Experimentális és klinikai vizsgálatok kóros növekedésihormon- szekrécióval járó kórképekben

Átírás

1 Experimentális és klinikai vizsgálatok kóros növekedésihormon- szekrécióval járó kórképekben Dr.Hubina Erika PhD értekezés tézisei Budapest, 2003.

2 Experimentális és klinikai vizsgálatok kóros növekedésihormon-szekrécióval járó kórképekben PhD értekezés tézisei Dr. Hubina Erika Témavezeto: Dr. Góth Miklós PhD. Semmelweis Egyetem, Doktori Iskola Klinikai endokrinológia és experimentális vonatkozásai címu doktori program keretében Programvezeto: Dr. de Chatel Rudolf PhD., DSc. Budapest, 2003.

3 Összefoglalás Acromegalia A növekedésihormon (GH)-elválasztás szabályozásának vizsgálatában egyre inkább a sejten belüli folyamatok kerülnek elotérbe. In vitro vizsgálatainkban a somatotropinoma-sejtek válaszkészsége somatostatinra (SS) megváltozott, paradox szekréciófo kozódás volt tapasztalható hypophysis adenilát-cikláz aktiváló polipeptid (PACAP) elokezelés után. Az acromegalia kóroka az esetek dönto többségében primer hypophysis - adenoma, de keletkezésében nem zárható ki hypothalamicus szabályozó faktorok kóros szekréciójának patogenetikus szerepe sem. Az SS-tónus indirekt vizsgálatával megállapítható, hogy aktív acromegaliában a thyreotropin válaszkészsége a hyperglykaemiára megmarad, sot kifejezettebbé válik. Ez nem támasztja alá azt a hipotézist, hogy az aktív betegségben az SS tónusa csökkent. A diagnózisban az inzulinszeru növekedési faktor (IGF)-I mellett alkalmazható az IGF -köto fehérje is. Vizsgálataink szerint azonban gyenge szenzitivitású, a betegség aktivitásának megítélésére nem alkalmas. A csontrendszer anatómiai elváltozása a betegség egyik vezeto klinikai tünete. A csont ásványianyag-tartalmában nem találtunk különbséget az aktív és inaktív szakban lévo betegek között, de az alulkarboxilált osteocalcin (OC), mely a csontminoség egyik jelzoje, az inaktív szakban lévo betegeknél magasabb volt, jelezve a GH szerepét a karboxilációs folyamatban. Felnottkori GH-hiány A GH szerepet játszik más hypophysistengelyek hormonszekréciójának és/vagy metabolizációjának szabályozásában. Ennek ismeretében felmerül a kérdés, befolyásolja-e a GH pótlása az egyéb hypophysishormonok szubsztitúciós kezeléseit. Mivel változtatásra volt szükség a betegek kis, de klinikailag jelentos hányadában (12%), ezért a GH-pótlás megkezdését követoen nemcsak a radioterápiában részesült begeknél javasolt a hypophysis hormonszintjeinek rendszeres ellenorzése. Vizsgáltuk a GH-pótlás hatását az OC karboxilációjára, a karboxilált OC/alulkarboxilált OC arányának kedvezo változását, növekedését észleltük. A csontásványianyag-suruség és a karboxilációs származékok együttes mérésével pontosabban megbecsülhetjük a törési rizikót. A GH-szubsztitúciónál figyelembe kell venni a nemek eltéro válaszkészségét. A GH pótlásának csontanyagcserére gyakorolt hatása kor- és nemfüggonek, testösszetételre gyakorolt hatása nemfüggonek, szénhidrátanyagcserére gyakorolt hatása a kortól és nemtol függetlennek bizonyult. 11. Kovács GL, Vadász G, Bodó M, Ludmányi É, Krasznai G, Cseh L, Gonda G, Magyar É, Görömbey Z, Kovács l, Hubina E, Radácsi A, Góth M, Szabolcs I: Pajzsmirigy microcarcinoma epidemiológiája a jódellátottság függvényében Magyar Endikrinológiai és Anyagcsere Társaság XIX. Kongresszusa, Gyula. Orv Hetil 143(18S): , Kovács GL, Scmutzler C, Görömbey Z, Kovács L, Hubina E, Radácsi A, Góth M, Szabolcs I: RAS protoonkogén kimutatásának metodikai leírása kis mennyiségu, formalin fixált, paraffinba ágyazott pajzsmirigy autopsziából. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XIX. Kongresszusa, Gyula. Orv Hetil 143(18S): 985, Kovács L, Vörös A, Kovács GL, Hubina E, Papp P, Görömbey Z, Szabolcs I, Góth M: A primer hyperparathyreosis ellátásában szerzett tapasztalataink. Magyar Endikrinológiai és Anyagcsere Társaság XIX. Kongresszusa, Gyula. Orv Hetil 143(18S): 986, Nagy D, Raptis S, Hubina E, Tóth EB, Nagy GM, Góth M: Dexamethason szerepe a hypothalamo -hypophyseális rendszer PRL szekréciót szabályozó mechanizmusaiban. Magyar Endikrinológiai és Anyagcsere Társaság XIX. Kongresszusa, Gyula. Orv Hetil 143(18S): 990, Radácsi A, Krizsán M, Takács IK, Kovács GL, Hubina E, Görömbey Z, Kovács L, Góth M, Pocsai G, Szabolcs I: Terhességi pajzsmirigy funkció összehasonlító vizsgálata jódszegény és jódgazdag területen. Magyar Endikrinológiai és Anyagcsere Társaság XIX. Kongresszusa, Gyula. Orv Hetil 143(18S): 992, Hubina E, Nagy GM, Tóth BE, Kovács L, Szabolcs I, Görömbey Z, Góth MI: The suppressive effect of different doses of dexamethasone and adrenocorticotrop hormone on prolactin secretion in human. The Endocrine Society 84 th Annual Meeting. San Francisco - Abstract book:p3-631, Kovács L, Vörös A, Kovács G, Papp P, Hubina E, Góth M, Szabolcs I: A primer hyperparathyreosis diagnosztikája és kezelése 10 éves tapasztalatai a Semmelweis Egyetem Egészségtudományi Karon. Magyar Osteológiai Kongressus, Balatonfüred. Ca és Csont 4:8, Szabolcs I, Takács IK, Radácsi A, Kovács GL, Kovács L, Görömbey Z, Hubina E, Góth M: Age- gender- and iodine-intake -related epidemiology of thyroid disorders in the elderly. 6 th European Congress of Endocrinology, Lyon, Franciaország. Abstract book: P 0239, Kovács GL, Vadász G, Ludmányi E, Gonda G, Görömbey Z, Kovács L, Hubina E, Bodó M, Góth M, Szabolcs I: Epidemiology of thyroid microcarcinoma at autopsy series from areas of different iodine intake. European Thyroid Association Annual Meeting, Edinburg, Scotland, UK, Abstarct book: P-159

4 Idézheto eloadáskivonatok, poszterek absztraktjai 1. Góth M, Szabolcs I, Kovács L, Dohán O, Gönczi J, Hubina E, Szilágyi G: Glycoprotein hormon alfa-alegység szekréció hypophysis daganatokban. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVI. Kongresszusa, Debrecen. Eloadáskivonatok P10, Góth M, Szabolcs I, Kovács L, Dohán O, Hubina E, Szilagyi G: Glycoprotein hormone alpha-subunit secretion in pituitary adenomas. 10 th International Congress of Endocrinology, San Francisco, USA. Abstract Book, Vol.I. 238., P-415, Góth M, Kovács L, Hubina E, Szabolcs I, Rimanoczy É, Szilágyi G, Dohán O, Nagy GM: Effect of dexamethasone (DEX) on prolactin (PRL) secretion in rats and human. 4th International Congress of Neuroendocrinology, Kitakyushu. Folia Endocrinol Japon 74: P016, Góth M, Kovács L, Hubina E, Szabolcs I, Rimanoczy É, Ferencz A, Szilágyi G, Nagy GM: The suppressive effect of dexamethasone on prolactin (PRL) secretion in vitro and in vivo. 9 th Meeting of the European Neuroendocrine Association, Odense. Abstract Book, PB-45, p128, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Horváth KM, Nagy GM, Góth MI: The effect of dexamethasone (DEX) on prolactin (PRL) secretion of pituitary cells obtained from rats and from human pituitary tumors. Semmelweis Egyetem PhD Tudományos Napok, Budapest. Eloadáskivonatok: P57, P6, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Nagy GM, Góth M: A dexamethason (DEX) hatása acromegaliás betegek tumorsejtjeinek GH és prolactin (PRL) valamint patkány hypophysis sejtjeinek PRL secretiojára.. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil Suppl.1: P 1250, Góth M, Hubina E, Tóth B, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Nagy GM. The effect of dexamethasone on prolactin secretion of pituitary cells obtained from human somatotrope tumors and from rats. 7 th European Workshop on Pituitary Disease Oxford, UK. Pituitary 3:34 P37, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Tóth BE, Nagy GM, Góth MI: In vitro and in vivo effect of dexamethasone on prolactin secretion in humans. 11 th Internat. Congr. of Endocrinol, Sydney. Australia. Abstract Book; P1253, Hubina E, Kovács L, Radácsi A, Kovács GL, Szabolcs I, Góth MI: Prevalence of thyroid dysfunction and goitre in patients with active acomegaly and moderately insufficient iodine intake. 31. International Symposium, GH and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, Valetta, Malta. Abstract Book: G7, P:142, Görömbey Z, Kovács L, Hubina E, Góth M, Kovács GL, Ujvári B, Szabolcs I: Steroid nyagcsere PCOS-ban. Magyar Endikrinológiai és Anyagcsere Társaság XIX. Kongresszusa, Gyula. Orv Hetil 143(18S): 979, 2002 Summary Acromegaly The intracellular mechanism becomes more and more important in the investigation of the regulation of growth hormone (GH) secretion. The effect of somatostatin (SS) was enhanced on somatotrpinoma cells, GH secretion paradoxycally increased after pituitary adenylate-cyclase polypeptide pretreatment in our in vitro study. Acromegaly is usually caused by a GH-secreting adenoma of the pituitary gland but it has been postulated that a reduction of the hypothalamic SSactivity could also play a role in the excess of GH secretion. The thyreotrop hormone responsiveness to acute glucose ingestion was preserved, even increased. This observation did not support the concept that the SS response decreases in acromegaly. In addition to insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein (BP)-3 measurement is used for the diagnosis of acromegaly. We conclude that the IGFBP-3 measurement has low sensitivity and it is unable to measure the activity of acromegaly. The anatomical changes in the bone system are the most common symptoms of the acromegaly. Patients both with active and inactive acromegaly have preserved BMD and it did not differ between the two groups. Patients with inactive acromegaly had higher undercarboxylated osteocalcin (ucoc) than in active disease. The ucoc is a marker of bone quality. GH seems to have a positive effect on the carboxylation process. GH deficiency in adults GH has a role in the regulation of hormone secretion and/or metabolism of other pituitary axes. We studied the impacts of GH replacement on the other pituitary hormone substitution and the need dose adjustments in the therapies. A small but clinically significant number of our patients (12%) required dose adjustment, therefore the monitoring of pituitary hormone axes is advisable after the commencement of GH replacement and not only in patients previously treated with pituitary radiotherapy. We investigated the effect of GH replacement on the carboxylation of OC. GH has a beneficial action on carboxylation (as we have seen it in acromegaly). The estimation of the fracture risk would be more accurate by paralell measurement of the bone mineral density and the carboxylation product of OC. The physiological difference between genders should be taken into consideration in the optimizing the GH replacement. We found an age- and gender depending GH effect on bone metabolism, a gender depending action on body composition and an age- and gender independing influence on carbohydrate metabolism.

5 Acromegalia Bevezetés A GH-elválasztás szabályozásának vizsgálatában egyre inkább elotérbe kerülnek az intracellularis mechanizmusok. A PACAP a camp akkumuláció egyik leghatékonyabb serkentoje, emelve az intracellularis Ca 2+ - koncentrációt, képes fokozni a GH-kibocsátást, módosítani a gátló faktorokra adott GH -választ. Az acromegalia kóroka az esetek több mint 99 %-ában primer hypophysis -adenoma, de keletkezésében jelenleg sem zárható ki hypothalamicus szabályozó faktorok kóros szekréciójának patogenetikus szerepe. Feltételezték, hogy a megváltozott/csökkent hypothalamicus SSkibocsátásnak szerepe lehet a somatotropinomák létrejöttében. Akut hyperglykaemia fiziológiásan serkenti a hypothalamicus SS-kibocsátást. Miután az SS nemcsak a GH, hanem a TSH elválasztásának kontrolljában is élettani jelentoségu, gátolja a TSH-szekréciót, ezért a hyperglykaemia által indukált TSH-csökkenésbol következtetni lehet a SS-tónus mértékére. Mivel a GH-szekréció pulzatilis jellegu, ezért a random GH meghatározások kevés segítséget nyújtanak az acromegalia diagnosztikájában. Az IGFBP-3 szintézisét a GH pozitívan szabályozza, féléletideje a GH-hoz képest prolongált, szekréciója nem pulzatilis, nincs cirkadián ritmusa, elméletileg tehát a somatotrop funkció stabil, specifikus markere. Mindezek alapján joggal vetodött fel, hogy mérése egyszeruen használható biokémiai marker lehet az acromegalia diagnózisának felállításában, a gyógyítás eredményességének megítélésében. A GH/IGF-I fokozza a csont turnovert, gyorsítva az osteoblastok és osteoclastok differenciálódását, aktivitását, a kollagén szintézist. Az irodalom állásfoglalása nem egyértelmu azonban abban, hogy az acromegaliára jellemzo GH-túlprodukció hogyan befolyásolja a betegek csontjainak ásványi anyag tartalmát. A szerzok többsége szerint azonban a corticalis csonttömeg növekedésével jellemezheto a betegség. Újabb vizsgálatok szerint az ucoc az eddig ismert paraméterekkel szemben a csont minoségére vonatkozóan is jelzo értéku lehet. Nem ismeretes az a biokémiai mechanizmus, amely révén az ucoc kapcsolatos lehet a károsodott csontanyagcserével, de feltételezik, hogy az ucoc, amely az osteoblast direkt produktuma, gátolhatja az osteoblast muködést. European Congress of Endocrinology, Lyon, Franciaország. Abstract book: P0147, Kovács L, Hubina E, Szigeti-Csúcs N, Szucs N, Tóth M, Rácz K, Góth M: Gender dependent effects of growth hormone replacement therapy on body composition and on bone density in patients with central hypogonadism. XVII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Santiago Chile, Abstract book: ThP124, 2003 II. Egyéb publikációk Folyóiratban megjelent közlemények 1. Góth M, Szabolcs I, Czirják S, Hubina E, Kovács L, Dohán O, Szilágyi G: Glikoprotein hormon alfa-alegység elválasztás nem funkcionáló hypophysis daganatokban. Orv Hetil, 138: 7-11, Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Hubina E, Szilágyi G: A plasma renin aktivitás, az aldosteron- és insulin secretio változásai primer hyperparathyreosisban. Ca és Csont 3:26-30, Kovács L, Góth M, Vörös A, Hubina E, Szilágyi G, Szabolcs I: Changes of serum calcium level following thyroid surgery - reasons and clinical implications. Exp Clin Endocrinol Diab 108: , Kovács L, Vörös A, Kovács GL, Papp P, Kiss J, Hubina E, Szabolcs I, Góth M: A primer hyperparathyreosis diagnosztikája és kezelése. Ca és Csont 4: , Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Hubina E, Szilágyi G, Vörös A. A pajzsmirigymutéteket követo hypocalcaemia okai. Ca és Csont 4:26-31, Kovács L, Tuu L, Hubina E, Szabolcs I, Szilágyi G, Góth M: Egyéves Bromocriptin-Richter kezelés hatásának értékelése prolactinomákban. Gyógyszereink 51: , Góth M, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I: Új gyógyszeres terápiás lehetoségek az acromegalia kezelésére. Orv Hetil 143(19S): , Szabolcs I, Czirják S, Hubina E, Góth M, Tarkó M, Bakó B, Konrády A, Pátkay J, Kovács L, Görömbey Z, Radácsi A, Kovács G, Szilágyi G. Thyreotrop hormont szekretáló hypophysis adenomák diagnosztikája és kezelése öt eset kapcsán. Orv Hetil 143(19S): , Hubina E, Nagy GM, Tóth BE, Iván G, Görömbey Z, Szabolcs I, Kovács L, Góth MI. Dexamethasone and adrenocorticoptropin suppress prolactin secretion in humans. Endocrine 18: , Góth MI, Hubina E, Raptis S, Nagy GM, Tóth BE: Physiological and pathological angiogenesis in the endocrine system. Microsc Res Techn 60:98-106, 2003

6 GH-deficient (GHD) adults. 5 th European Congress of Endocrinology Turin, Italy. Abstract Book: P-578, Kovács L, Hubina E, Tóth M, Szucs N, Szabolcs I, Rácz K, Góth M: Long term effects of growth hormone replacement therapy on bone metabolism in patients with growth hormone deficiency. Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, Odense, Denmark. Pharmacology & Toxicology 89:442, Hubina E, Kovács L, Görömbey Z, Szabolcs I, Veldhuis JD, Góth M: Az approximatív entropia (ApEn) analízis alkalmazása az acromegalia diagnosztikájában: esetismertetés. Magyar Endikrinológiai és Anyagcsere Társaság XIX. Kongresszusa, Gyula. Orv Hetil 143(18S):982, Kovács L, Hubina E, Tóth M, Szucs N, Görömbey Z, Szabolcs I, Kovács GL, Rácz K, Góth M: Tartós GH kezelés hatása a csont metabolizmusra növekedési hormonhiányos felnottekben. Magyar Endikrinológiai és Anyagcsere Társaság XIX. Kongresszusa, Gyula. Orv Hetil 143(18S):986, Borsányi T, Kovács L, Hubina E, Görömbey Z, Szabolcs I, Góth M, Dékány M, Préda I: Hormonpótló terápia kardiális hatásai növekedési hormon hiányos felnott betegekben. Kardiológiai Kongresszus, Balatonfüred. Cardiol Hung Supl 1:9, Feldt-Rasmu ssen U, Hubina E, Mersebach H, Rasmussen AK, Sneppen SB, Góth MI: Growth hormone substitution therapy and pituitary function. The Growth Hormone Research Society and The International Society for Insulinlike Growth Factor Research First Joint Symposium GH -IGF-I. Growth Hormone and IGF Research 12:109, Hubina E, Horváth KM, Tóth B, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Nagy GM, Góth MI: Effect of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) and dexamethasone (DEX) on human somatotropinoma cells. 34 th International Symposium GH and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, Budapest, Hungary. Abstract book: C3, Szucs N, Tóth M, Rácz K, Góth M, Kovács L, Hubina E, Kiss R, Jakab C, Gláz E, Tulassay Z. Growth hormone treatment on metabolic bone disease of adult patients with hypopituitarism. 34 th International Symposium GH and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, Budapest, Hungary. Abstract book: E2, Szigeti-Csúcs N, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Görömbey Z, Tóth M, Szucs N, Rácz K, Góth M. Súlyos növekedési hormon (GH) hiányos felnott betegek GH-pótlása eltéroen hat a nok, illetve férfiak csontsuruségére és testzsírtömegére, Magyar Belgyógyász Társaság 39. Nagygyulése, Budapest. Magy Belorv Arch 3:126, Hubina E, Kovács L, Szigeti-Csúcs N, Szucs N, Czirják S, Góth MI: Gender differences in the effects of growth hormone replacement therapy on body composition and on bone density in growth hormone deficient adults. 6 th Súlyos felnottkori GH hiány A GH és/vagy IGF-I befolyásolhatja más hypophysis tengelyek hormon produkcióját és/vagy metabolizációját centrálisan vagy a célszerv szintjén: 1. növeli az 5 -dejodinase aktivitását, ezáltal a T4? T3 perifériás konverzióját, aminek következménye a T3 koncentrációjának emelkedése és a T4 csökkenése 2. gátolja az I. típusú 11-?-hydroxysteroid dehydrogenase-t, amely a kortizont kortizollá alakítja 3. számos, a szteroidgenezisben részt vevo enzim aktivitásának fokozása révén befolyásolja a progeszteron, ösztrogén és tesztoszteron szintézisét 4. a PRL-szintézis és elválasztás szabályozója. A súlyos GH -hiányos betegekben a törési rizikó magasabb. A GH -kezelés törési rizikót csökkento hatását azonban többféle mechanizmus révén érvényesülhet, többek között a vizsgált OC karboxilációjának befolyásolásával. A normális csontképzodéshez bizonyos mennyiségu karboxilált OC szükséges. Bizonyították, hogy a csípotáji törések rizikójának jelzoje a BMD mellett egyebek között az ucoc szint is. A GH szekrécióra jellemzo a szexuális dimorfizmus, egészséges nokben 2-3-szor nagyobb a GH elválasztás, mint egészséges férfiakban, hasonló vagy csak kis eltérést mutató IGF-I szintek mellett. Kimutatták, hogy a GH pótlás kedvezobb hatású férfiak, mint nok testösszetételére és csontdenzitására, a hasonló IGF-I szintek ellenére. A férfiak több testzsírt veszítenek, mint a nok, és hasonló trend volt megfigyelheto a BMD javulásában is. Közismert, hogy a GH szekréció a kortól is függ. A BMD emelkedést kifejezettebbnek találták fiatalokban, mint idosekben a lumbalis csigolyákban és a femorális régióban egyaránt. A GH szénhidrát anyagcserére kifejtett hatása ellentmondásos. Egyesek szerint a diabetes mellitus kifejlodésének kockázata normális BMI esetén nem növekszik, míg mások károsodott glükóz toleranciát találtak.

7 1. Acromegalia Célkituzések 1.1. A PACAP hatása a somatotropinoma-sejtek GHelválasztására A PACAP hatását vizsgáltuk a somatotropinoma-sejtek bazális és GHRH-, illetve SS-kezelést követo GH -elválasztásra TSH-szekréció OGTT során acromegaliás betegekben és kontroll személyekben Annak megítélésére, hogy van-e szerepe az acromegalia patogenezisében a csökkent hypothalamicus SS-elválasztásnak, a hyperglykaemia által indukált TSH-válasz révén kiértékeltük a hypothalamicus SS-ergiás aktivitást aktív és inaktív szakban lévo acromegaliás betegekben, továbbá kontroll személyekben Az IGFBP-3 helye az acromegalia aktivi tásának megítélésében Az acromegalia diagnózisának, illetve a kezelés eredményességének megítélésében általánosan alkalmazott biokémiai módszerek mellett az IGFBP-3 alkalmasságát vizsgáltuk A csont ásványianyag-tartalmának és anyagcseréjének vizsgálata acromegaliás betegekben Azon feltételezésünk igazolására, hogy a GH túlprodukció befolyásolja-e az OC karboxilációját, összehasonlítottuk a BMD-t, a szérum toc, coc és ucoc szinteket aktív és inaktív szakban lévo acromegaliás betegekben. 2. Felnottkori GH-hiány 2.1. A GH-pótló kezelés hatása az egyéb hypophysishormonok szekréciójára és a hormonpótló kezelésekre Vizsgáltuk hogy a GH-pótlás megkezdése hatással van-e a többi hypophysishormon elválasztására, befolyásolja-e az egyéb hormonszubsztitúciós kezeléseket Kétéves GH-kezelés hatása a szérum coc és ucoc-szintjeire Azon feltételezésünk igazolására, hogy a GH-pótlás befolyásolhatja az OC karboxilációját, megvizsgáltuk GH-hiányban is szenvedo hypopituitaer felnottekben a BMD-t, a szérum toc, coc és ucoc szintjeit a kezelés során A nem és kor hatása GH-hiányos betegek GH-pótlására Annak vizsgálatára, hogy GH -hiányos felnottek GH-pótló kezelése mennyiben hat eltéroen nokben, illetve férfiakban, 36 hónapos kezelés eredményeit vetettük egybe, különös tekintettel a testösszetételre, BMD-re és szénhidrátháztartásra. 20. Hubina E, Rimanóczy É, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Góth M: Tumor marker levels during 12 months GH replacement therapy in patients with adult GH deficiency. Growth Hormone Research Society. Göteborg, Sweden. Growth Horm IGF Res 10:P060, P166, Hubina E, Kovács L, Rimanóczy E, Czirják S, Szucs N, Tóth M, Füto L, Rácz K, Szabolcs I, Góth M. The effects of treatment to growth hormone replacement therapy in 16 GH deficient adults. 7 th European Workshop on Pituitary Disease Oxford, UK. Pituitary 3:31 P28, Góth M, Hubina E, Kovács L, Czirják S, Szabolcs I: Thyrotropin secretion during oral glucose tolerance test in acromegalic patients and in control subjects. 11 th International Congress of Endocrinology, Sydney, Australia. Abstract Book; P1254, Kovács L, Hubina E, Szucs N, Szabolcs I, Tóth M, Rácz K, Góth M: Changes of bone metabolism during a 18 months long growth hormone replacement therapy in patients with adult growth hormone deficiency. 11 th International Congress of Endocrinology, Sydney, Australia. Abstract Book; P479, Hubina E, Kovács L, Czirják S, Szabolcs I, Góth M. Evaluation of different treatment modalities in acromegaly. 30 th International Symposium, GH and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, Monaco, Monte-Carlo. Abstract Book:No.C1, P:72, Góth M, Hubina E, Kovács L, Czirják S, Szabolcs I, Lakatos P. Bone mineral density and parameters of bone metabolism in patients with acromegaly 30 th International Symposium, GH and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, Monaco, Monte-Carlo. Abstract Book:C4, P:75, 2000 Growth Hormone & IGF Research 11(Suppl A):137, Hubina E, Kovács L, Czirjak S, Szabolcs I, Góth M. Akut hyperglykaemia hatása a thyreotrop hormon elvalasztásra. Magyar Belgyógyász Társaság 38. Nagygyulése, Budapest. MBA 3:93, Hubina E, Lakatos P, Kovács L, Szabolcs I, Rácz k, Tóth M, Szucs N, Góth M. Egyéves növekedésihormon-kezelés hatása a csontsuruségre, az oszteokalcin- és alulkarboxilált oszteokalcinszintekre növekedésihormonhiányos felnottekben. Magyar Osteológiai Kongressus, Balatonfüred. Ca és Csont: 4:23, Szucs N, Tóth M, Rácz k, Góth M, Kovács L, Hubina E, Kiss R, Jakab Cs, Gláz E, Tulassay Zs: Növekedési hormon-pótló kezelésben részesülo hypopituiter betegek csontanyagcsere vizsgálata: 12 és 24 hónapos növekedési hormon kezelés hatása. Magyar Osteológiai Kongressus, Balatonfüred. Ca és Csont 4:24, Góth MI, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Rácz K, Tóth M, Szucs N, Lakatos P. Effect of 12 months of GH treatment on bone mineral density (BMD), serum osteocalcin (OC) and undercarboxilated OC (ucoc) levels in

8 osteodensity in patients with multiple pituitary hormone deficiency. Semmelweis Egyetem PhD Tudományos Napok, Budapest, Eloadáskivonatok P72, P8, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Rácz K, Tóth M, Szucs N, Góth M: Egyéves GH hormonpótló kezelés hatásai GH hiányos felnottekben. Semmelweis Egyetem PhD Tudományos Napok, Budapest. Eloadáskivonatok P56, P5, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Rimanoczy É, Czirják S, Rácz K, Tóth M, Góth M: The effects of GH replacement therapy (18 months) in GH deficient (GHD) adults. Intl Symposium GH and Growth Factors in Endocrinology and Metab, Marrakech. Abstract Book: P85, D2. J Pediatric Endocrinol Metab 13(S6):1523, Hubina E, Góth M, Mészáros M, Nagy GM.: Egyedi sejtek hormonürítésének mérése a reverse hemolytic plaque assay módszerével. II. Magyar Sejtanalítikai Konferencia, Budapest. Medicor Könyvtár, Medicom Glaxo Wellkome. P112, Kovács L, Hubina E, Tóth M, Szucs N, Rócz K, Góth M: GH potló terapia hatásai 1 éves kezelés során felnottkori GH hiányban. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil Suppl. 1:P1255, Góth M, Hubina E, Horváth KM, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Nagy GM: A hypophysis adenilát-cikláz aktiváló polypeptid (PACAP) in vitro hatása humán somatotrop adenoma sejteken. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil Suppl. 1:P 1247, Góth M, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczy É, Czirják S, Szucs N, Tóth M, Rácz K: GH pótló kezelés hatása súlyos GH hiányos felnottek DHEA és DHEA -S szintjeire. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil Suppl. 1:P 1247, Hubina E, Rimanóczy É, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Góth M: Növekedési hormonpótló kezelés hatása GH hiányos felnottek serum tumor marker szintjeire. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil Suppl. 1:P 1250, Szucs N, Tóth M, Rácz K, Góth M, Kovács L, Hubina E, Füto L, Kiss R, Jakab Cs, Gláz E, Tulassay Zs: Növekedési hormonpótló kezelésben részesülo hypopituitaer betegek csontanyagcsere vizsgálata: 12 és 24 hónapos növekedési hormonkezelés hatása. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil Suppl. 1:P 1269, Góth M, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Rimanoczi É, Czirják S, Szucs N, Tóth M, Rácz K: The effects of 12 months GH replacement therapy on DHEA and DHEA -S levels in adult patients with severe GH deficiency. Growth Hormone Research Society, Göteborg, Sweden. Growth Horm IGF Res 10:P075, P170, Acromegalia Betegek és módszerek 1.1. Tizenegy acromegaliás beteg somatotropinoma sejeiben a GH -szekréció vizsgálata RHPA révén GHRH (10-7 M), SS (10-7 M), PACAP (10-6 M) hatására, majd GHRH, ill. SS hatására 48 órás PACAP elokezelés után A vércukor, inzulin, GH, ft3, ft4 és TSH értékek vizsgálata 29, a betegség aktív szakában lévo, 13 a betegség inaktív szakában lévo acromegaliás betegben és 19 kontroll, csökkent glükóztoleranciára gyanús személyben az OGTT 0., 30., 60., 90. és 120. percében Az IGFBP-3 diagnosztikus értékének (specificitás, szenzitivitás, pozitív és negatív prediktív érték) vizsgálata az OGTT során kapott GH -válasz alapján 12, a betegség aktív és 14, az inaktív szakában lévo acromegaliás betegben A toc, ucoc és a BMD értékeinek összehasonlítása 31, a betegség aktív és 18 az inaktív szakában lévo acromegaliás betegben. 2. Felnottkori GH-hiány 2.1. A pajzsmirigy-, gonád-, mellékvesekéreg-tengely muködésének, és a prolactin szinteknek vizsgálata a kettos vak randomizált részében 12 GH-val kezelt, illetve 12 placeboval kezelt, a nyílt részben 90 súlyos GH-hiányos felnottben a GH -pótló kezelés elott és félévente egy évig. Egyéb hormonszubsztitúciók regisztrálása A szérum toc, ucoc, CTX-I, PTH, ALP, a szérum és vizelet Ca, P értékeinek és a BMD vizsgálata 21 felnott GH-hiányos betegben nyílt prospektív vizsgálatban a GH -pótlás elott, majd félévente 2 éven át A BMD, antropometriai paraméterek és a szénhidrátháztartás jellemzoinek prospektív vizsgálatban történo elemzése 20 súlyos GH-hiányos felnott betegben a GH-pótlás elott, majd félévente 3 éven át. A kor GHpótlásra kifejtett hatásának vizsgálatára a betegeket fiatal (? 45 év, 6 férfi, 5 no) és idos (> 45 év, 5 férfi, 4 no) csoportra osztottuk. Statisztika: ANOVA, egy- és kétmintás t próba, Tukey teszt, Kruskal-Wallis teszt, Pearson-féle korrelációs teszt, AUC számítás trapezoid módszerrel.

9 1. Acromegalia Eredmények 1.1. A GHRH emelte a sejtek integrált hormonkibocsátását (TSI) a hormonelválasztó sejtek számának (PFC%) és az egyes sejtek által kiválasztott GH mennyiségének (MPA) emelése révén. Az SS csökkentette mind az MPA-t, mind a TSI-t, a PFC% -ot nem befolyásolta, míg a PACAP nem változtatta egyik paramétert sem. A PACAP-pal történo 48 órás elokezelés után mind a GHRH, mind a SS növelte az MPA-t és a TSI-t (SS: 15124±436 vs ±542 µm 2 ; ±1502 vs ±4367, p<0,05), míg a PFC% -ot csak a GHRH emelte a kontrollhoz képest A TSH-szintek progresszív módon és szignifikánsan csökkentek mindhárom csoportban. Az OGTT által indukált vércukor- és inzulinemelkedések, valamint a TSH-csökkenések nem különböztek az egyes csoportok között. A pajzsmirigyhormon-szintek a normális tartományban voltak és OGTT során nem változtak szignifikánsan sem az acomegaliás betegekben, sem a kontroll személyekben. A bazális/nadir TSH-arány aktív acromegaliában szignifikánsan nagyobb volt, mint a másik két csoportban Az IGF -I és IGFBP-3 között mind az aktív (n = 12, r = 0,61, p < 0,05) mind az inaktív csoportban (n = 14, r = 0,82, p < 0,001) pozitív korreláció volt. Az IGFBP-3 meghatározás diagnosztikus értéke: szenzitivitás: 67%, specificitás: 43%, pozitív prediktív érték: 50 %, negatív prediktív érték: 60% A Z- és T-score mindkét betegcsoportban, minden vizsgált régióban a normális tartományban volt és egymástól nem különbözött. Az összes beteg eredményét értékelve az OC az aktív csoportban magasabb tendenciát mutatott, míg azon hat beteg adatainak elemzésekor, akiket a betegség aktív és inaktív szakában is vizsgáltunk, az OC-szint az aktív szakban szignifikánsan magasabb volt (p<0,05). Ezzel ellentétben inaktív betegségben az ucoc szint bizonyult magasabbnak (49,5±6,0 vs 34,5±3,2%, p<0,05). 2. Felnottkori GH-hiány 2.1. Hormonszintváltozás csak a placebo-kontrollált vizsgálatban volt. A GH - kezelt csoportban az ft3-szintek hat hónap után növekedtek az alapértékhez viszonyítva (6 hónap: 7,6 ± 0,8 vs. 6,3 ± 0,9; 12 hónap: 7,3 ± 0,9 vs. 6,3 ± 0,9 pmol/l; p <0,05) de nem volt szignifikáns különbség a GH-kezelt és placebokezelt csoport között. Ugyanebben a csoportban a thyroxin, kortizol és nemihormon szükséglete nem változott a GH-pótlás elso éve alatt. A nyílt módosítja a vérképzést és a csont anyagcserét. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVII. Kongresszusa, Pécs. Eloadáskivonatok P30, Góth M, Hubina E, Kovács L, Rácz K, Tóth M, Szabolcs I, Szucs N, Futo L, Rimanóczy É, Gláz E, Szilágyi G: Pajzsmirigy hormon anyagcsere felnottkori GH hiányos betegek GH kezelése során és aktív acromegaliában. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társas ág XVII. Kongresszusa, Pécs. Eloadáskivonatok A21, Fiók J, Góth M, Hubina E, Kovács L, Rácz K, Tóth M, Szabolcs I, Szucs N, Préda I, Szilágyi G: GH kezelés kardiális hatásai GH hiányos felnott betegekben. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVII. Kongresszusa, Pécs. Eloadáskivonatok A15, Szucs N, Tóth M, Rácz K, Góth M, Kovács L, Horváth M, Szabolcs I, Hubina E, Füto L, Kiss R, Szilágyi G, Tulassay Zs, Gláz E: Osteodensitometriás vizsgálatok növekedési hormonhiányos hypopituiter betegeknél: 6 hónapos növekedési hormon pótló kezelés hatása. Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság XVII. Kongresszusa, Pécs. Eloadáskivonatok P70, Tóth M, Szucs N, Rácz K, Góth M, Horváth M, Kovács L, Hubina E, Szabolcs I, Gláz E, Tulassay Zs: Hypopituitarismushoz társuló osteoporosis. Féléves GH kezelés hatása. Magyar Osteoporosis és Oszteoarthrológiai Társaság VII. Kongresszusa, Budapest. Ca és csont, 1:E4, Hubina E, Rácz K, Kovács L, Tóth M, Szabolcs I, Szucs N, Futo L, Rimanóczy É, Gláz E, Szilágyi G, Góth M: Felnottkori GH hiányban a GH kezelés módosítja a vérképzést, a csontanyagcserét és az inzulin elválasztást. Magyar Belgyógyász Társaság 37. Nagygyulése, Budapest. Magy Belorv Arch Suppl 3:242, Szucs N, Rácz K, Góth M, Kovács L, Tóth M, Horváth M, Szabolcs I, Hubina E, Futo L, Kiss R, Gláz E, Szilágyi G, Tulassay Zs: ODM vizsgálatok GH hiányos hypopituiter betegeknél. 6 és 12 hónapos GH kezelés hatása. Magyar Belgyógyász Társaság 37. Nagygyulése, Budapest. Magy Belorv Arch Suppl 3:312, Hubina E, Góth M, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczy É, Czirják S, Rácz K, Tóth M: The effect of GH replacement therapy in GH deficient (GHD) adults. International Symposium: GH and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, Boston, USA. Abstract Book, A1, p60, Kovács L, Tóth M, Hubina E, Szucs N, Szabolcs I, Füto L, Rácz K, Szilágyi G, Góth M: Effect of growth hormone treatment on calcium metabolism and osteodensity in patients with growth hormone deficiency and central hypogonadism. 9 th Intl Menopause Society World Congress on the Menopause, Yokohama, Japan. Climacteric, 2, Suppl.1:272, Kovács L, Tóth M, Hubina E, Szucs N, Szabolcs I, Füto L, Rácz K, Góth M: Effect of growth hormone replacement therapy on calcium metabolism and

10 Publikációs jegyzék I. Az értekezés témájában megjelent publikációk Folyóiratban megjelent közlemények 1. Hubina E, Góth M, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczy É, Ferencz A, Czirják S, Szilágyi G: Az inzulinszeru növekedési faktort köto fehérje-3 helye az acromegalia aktivitásának megítélésében. Orv Hetil 140: , Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczy É, Ferencz A, Czirják S, Tóth M, Szucs N, Rácz K, Góth M: Növekedési hormonnal történo hormonpótló kezelés hatásai súlyos növekedési hormon hiányos felnottekben. Orv Hetil 141: , Hubina E, Lakatos P, Kovács L, Horváth Cs, Czirják S, Szabolcs I, Góth M: A csont ásványianyag-tartalmának és anyagcseréjének vizsgálata acromegaliás betegeknél. Ca és Csont 4: , Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczy É, Czirják S, Gó th M: Egyéves növekedési hormon pótló kezelés hatása növekedési hormon hiányos felnottek szérumbeli tumormarkerszintjeire. Orv Hetil 143: , Hubina E, Lakatos P, Kovács L, Szabolcs I, Rácz K, Tóth M, Szucs N, Góth MI: Effects of 24 months of growth hormone (GH) treatment on serum carboxylated- and undercarboxylated osteocalcin levels in GH deficient adults. Calc Tissue International elektronikus verzió, Hubina E, Kovács L, Görömbey Z, Szabolcs I, Czirják S, Góth MI: Thyrotropin secretion during oral glucose tolerance test in acromegalic patients and control subjects. Endocrine- közlésre elfogadva, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Szucs N, Tóth M, Rácz K, Czirják S, Görömbey Z, Góth MI: The effect of gender and age on growth hormone replacement in growth hormone deficient patients. Horm Metab Res- közlésre elfogadva 2003 Könyvfejezet Góth MI, Hubina E, Korbonits M: Aetiology and demography of adult growth hormone deficiency ed KIMS 10-year book- felkért közlemény, Oxford PharmaGenesis, 2003 Idézheto eloadáskivonatok, poszterek absztraktjai 1. Hubina E, Góth M, Kovács L, Rácz K, Tóth M, Szabolcs I, Kressinszky K, Szucs N, Futo L, Gláz E, Szilágyi G: Felnottkori GH hiányban a GH kezelés vizsgálatban a 65 centrális hypothyreoticus beteg 6,2 %-a (n= 4, ketto közülük irradiációban részesült) igényelte a T4-dózis emelését és 2 beteg a csökkentését. Egy kezdetben euthyreoticus betegnél T4-pótlást kellett kezdeni. A 66 centrális hypadreniás beteg közül egynél emelni, egynél csökkenteni kellett a hydrocortison dózisát. A kiinduláskor intakt hypophysis - mellékvese-funkcióval rendelkezo betegek 8,3 %-ában (n= 2) secundaer hypocortisolismus fejlodött ki, ami hydrocortison-kezelés megkezdését igényelte. A 41 centrális hypogonadismusos nobeteg közül egyben sem kellett módosítani a szexuálszteroid-pótlást. A 37 centrális hypogonadismusos férfibeteg közül 2 a GH pótlás megkezdése után (mindketto részesült hypophysis besugárzásban) igényelte a szexuálszteroidpótlás növelését, míg 1 beteg annak csökkentését A szérum toc és coc 6 hónap után emelkedett (13,3±1,6 vs 62,2±24,2 és 8,8±1,2 vs 38,2±13,8, p<0,05), ezt követoen mérsékelten csökkent, de az értékek a kiindulási rétékek felett maradtak 18 hónapig. A coc/ucoc-arány és a coc/toc-arány szignifikánsan emelkedett (3,6? 0,6 vs 7,1? 1,4 és 0,7±0,1 vs 0,8±0,1, p < 0,01), míg az ucoc/toc-arány szignifikánsan csökkent a GH pótlás 6. hónapja után (0,78?0,04 vs. 0,68? 0,05; p < 0,01), majd ismét emelkedett és a kiindulási szinten maradt a következo 18 hónapban. A kezelés növelte a BMD T- és Z-score-t mind a lumbalis és femoralis regiókban A lumbalis és femoralis T-score szignifikánsan emelkedett 12 hónap és 18 hónap után férfiakban (p<0,001 és p=0,002), míg nokben a változás csekély volt. A femoralis BMD változása kifejezettebb volt fiatal (n= 6), mint idos férfiakban (n= 5, p<0,001), és fiatal férfiakban, mint fiatal nokben (n= 5), de a lumbális regio változásai nem különböztek a korcsoportok között. A BIA 6 hónapos GH kezelés után férfiakban alacsonyabb volt, mint nokben (p=0,002). A derék/csípo hányados mindkét nemben csökkent 12 hónap után, de 36 hónap után ez csak nokben maradt szignifikáns (p=0,04). Az arány mindkét korcsoportban szignifikánsan alacsonyabb volt nokben, mint férfiakban. A derékkörfogat mindkét nemben csökkent 12 hónap után (p<0,001), míg ezt követoen már csak nokben, és utóbbiakban a kezelés alatt alacsonyabb volt, mint férfiakban (p<0,05). A biceps, triceps és suprailiacalis borredovastagság csak férfiakban csökkent. A 4 régió borredoinek összege a kezelés során csak férfiakban csökkent, de a nemek között nem volt szignifikáns különbség (p<0,001). A BIA, derék/csípo hányados, derék körfogat és borredovastagságok nem különböztek a korcsoportok között. A HbA 1c 12 hónap után mindkét nemben egyformán emelkedett 12 hónap után (p<0,001), de a korcsoportok között nem volt különbség. Az átlagos éhomi vércukor, inzulin szintek és inzulin/vércukor hányados nem változtak és nem volt korfüggo különbség sem a vizsgálat során.

11 1. Acromegalia Következtetések, új megállapítások 1.1. Elsoként tettük azon megfigyelést, hogy a camp leghatékonyabb serkentoje, a PACAP megváltoztatta a human somatotropinoma sejtek SS-re adott válaszát: a GH -szekréció inverz szekréciófokozódása volt megfigyelheto. Ezen paradox hatásának hátterében feltehetoleg az áll, hogy a receptoriális/posztreceptoriális változások módosíthatják mind a serkento, mind a gátló hatásokat Elsoként mutattuk ki, hogy akut hyperglykaemia amely növeli az SStónust aktív acromegaliában jobban csökkenti a TSH szekrécióját, mint inaktív betegekben és egészséges személyekben. Az ehhez társúló nagyobb bazális/nadir TSH-arány arra utal, hogy aktív acromegaliában a glükózterhelésre adott SS-válasz nagyobb, mint a másik két vizsgált csoportban. Miután acromegaliában a TSH válaszkészsége megmaradt, sot kifejezettebbé vált megfigyeléseink nem támasztják alá azt a hipotézist, hogy a betegség létrejöttében szerepe van a csökkent SS-hatásnak Az ellentmondó irodalmi adatokból kiindulva vizsgálatuk acromegaliában az IGFBP-3 meghatározás alkalmasságát a betegség kórismézésére, aktivitásának megítélésére. Eredményeink szerint diagnosztikus értéke valamennyi vizsgált paraméter vonatkozásában (szenzitivitás, specificitás, pozitív és negatív prediktív érték) elmarad az IGF- I-hez viszonyítva, ezért önmagában a klinikai gyakorlatban nem használható Elsoként vizsgáltuk a csontsuruséget az acromegalia aktív és inaktív szakában, és megállapítottuk, hogy a BMD mind aktív, mind inaktív acromegaliában normális és egymástól nem különbözik. Elsoként vizsgáltuk acromegaliában az OC karboxilációját. Úgy tunik, a GH csontanyagcserére gyakorolt pozitív hatása nemcsak az oszteoblasztok aktivitásának stimulálásában van (OC), hanem a biológiailag kevésbé aktív alulkarboxilált forma csökkentésében is. 2.1 Eloször követtük GH-pótló kezelés során más hormonpótló kezelések dózisának esetleges módosítását. Megállapítottuk, hogy az egyéb szubsztitúciós kezelések dózisának változtatását tette szükségessé a betegek 12.2 %-ában (90-bol 11 beteg) és 3 betegnél (3.3%) kellett új hormonpótló kezelést kezdeni. A hormo npótló kezelés változtatására volt tehát szükség a betegek kis, de klinikailag jelentos hányadában, tehát avasolható a hypopyhsishormonok kontrollja a GH pótló kezelés megkezdését követoen nemcsak a radioterápiában részesülokön Elsoként vizsgáltuk GH-pótlás hatását az OC karboxilációjára. Az ucoc tapasztalt változása felveti a lehetoségét egy korábban ismeretlen mechanizmusnak, amely révén a GH-pótlás kifejti kedvezo hatását a csontanyagcserére. Lehetséges, hogy az ucoc, a coc és a BMD együttes mérése javítja GH-hiányos betegekben a csonttörés kockázatának felmérését. Eredményeink megerosítik korábbi (köztük saját) vizsgálatok adatait, hogy GH-hiányos betegekben a BMD alacsony és ez a csökkenés GH -kezeléssel megfordítható Részben új az a megállapításunk, hogy az individualisan adagolt GH-kezelés ellenére a nok és férfiak közötti válaszreakció eltér egymástól, ezt a tényt a kezelés során figyelembe kell venni. A femoralis és lumbalis régió BMD T-score-ja férfiakban szignifikánsan emelkedett, míg nokben nem változott. Ezen kívül, a BMD-re kifejtett hatás kor-függo is: fiatal férfiakban GH-pótlás során kedvezobb hatást észleltünk a femoralis régió BMD T-score-jában, mint idos férfiakban vagy fiatal nokben. A testösszetétel vonatkozásában is egy nemtol függo különbséget észleltünk: jelentosebb borredovastagság csökkenést férfiakban és egy kifejezettebb derékkörfogat és derék/csípo hányados csökkenést nokben. A szénhidrát-háztartásra kifejtett hatás pedig kortól és nemtol független. 2. Felnottkori GH-hiány A GH-hiány által eloidézett szindróma felismerését követoen a GH-pótló kezelést néhány országban több mint 10 éve, Magyarországon 1996 óta alkalmazzák. Munkacsoportunk hazánkban egyik elso alkalmazója és vizsgálója volt ennek az új kezelésnek.