Monoterpénvázas 1,3-diaminok és 3-amino-1,2-diolok sztereoszelektív szintézise és alkalmazásai

Átírás

1 Szegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola D program: Programvezető: Intézet: Témavezető: Gyógyszerkémia, gyógyszerkutatás Prof. Dr. Fülöp Ferenc Gyógyszerkémiai Intézet Prof. Dr. Fülöp Ferenc Dr. Szakonyi Zsolt Csillag Kinga Karola Monoterpénvázas 1,3-diaminok és 3-amino-1,2-diolok sztereoszelektív szintézise és alkalmazásai Elnök: Tagok: Szigorlati bizottság: Prof. Dr. Dombi György Prof. Dr. Molnár Árpád Dr. Szabó Pál Bíráló bizottság: Elnök: Prof. Dr. Révész Piroska pponensek: Dr. Frank Éva Dr. Fodor Lajos Tagok: Dr. Tóth Géza Prof. Dr. Wölfling János

2 Előzmények és célkitűzések A királis vegyületek előállítására és felhasználására egyre nagyobb figyelem irányult az elmúlt évtizedben, ugyanis értékes kiindulási anyagai lehetnek aszimmetrikus szintéziseknek, emellett enantiomertiszta formában királis segédanyagként vagy katalizátorként is felhasználhatók enantioszelektív átalakításokra. Ezen vegyületek többsége természetben is előforduló, királis molekulákból származtatható. A királis molekulák iránt az aszimmetrikus szintézisek területén jelentkező egyre növekvő igény maga után vonta az enantiomertiszta katalizátorok előállítására irányuló új módszerek kifejlesztését. Ennek egyik lehetősége optikailag aktív természetes vegyületek már meglévő királis centrumának felhasználásával új aszimmetria centrumok sztereoszelektív létrehozása. A biciklusos monoterpének természetes, többségében enantiomertiszta, királis vegyületek. Előnyük, hogy a több aszimmetriacentrumot tartalmazó merev, biciklusos váz legtöbbször változatlan a további átalakításokban, illetve jelentősen befolyásolhatja a sztereoszelektivitást új aszimmetriacentrumok kialakítása során. A monoterpének funkcionalizálásának egyik leggyakoribb útja a gyűrű kettős kötésének átalakítása. E a módszer optikailag aktív monoterpénvázas 1,2-, ill. 1,3-bifunkciós vegyületeket, például β-aminosavakat, 1,3- aminoalkoholokat, diaminokat valamint aminodiolokat eredményez. Az aldehidek dietilcinkkel történő aszimmetrikus alkilezése klasszikussá vált modellreakció, mely lehetőséget biztosít az 1,2- és 1,3-difunkciós vegyületek katalitikus aktivitásának tanulmányozására. Amíg az 1,2-aminoalkoholok napjaink rendkívül elterjedten alkalmazott katalizátora, addig az aminodiolok és 1,3-diaminok vizsgálatára kevesebb hangsúlyt fektettek. Továbbá ezek az építőelemek kiváló kiindulási anyagként szolgálhatnak változatos nitrogéntartalmú heterociklusok előállítására. Intézetünk egyik kutatási profilja β-aminosav származékok szintézise, ezen belül a monoterpének funkcionalizálása. Ezen előzményekre alapozva a doktori munkám célja új monoterpénvázas 3-amino-1,2-diolok valamint 1,3-diaminok sztereoszelektív szintézise az aminodiolok gyűrűzárási készségének tanulmányozása volt. Terveztük továbbá az így előállított di- és trifunkciós származékok katalitikus aktivitásának vizsgálatát dietilcink aldehidekre történő enantioszelektív addíciós reakciójában. A szintézisutak tervezésénél előnybe részesítettük az olyan enantiomertiszta kiindulási vegyületeket, amelyek a kereskedelemben preparatív mennyiségben kaphatók. Választásunk a természetben is előforduló monoterpénekre: a (+)-3-karénra, illetve (-)-mirtenalra esett. 2

3 Alkalmazott vizsgálati módszerek Az általam végzett preparatív reakciók termékeit szilikagél hordozón végzett oszlopkromatográfiával és kristályosítással választottam szét és tisztítottam. Az előállított új vegyületeket olvadáspontjukkal, IR, MR, tömegspektroszkópiás mérésekkel és elemanalízissel jellemeztem. Az optikailag aktív vegyületeket azonosítása királis PLC, illetve gázkromatográfiás módszerrel történt. A vegyületek térszerkezetének meghatározására 400 Mz-es MR készülékkel kétdimenziós (CSY, SQC, MBC, ESY) mérések készültek. Eredmények 1. Karánvázas bifunkciós háromfogú ligandumok előállítása A (+)-3-karén 1 funkcionalizálását irodalmi módszerekkel, ill. azok módosításával valósítottuk meg. A (+)-3-karénból sztereoszelektív átalakításokkal egy új, optikailag aktív karánvázas epoxialkoholhoz (4) jutottunk. Az oxirán gyűrű felnyitását primer és szekunder aminokkal végeztük el. Az 5 és 6 aminodiolokat katalitikus hidrogénezéssel debenzileztük, így az 13 szekunder, illetve 14 primer aminodiolokhoz jutottunk (1. ábra). n-buli, MCPBA 2,2,6,6-tetrametilpiperidin Et 2 AlCl CCl 3, 25 C., 1 h, absz. toluol, 1 60% 2 Ar atm, 0 C, 2 h, 58% 3 MCPBA, DCM, a 2 P 4 25 C, 1 h 65% 13, 14 R 1 2, 10% Pd/C Me, 1 atm 5, : R 1 = Me, R 2 = C 2 ; 6: R 1 = R 2 = C 2 ; 7: R 1 =, R 2 = C 2 ; 8: R 1 = C 2, R 2 = C(Me) (R); 9: R 1 = C 2, R 2 = C(Me) (S); 10: R 1 =, R 2 = C(Me) (R); 11: R 1 =, R 2 = C(Me) (S); 12: R 1 =, R 2 = i-pr; 13: R 1 = Me; 14: R 1 = R 1 R 2 1. ábra 4 ekv. R 1 R 2 1 ekv. LiCl 4 MeC, reflux 4 2. Pinánvázas bifunkciós háromfogú ligandumok előállítása A szintézisek kivitelezése során (-)-mirtenolból (15) verman átrendeződéssel, K 2 C 3 jelenlétében, a 16 allil-triklór-acetamidhoz jutottunk. A szintézis kulcslépése a 17 vegyülethez vezető allil helyzetű kettőskötés ozmium(iv)-tetroxiddal történő dihidroxilálása volt. A 3

4 reakció sztereoszelektíven ment végbe. A triklóracetil csoport eltávolítását követően a kapott aminodiol-hidroklorid (18), illetve a felszabadított bázisa (19) különböző pinánvázas - szubsztituált aminodiolok kiindulási anyagául szolgált (2. ábra). 2. vízmentes K 2 C 3, CCl 3 aceton, 25 C., 24 h, 83% 15 absz. xilol, reflux, 24 h, % R 1 R ekv. CCl 3 C, 1.5 ekv. DBU, DCM, 0 C 1. keton, 25 C Et, 2 h, rt ekv. ab 4, absz. Et, 24 h, 25 C 18%-85% ekv. s 4 /t-bu, 3 ekv. M/ 2 15% K/ 2 CCl 3, 81% 18 CCl 3 18% Cl/ 2 Et 2, 25 C, 24 h, 52% 1. C, Et 3 2 Cl 20 R 1 = R 2 = Me; 21 R 1 = R 2 = (C 2 ) 5 22 R 1 = R 2 = Et LiAl 4, TF 2. ab 4, absz. Et, 25 C, 81% 35% C/ 2 26 BnBr, a, TF,reflux, 8 h, 44% i reflux, 1.5 h, 38% 1 atm, Me, 25 C, 2 h, 57% 2, Pd(C) 5% 25 Et 2, 25 C, 1 h, 97% BnBr, Et 3, MeC 23 reflux, 24 h, 30% ábra 3. Karán- és pinánvázas heterociklusok előállítása A szekunder aminocsoportot tartalmazó aminodiolokat (7, 10-13, 23 és 28) formaldehiddel gyűrűbe zárva a gyűrűzárás minden esetben regioszelektíven ment végbe, a karánvázas származékok esetében a monoterpénnel kondenzált hattagú 1,3-oxazinok (29-33), míg a pinánvázas aminodioloknál a 25 és 34 oxazolidinek keletkeztek (3. ábra). R 35% C/ 2 R 35% C/ Et 2, 25 C, 1 h 7, , 28 R Et 2, 25 C, 1 h 25, 34 R 3. ábra 4

5 4. Pinánvázas bifunkciós kétfogú ligandumok előállítása A pinánvázon az 1,3-diamin funkciós csoportok kiépítését a 35 (-)-apopinénből kiindulva valósítottuk meg. A 35 monoterpén kettőskötésére történő klórszulfonil-izocianát (CSI) cikloaddíciója régió- és sztereoszelektiv módon kizárólag a 36 β-laktámot eredményezte. A 36 azetidinonból két lépésben tozilezett aminosavat (40), ill. védett aminosavamidot (38) állítottunk elő, melyek kiváló kiindulási anyagként szolgáltak tozilezett aminosavamidok és diaminok szintézisében (4. ábra). CSI Boc 2, TEA, DMAP Boc 35 absz. Et 2, 25 C, 7 nap, 83% 18% Cl C, 2 h 93% TF, 25 C, 6 h, 90% A: 33% Me 2 /Et, B: 40% Me 2 / C, 24 h, 86% (A); 89% (B) 40 Ts C TsCl, TEA, DMAP absz. CCl 3, 25 C, 24 h, 50% Cl C 38 Boc 4. ábra A β-laktámok gyűrűnyitása, majd a tozilezési reakciók 44, 47 és β-aminosavamidokat eredményezte (5. ábra). 38 Boc LiAl 4 absz. TF, reflux, 6 h, 85% 5% Cl, Et 2, 25 C, 24 h 93% TsCl, TEA, DMAP 2 C, Et, 25 C, 2 h ab 4, Et, 25 C, 43 6 h, 67% 46 absz. CCl 3, reflux, 6,h, 72% Ts TsCl, TEA, DMAP absz. CCl 3, reflux, 20 h, 51% Ts 41 TsCl, TEA, DMAP, absz. CCl 3, reflux, 6 h, 78% LiAl 4 44 absz. TF, 25 C, 2 h, 69% LiAl 4 47 absz. TF, 25 C, 20 h, 53% Ts Ts Ts ábra A β-aminosavamidok LiAl 4 -del történő redukciója során kizárólag a 42, 45, 48 és tozilezett tercier diaminokat sikerült izolálni (6. ábra). 5

6 40 Ts C 1. SCl 2, absz. toluol, 60 C, 3 h 2. R 1 R 2, absz. DCM, 8 vagy 20 h, reflux vagy MW, 20 vagy 95 min Ts R 1 R 2 LiAl 4 absz. TF, 25 C vagy reflux, 2 vagy 20 h 49,50,53,54, Ts R 1 R 2 49 and 60 : R 1 =, R 2 = R 3 = Et; 50 and 61 : R 1 =, R 2 R 3 = (C 2 ) 4 ; 51: R 1 = R 2 =, R 3 = C 2 ; 52: R 1 = R 2 = R 3 = ; 53 and 62: R 1 =, R 2 = Me, R 3 = C 2 ; 54 and 63: R 1 =, R 2 = Me, R 3 = ; 55: R 1 = R 2 =, R 3 = C(Me) (R); 56: R 1 = R 2 =, R 3 = C(Me) (S); 57: R 1 = R 2 =, R 3 = Me; 58 and 64: R 1 =, R 2 R 3 = (C 2 ) 5 ; 59: R 1 = R 2 =, R 3 = 6. ábra 5. A két- és háromfogú ligandumok alkalmazása királis katalizátorként enantioszelektív átalakításokban Az optikailag aktív monoterpénvázas két- és háromfogú ligandumokat valamint a monoterpénvázzal kondenzált heterociklusokat dietilcink benzaldehidre történő aszimmetrikus addíciós reakciójában katalizátorként alkalmazva a katalitikus aktivitásukat befolyásoló szerkezeti tényezők, illetve a katalizátorok alkalmazhatóságának vizsgálata történt (7. ábra). 10 mol% katalizátor R-C + Et 2 Zn/n-hexán + 25 C, Ar atm R R 65 (S)-66 (R)-66 R = vagy 4-MeC 6 4 ; 4-MeC 6 4 ; 3-MeC 6 4 ; 3-MeC 6 4 ; 2-naftil; ciklohexil; n-butil 7. ábra A modellreakcióban a karánvázas aminodiolokkal (5-14) alacsony enantiomerfelesleg értékeket értünk el, (R)- vagy (S)-1-fenil-1-propanol 66 keletkezett. Az 5-14 aminodiolok szubsztituensfüggő hatása a modellreakció szelektivitására nézve az 2 < R < RR irányba növekedett. A 11 -(S)-1-feniletil származék alkalmazása során közepes ee értéket (ee = 37%) értünk el. A pinánvázas háromfogú aminodiolok (19-24 és 26-28) alkalmazása során az enantioszelektivitást a 2 < RR < R szubsztituáltság lényegesen befolyásolta, a legnagyobb értéket (ee = 61%) a 23 -benzilaminodiol alkalmazása esetén értük el. A modellreakcióban a pinánvázas aminodiol katalizátorok alkalmazásával az R szekunder alkohol ((R)-66) képződött. A karánvázzal kondenzált ,3-oxazinok kiválóan alkalmazható királis katalizátornak bizonyultak, a legtöbb esetben 90% feletti enantiomerfelesleget értünk el és minden esetben 6

7 az (S)-66 szekunder alkohol keletkezett. A 31 (R)-1-feniletil származék alkalmazása során 96 %-os enantiomerfelesleggel kaptuk az (S)-1-fenil-1-propanolt. Ezzel ellentétben a pinánvázzal kondenzált oxazolidinek (25 és 34) katalizátorként történő alkalmazása során lényegesen alacsonyabb királis indukciót tapasztaltunk, a modellreakció főterméke ebben az esetben az (R)-66 szekunder alkohol volt. A pinánvázas kétfogú ligandumokat 42, 44, 45, 47, 48 és katalizátorként alkalmazva közepes, illetve jó szelektivitást tapasztaltunk. A modellreakció enantioszelektivitása az amid, illetve amin funkció szubsztituáltsága függvényében változott: a primer és tercier β- aminosavamidok, illetve a tercier diaminok esetén az (R)-1-fenil-1-propanol volt a major termék, a szekunder β-aminosavamidok esetében a főtermék az S enantiomer volt. A primer vagy tercier amid csoportot tartalmazó β-aminosavamidok (44, 47, 49, 50, és 56), valamint az 1,3-diaminok (42, 45, 48, 60-64) katalizátorként történő alkalmazása során alacsony ee értékeket tapasztaltunk. A szekunder amid származékok (51, és 59) katalitikus aktivitása egyes esetekben lényegesen jobb volt, a legjobb enantiomerfelesleget (ee = 83%) a 59 -fenilamiddal értük el. A legjobb katalizátor (31) alkalmazhatóságának vizsgálata céljából a modellreakciót különböző aromás és alifás aldehidekre is kiterjesztettük és a képződő szekunder alkoholokat mindegyik esetben magas hozammal kaptuk. A legmagasabb ee érték 97% volt. A termékek abszolút konfigurációja minden esetben S volt. A kísérleti munka során több mint 50 új, szerkezetileg diverz monoterpénvázas enantiomertiszta aminodiolt, monoterpénvázzal kondenzált heterociklust és β-aminosav származékot állítottunk elő és jellemeztünk. 7

8 Az értekezés anyagául szolgáló közlemények: [1] Zsolt Szakonyi, Kinga Csillag, Ferenc Fülöp: Stereoselective synthesis of carane-based aminodiols as chiral ligands for the catalytic addition of diethylzinc to aldehydes Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22, IF: [2] Kinga Csillag, Lukács émeth, Tamás A. Martinek, Zsolt Szakonyi, Ferenc Fülöp: Stereoselective synthesis of pinane-type tridentate aminodiols and their application in the enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde Tetrahedron: Asymmetry, 2012, 23, IF: [3] Kinga Csillag, Zsolt Szakonyi, Ferenc Fülöp: Stereoselective syntheses of pinane-based 1,3-diamines and their application as chiral ligands in the enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde Tetrahedron: Asymmetry, 2013, 24, IF: [4] Csillag Kinga, Szakonyi Zsolt, Fülöp Ferenc: Monoterpénvázas 1,2- és 1,3-difunkciós vegyületek sztereoszelektív szintézise és alkalmazása Magyar Kémikusok Lapja, 2013, LXVIII, Egyéb közlemények A megjelent közlemények összesített impakt faktora: [5] Katalin Gulácsi, István émeth, Ádám Szappanos, Kinga Csillag, Tünde Z. Illyés, Tibor Kurtán, Sándor Antus: eck-oxyarylation of 2-phenyl-2-chromene and 1,2-dihydronaphthalene Croatica Chemica Acta, 2013, 86, IF:

9 Az értekezéssel kapcsolatos előadások 1. Kinga Csillag, Zsolt Szakonyi, Tamás A. Martinek, Dávid Lukács, Ferenc Fülöp: Carene-based aminodiols and 1,3-oxazines as ligands for the enantioselective synthesis of chiral secondary alcohols FLDAMERS: Design, Synthesis and Applications Bologna, ctober 6-8, 2010, Abstr.: PS-4, p. 50, poszter előadás 2. Csillag Kinga: Karánvázas aminodiolok és 1,3-oxazinok alkalmazása szekunder alkoholok enantioszelektív szintézisében XXXIII. Kémiai Előadói apok Szeged, október 25-27, 2010, Abstr.: p. 139, orális előadás 3. Csillag Kinga, Szakonyi Zsolt, Fülöp Ferenc: Pinán- és karánvázas aminodiolok, 1,3-oxazinok és oxazolidinek sztereoszelektív előállítása és alkalmazása dietilcink és aldehidek reakciójában MTA eterociklusos Kémiai Munkabizottság Ülése Balatonszemes, szeptember 26-28, 2011, orális előadás 4. Csillag Kinga: Monoterpénvázas aminodiolok sztereoszelektív szintézise és alkalmazása királis katalizátorként D subjects at the Institute of armaceutical Chemistry, University of Szeged Szeged, február 23, 2012, orális előadás 5. Csillag Kinga, Szakonyi Zsolt, Fülöp Ferenc: Királis β-aminosav amid és 1,3-diamin származékok sztereoszelektív szintézise és alkalmazásai MTA eterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság Ülése Balatonszemes, június 5-7, 2013, orális előadás 6. Csillag Kinga, Szakonyi Zsolt, Fülöp Ferenc: Monoterpénvázas 1,3-difunkciós vegyületek sztereoszelektív szintézise és alkalmazása MKE Vegyészkonferencia ajdúszoboszló, június 26-28, 2013, Abstr.: P-11, p. 71, poszter előadás 9