N-diizopropil-4-klórbenzamidot (78) diizopropil-amin 4-klórbenzoilkloriddal (73) TEA jelenlétében történő acilezésével 77 %-os termeléssel állították elő (29. ábra). A szintézis kulcslépése a 78 benzamid butil-lítiummal történő orto-lítiálása volt. A lítiálást 75 C-on, 1,2 ekvivalens butil-lítiummal, tetrahidrofuránban, 1 órán keresztül végezték. A képződő aril-lítiumot (79) paraformaldehid elektrofillel reagáltatták. A 83 hidroximetil származékot oszlopkromatográfiás tisztítással 42 %-os termeléssel kapták. A lítiálást elvégezték több hőmérsékleten ( 30, 50, 78 C), eltérő lítiálási időkkel (30, 60 perc), különböző paraformaldehid adagolásokkal, de legjobb esetben is legfeljebb 54 %-os termelést sikerült elérni a hidroximetil származékra (83) oszlopkromatográfiás tisztítással. Ez utóbbi termelést 1,2 ekvivalensnyi butillítium alkalmazásával, 50 C-on, 60 percig történő lítiálással, majd a képződő aril-lítium 2 ekvivalens paraformaldehiddel való reakciója utáni oszlopkromatográfiás tisztítást követően érték el. Az irodalomból ismert, hogy a hidroximetil-csoport közvetlen bevezetése az aril-lítiumra gyakran alacsony kitermelésű akkor is, ha a lítiálás gyakorlatilag kvantitatívan végbemegy. Ezért megvizsgálták 79 aril-lítium reakcióját DMF elektrofillel is. A klórbenzamidot 50 C-on, 1,2 ekvivalens butil-lítiummal, tetrahidrofuránban, 1 óráig 30

32 lítiálva, majd DMF-dal reagáltatva, 98 %-os termeléssel kapták a nyers 82 aldehidet, amely az átkristályosítást követően 66 %-ra csökkent. Ez a reakció igazolta, hogy az N,N-diizopropil-4-klórbenzamid (78) butil-lítiummal kiválóan lítiálható a N,N- -diizopropilkarbamoil csoport orto-helyzetében. ipr 2 NH TEA, toluol 77 % BuLi, THF -50 C, 1 óra HCH szh. 54 % oszlopkromatogáfia DMF szh. 98 % (nyers) 66 % (átkrist.) NaBH 4,EtH, H 2 1,5 óra, t < 5 C 2. HCl, H 2, 3 óra forr % 23b 29. ábra: laboratóriumi eljárás 5-klórftalid előállítására N,N-diizopropil-4- klórbenzamidból kiindulva, orto-lítiálásos kulcslépésen keresztül A 82 aldehid nátrium-tetrahidridoborátos redukciója 0,6 mólekvivalens redukálószerrel, jeges hűtés közben másfél óra alatt ment végbe víz etanol rendszerben. Ezt követően vizet és sósavat adtak a reakcióelegyhez és három órát forralták, majd szokványos feldolgozást és etil-acetátból történő átkristályosítást követően, a 82 aldehidre számított 78 %-os termeléssel kapták az 5-klórftalidot (23b), egyedényes eljárással. Így az 5- klórftalid (23b) N,N-diizopropil-4-klórbenzamidra (78) vonatkoztatott termelése 51 %. 31

33 Új gyártó eljárás 5-klórftalid előállítására Az 5-klórftalid (23b) előző fejezetben ismertetett laboratóriumi szintézisének gyártó eljárássá fejlesztése volt a feladatom. A laboratóriumi eljárás legfeljebb 22 millimólos méretét ~1 mólos méretig növeltük. A fő elvárás az volt, hogy a technológiai adottságokat figyelembe véve módosítsam az egyes szintetikus lépésekben a feldolgozás módját és küszöböljem ki az iparban kerülendő oldószereket. A 78 benzamidot az előzőekben leírt módon, TEA bázis jelenlétében az N,Ndiizopropilamin 4-klórbenzoesav kloriddal (73) történő acilezésével kaptuk, a különbség a feldolgozást érintette. A nyers 78 benzamid hexán EtAc elegyből végzett átkristályosítása helyett elégségesnek bizonyult annak hexános kevertetéssel való tisztítása, mely 82 %-os termeléssel volt megvalósítható (30. ábra). Az ipari méretekben végzett lítiálás a veszélyes reakciók közé tartozik, különös figyelmet igényel. A lítiálási reakció exoterm, ezért a lítiáló ágens adagolási sebessége, illetve a megfelelő hűtés kritikus. Az N,N-diizopropil-4-klórbenzamid (78) 1,2 ekvivalens butillítiummal 78 C-on és 50 C-on történő lítiálása, majd 1,3 ekvivalens DMF-dal történő reakciója 0,15 mólos kísérletben gyakorlatilag azonos termeléssel szolgáltatta a 82 formilvegyületet. Ez a megfigyelés arra engedett következtetni, hogy a lítiálószer adagolása során nem lesz probléma, ha a hőmérséklet 78 C-ról 50 C-ig emelkedik. A lítiálás menetén a laboreljáráshoz képest annyit változtattunk, hogy 50 C helyett 78 C-ra hűtött oldathoz adagoltuk a butil-lítiumot, majd egy órát kevertettük. Az aril-lítium DMF-dal végzett reakciója után kapott elegy feldolgozását az ipari szempontokat figyelembe véve lényegesen egyszerűsítettük. A tömény vizes ammónium-kloriddal történő bontás után kapott kétfázisú reakcióelegy elválasztása után, a vizes fázis többszöri éteres kirázása helyett egyszeri etil-acetáttal történő extrakciót alkalmaztunk, mert a vizes fázisban így sem maradt számottevő 82 2-formilbenzamid. A nyersterméknek hexán és EtAc 8:1 (V/V) arányú elegyével történő kevertetésével, majd szűréssel tiszta 82 formilvegyületet kaptunk. Ily módon 84 %-os termelést értünk el. Hasonlóan elvégeztük a reakciót 1 mól 78 benzamid sarzsméretben, ennek során 86 %-os termeléssel izoláltuk a 82 formilvegyületet (30. ábra). 32

34 (i-pr) 2 NH TEA toluol 82 % BuLi (HexLi) THF -78 C, 1 óra DMF 1. NaBH 4, MeH 0-5 C, 2 óra 95 % szh. 84 % (82 %) 86 %* C, 1,5 óra, szh. 2 óra* 92 %* 2. +H 2, -MeH, + cc HCl 6 óra forr. 23b 82 % 76 % NaBH 4, MeH 20 % HCl 0-5 C, 5 óra 6 óra forr. * 1 mólos méretnövelés ábra: a méretnövelt eljárás sémája Akár több kilomólos, ipari méretekben butil-lítiummal végzett lítiálás során problémát okozhat a képződő butángáz, amely a készülék utáni terekben robbanóelegyet képezhet. Ipari eljárásokban ezért butil-lítium hexános oldata helyett célszerű hexil-lítium hexános oldatát alkalmazni, ez esetben ugyanis hexán a keletkező melléktermék. A hexil- -lítium további előnye, hogy hexános oldata kevésbé pirofóros, mint a butil-lítiumé. Az N,N-diizopropil-4-klórbenzamid (78) THF-os oldatát 78 C-on 1,2 ekvivalens hexil- -lítiummal lítiáltuk, majd 1,3 ekvivalens DMF elektrofillel reagáltattuk, ezt követően a butil-lítiumos reakcióéval azonos feldolgozás után 82 %-os termeléssel kaptuk 82 aldehidet. Kijelenthetjük tehát, hogy a butil-lítium lítiálószer helyettesíthető hexillítiummal, így további méretnövelés esetén alkalmazható ez az üzembiztonsági szempontból lényegesen előnyösebb reagens. A kapott 82 o-formilbenzamidot metanolban, nátrium-tetrahidridoboráttal redukáltuk a megfelelő 83 hidroximetil származékká, melyet bepárlás és éteres extrakciót követő 33

35 éteres kevertetés, végül szűrés után 82 %-os termeléssel izoláltuk. Ezzel lényegesen megjavítottuk a laboratóriumi eljárásban kapott 54 %-os termelést, amelyet ráadásul szemben a mi egyszerű eljárásunkkal oszlopkromatográfiás tisztítás után kaptak. A 83 hidroximetil származékot 20 %-os vizes sósavoldatban 4 órát forraltuk, majd diklórmetános extrakció és bepárlás után, a maradékot hexán és EtAc 1:1 (V/V) arányú keverékével kevertetve 76 %-os termeléssel kaptuk a kristályos 5-klórftalidot (23b). A 82 o-formilbenzamidot kétlépéses eljárásban 62 %-os termeléssel tudtuk 23b ftaliddá alakítani. Bíztunk abban, hogy egyedényes eljárással lényegesen jobb eredményre juthatunk. Az egyedényes eljárás során 82 formil származék jeges fürdőben kevertetett metanolos oldatához másfél óra alatt nátrium-tetrahidridoborátot adagoltunk, majd szobahőmérsékleten további 2 órát kevertettük. Ezután vizet adtunk a reakcióelegyhez, majd a metanolt lepároltuk a reakcióelegyről és tömény sósavat adva a reakcióelegyhez 6 órát forraltuk. A reakcióelegyet lehűtve szobahőmérsékletre sűrű szuszpenziót kaptunk, az 5-klórftalidot (23b) kiszűrtük, vízzel, majd víz és etanol 1:1 (V/V) arányú keverékével mostuk, végül szárítottuk. Az optimálások során 95 %-os termelést értünk el a két lépésre vonatkozóan. A méretnövelt sarzsban közel egy mólnyi formilvegyület (82) átalakítását végeztük el 5-klórftaliddá (23b) 92 %-os termeléssel. Összefoglalva: az általunk kidolgozott gyártóeljárásban az 5-klórftalidot (23b) a kiindulási 78 benzamidra vonatkoztatva 79 %-os hozammal állítottuk elő, szemben a laboreljárásnál kapott 51 %-kal. Kiküszöböltük az iparban mellőzendő oldószereket és számos extrakciós lépést. Átkristályosítás helyett szuszpendálással sikerült megfelelő tisztaságú terméket nyernünk. Igazoltuk, hogy további méretnövelés esetén a butil-lítium helyett hexil-lítium alkalmazható. 34

36 5.2. 4,6-Diklór- és 4,6-difluorftalid előállítása 75 A 4-klórftalid előállítására alkalmazott eljárásunkat ki kívántuk terjeszteni az irodalomból nem ismert 4,6-diklór- és 4,6-difluorftalid (86a, 86b) előállítására (31. ábra) a b X Cl F 31. ábra: célftalidok és előállítási tervük Ez esetben kiindulási vegyületeink (84a, 84b) két, a savamid csoporthoz és egymáshoz képest is meta-helyzetben lévő halogén (klór, ill. fluor) szubsztituenst tartalmaznak, ami különösen a difluorszármazék esetében felveti azt a lehetőséget, hogy a lítiálás a két halogénatom közötti helyzetben is megtörténhet ,5-Dihalogeno-benzolszármazékok lítiálási reakciói az irodalomban Az irodalomban számos példa van egy orto-irányító csoportot (Directing Metalation Group, DMG 47 ) és hozzá képest két meta-helyzetű fluor, illetve klóratomot tartalmazó benzolszármazékok orto-lítiálására (32. ábra). Az említett halogének is orto-irányító csoportok. A 3,5-difluoranizol (87) butil-lítiummal, THF oldószerben, 78 C-on, 45 percig végzett lítiálása, majd szén-dioxiddal történt reagáltatása 2,6-difluor-4-metoxibenzoesavat (89) eredményezte illetve %-os termeléssel (32. ábra). A lítiálás tehát a két fluoratom közös orto-helyzetében történt. 35

37 BuLi, THF -78 C, 45 perc 1.C 2 2. H ábra: 3,5-difluoranizol irodalmi lítiálása Pascal és munkatársa 78 a 3,5-diklóranizolt (90) butil-lítiummal TMEDA jelenlétében, 78 C-on, THF-ban, 1,5 órán át reagáltatták, majd azt követő karboxilálással benzoesavak elegyét kapták, melyet diazometánnal észtereztek majd kromatográfiásan elválasztottak. Ily módon 16 illetve 14 %-os termeléssel nyerték 93 illetve 94 észtereket (33. ábra). BuLi/TMEDA, THF -78 C, 1,5 óra C 2 2. H +, H 2 3. CH 2 N ábra: a 3,5-diklóranizol irodalmi lítiálása butil-lítiummal TMEDA jelenlétében Iwao 79 az előbbi szubsztrátot (90) szek-butil-lítiummal TMEDA jelenlétében, 95 C-on THF-ban 1 órán át lítiálta, majd 1-(fenilszulfonil)-1-(trimetilszilil)-etén (96) elektrofillel kezelte, végül TBAF-dal végzett deszililezés után 86 %-os termeléssel kapta a 97 fenilszulfonil vegyületet. A lítiálás ilyen körülmények között regioszelektívnek mutatkozott (34. ábra). Amikor a 3,5-diklórfenol terc-butil-(dimetilszilil) (TBDMS) 36

38 éterét (98) lítiálta az előbbi körülmények között, majd ugyanazzal a 96 elektrofillel reagáltatta, deszililezéses feldolgozás után a 100 fenolhoz jutott. Ez esetben tehát szemben a 3,5-diklóranizol lítiálásánál tapasztaltakkal a lítiálás a két klóratom közös orto-helyzetében történt. A különbséget a szerző az o-tbdms csoport által okozott sztérikus árnyékolással magyarázta (34. ábra). 1. szek-buli/tmeda THF -95 C, 1 óra Bu 4 N + F szek-buli/tmeda THF -95 C, 1 óra Bu 4 N + F ábra: a 3,5-diklóranizol lítiálása szek-butil-lítiummal TMEDA jelenlétében majd utólagos funkcionalizálása Marzi és munkatársai az 1,3-difluor-5-(metoximetoxi)-benzolt (101) butil-lítiummal, dietil-éterben, 75 C-on 6 órát lítiálták, majd szén-dioxiddal reagáltatták. A savas feldolgozás során a metoximetil csoport is lehasadt, így főtermékként 103 benzoesavat (61 %) kapták (35. ábra). Kis mennyiségben (2 %) 105 izomer sav is keletkezett. 80 A lítiálás tehát túlnyomórészt a metoximetoxi csoport és a fluor szubsztituens közös orto- -helyzetébe történt. Ha azonban a lítiálást LICKR szuperbázissal (BuLi és KtBu elegye) 75 C-on, THF-ban 2 óráig végezték, majd szén-dioxiddal reagáltatták, savas kezelés után 83 %-os termeléssel izolálták 105 benzoesavat, igazolva, hogy ezúttal a lítium a két fluoratom közös orto-helyzetébe épült be. 37