A parathormon és a calcium anyagcsere hormonalis interakciói

Átírás

1 A parathormon és a calcium anyagcsere hormonalis interakciói PhD Doktori Értekezés Tézisei "Klinikai endokrinológia és experimentális vonatkozásai" címû doktori program keretében írta: Dr. Kovács László Témavezetö: Prof.Dr. Szilágyi Géza Programvezetö: Prof.Dr. de Châtel Rudolf Semmelweis Egyetem, Egészségtudományi Kar Belgyógyászati és Geriátriai Klinika Budapest, 2001.

2 BEVEZETÉS Az intracellularis calcium ionok jelentös szerepe a különbözö sejtfunkciók szabályozásában ill. fenntartásában - és ezen belül a hormonszekrécióban - széleskörûen vizsgált és számos perifériás hormon (pl. aldosteron, insulin) illetve adenohypophysis trophormon vonatkozásában (ahol pozitív mediátor szerepet tölt be) bizonyított tény. Ugyanakkor az extracellularis calcium szint változásainak a különbözö hormonok bazális ill. stimulált szekréciójára gyakorolt hatásaival foglalkozó irodalom sokkal szûkebb, nemritkán ellent-mondásos adatokat tartalmaz. Ez indított arra, hogy felmérjük, tartós hypercalcaemia, majd annak annak megszûnte után hogyan változik számos hormonrendszer aktivitása, a klinikai gyakorlat-ban alkalmazott vizsgálati módszerek felhasználásával, humán beteganyagon. Miután a primer hyperparathyreosis (PHPT) tartós hypercalcaemiával jár, ilyen betegeket vontunk be vizsgálataink egy részébe, összehasonlítva a kezelésre szolgáló sikeres mûtét elötti és utáni paramétereket. Így egyúttal azt is vizsgálhattuk, hogy az extracellularis calcium szint változása vagy a parathor-mon (PTH) esetleges direkt hatása álle a következményes hormo-nalis változások hátterében. A PHPT gyakran jár együtt hyperto-niával, azonban ennek okai nem kellöen tisztázottak, ezért vizs-gáltuk a reninaldosteron rendszer és insulin szekréció szerepét primer hyperparathyreosisban a vérnyomás szabályozásában. Arra is kiváncsiak voltunk, hogy a pajzsmirigy mûtéteket követö hypocalcaemiák kialakulásában a parathyreoideák érintett-sége s így a PTH szint csökkenése játszik-e döntö szerepet; a szakirodalom ebben az esetben is egymásnak ellentmondó eredmé-nyeket közöl. A hormonális interakciók "másik oldalát" is tanulmányozni kívántuk, azaz egyes hormonok hiánya illetve a hiányállapot substitutiós kezelése hogyan befolyásolja a calcium anyagcserét illetve a PTH szintézist. Természetesen ez olyan óriási (és ez irányban részben már vizsgált) klinikai terület, hogy teljességre nem törekedhettünk. A növekedési hormon kezelés felnöttkori bevezetésének hazai lehetösége, a kérdés nemzetközileg is újszerû volta miatt azt vizsgáltuk, hogy felnöttkori növekedési hormon hiányban majd a substututiós kezelés során hogyan változik a calcium anyagcsere, a PTH szekréció és a csontsûrûség. CÉLKITûZÉSEK Humán beteganyagon, klinikai vizsgálómódszerek segítségével az alábbi témakörök

3 tanulmányozása szerepelt célkitûzéseinkben: A. A plasma renin aktivitás és az aldosteron secretio változásai a PTH és a serum calcium szint változásai során. B. Az insulin secretio és a glukóz anyagcsere változásai a PTH és a serum calcium szint változásai során. C. Az adenohypophysis trophormonjai basalis ill. stimulált secretiójának változásai a PTH és a serum calcium szint változásai során. D. A calcium-anyagcsere, a csontsûrûség és a PTH secretio változásai felnöttkori növekedési hormon hiányban ill. növekedési hormon kezelés során. E. A serum calcium szint változásai, ennek okai pajzsmirigy mûtéteket követöen. BETEGANYAG ÉS MÓDSZEREK A+B. A vizsgálatokat PHPT-ban szenvedö betegeken opus elött és utána 7 nappal végeztük. A beteganyag homogenitása céljából 16 normotoniás, euglycaemiás beteget választottunk ki. Az alábbi parametereket mértük: vérnyomás, basalis és stimulált plasma renin aktivitás (PRA) és aldosteron secretio (ALD), parathormon (PTH) és serum electrolytok. Az insulin és vércukor értékeket oralis glukóz tolerancia teszt során mértük. C. 13 PHPT-s betegnél opus elött és után meghatároztuk a basalis és TRH+LHRH-val stimulált TSH, PRL, FSH, LH és GH értéke-ket, az ionkoncentrációk mérése mellett. D. Növekedési hormon pótló kezelés hatásának elemzését végeztük el 20 felnött GH hiányos betegen. A GH átlagos napi adagja 1,27 NE volt. A betegek a GH kezelést megelözöen minden más hypo-physis trophormon kiesésük miatt már substitutiós kezelést kaptak. Vizsgáltuk az IGF-1 és a kor és nem szerinti normáltól való elté-rést kifejezö IGF-1-SDS értékek, a csont metabolismus (seca, sep, ALP, PTH, osteocalcin, vizelet Ca) és a csontsûrûség (BMD, T-score, Z-score) paramétereinek alakulását. E.

4 Vizsgálatunk retrospektív részében 280 egymásutáni betegen meg-határoztuk a seca, sep értékeket pajzsmirigy mûtét elött és után. Vizsgáltuk a serum calcium szint változásait a nem, az életkor, a mûtét alapjául szolgáló megbetegedés, a mûtét típusa, kiterjedtsé-ge illetve annak függvényében is, hogy elsö vagy ismételt thyreoi-dea operáció történt-e. Vizsgálatunk prospektív részében 27 továb-bi pajzsmirigy betegen a serum magnesium (semg), az összfehér-je, albumin, calcitonin, PTH és 25-OH-D3 vitamin szintek is meghatározásra, az ionizált calcium szintet tükrözö corrected calcium (cca) értékek számításra kerültek, pre- és postoperative. A seca és összfehérje szintek napi változásait 20 betegnél tamul-mányoztuk. 20 olyan nem endokrin mûtéten átesett beteg szolgált kontroll csoportként, akiknél a mûtéti vérveszteség összevethetö volt a struma-mûtétek vérveszteségével. FONTOSABB EREDMÉNYEK A+B. igazoltuk a renin-aldosteron rendszer hyperaktivitását PHPT-ben, azaz secunder hyperaldosteronismus észlelhetö még normotenzív betegeken is. kimutattuk, hogy a parathyreoidea mûtét utána basalis plasma renin aktivitás és aldosteron értékek csökkentek, a kórosból a normális tartományba kerültek (PRA-basal: ng/ml/h, p=0.005; PRA-stimulált: , p=0.003; ALDbasal: pg/ml, p=0.0258; ALD-stimulált: , p=0,0157). elsöként sikerült kimutatnunk, hogy PHPT esetén a PRA-ALD- rendszer volumendepletióval és orthostasissal való stimulálhatósága kórosan fokozott és ez normalizálódik a mûtét után. kimutattuk, hogy a mûtét után a systolés vérnyomás szignifikánsan, de klinikailag nem jelentösen csökkent e normotoniás csoportban is, a diastolés nem változott. igazoltuk, hogy a PRA értékek változása szignifikánsan korrelál a PTH változásával (r=0,5442, p<0.05), de nem korrelált a seca koncentráció változásaivalmegállapítottuk, hogy relativ hyperinsulinismus észlelhetö PHPT-ben, ami opus után javul: az éhomi és stimulált insulin szintek csökkentek az opus után, de ezek a változások a normal rangen belül maradtak (insulinéhomi: miu/l, p= ; insulinauc: miu/l*min, p= ). nem volt korreláció az insulin szintek és a PTH vagy az ion értékek változásai között. megállapítottuk, hogy a nátrium, kálium és vércukor értékek nem változnak a

5 parathyreoidea mûtét után. C. igazoltuk, hogy mind a basalis (p<0,02) mind a stimulált (p<0,05) TSH secretio fokozódik mûtét után. kimutattuk, hogy növekszik a normoprolactinaemiás betegek stimulált PRL szintje (p<0,02), míg hyperprolactinaemiások- nál ez a változás nem igazolható. kimutattuk, hogy a basalis GH elválasztás növekszik opus után (p<0,02). megállapítottuk, hogy a gonadotrop szintek összességében nem változnak opus után (postmenopausás nöknél a stimulációra adott FHS válasz csökken /p<0,05/). D. hazánkban bevezettük a GH IGF-1-SDS vezérelte adagolását a korábbi, testsúlyon alapuló dozírozás helyett, ami nem vette figyelembe a nem és az egyéni érzékenység okozta eltéréseket. igazoltuk, hogy a férfiak GH-érzékenysége nagyobb, kisebb GH adagot igényelnek (ö:1,38 E, ö:1,18 E). igazoltuk, hogy AOGHD-ben is kisebb a csontsûrûség. igazoltuk, hogy a GH bifázisos hatást fejt ki a calcium anyag- cserére és a csontsûrûségre; az elsö évben a fokozott turnover laboratoriumi jelei észlelhetûk, majd ezt követöen kezd növekedni a csont-denzitás, mely viszont 2 évig folyamatosan javul, bár a laborértékek közben visszatérnek kiindulási szintjeikre. igazoltuk, hogy szignifikáns korreláció áll fenn a kiindulási BMD és annak változása között; azaz minél alacsonyabb volt a csontsûrûség, annál nagyobb javulás várható. E. igazoltuk, hogy a mûtét után transiensen és mérsékelten, de csökken a seca szint (p<0.001), míg a sep értéke emelkedik (p<0.001). megállapítottuk, hogy a seca csökkenése kifejezettebb a 60 év- nél idösebbeken, mint a fiatalabbakon (p<0.05), ismételt pajzsmirigy mûtét esetén, az elsö operációkhoz képest (p<0.01), ha total thyreoidectomiát végeztek, a subtotalis resectióhoz hasonlítva (p<0.02).

6 megállapítottuk, hogy a seca mellett a semg, az összfehérje és albumin szintek is csökkennek opus után (p<0.05), míg a cca, PTH, calcitonin, 25-OH-D3 értékek nem változnak. pozitív korrelációt igazoltunk a seca és az albumin szintek változása között (r=0.5524, p<0.05). kimutattuk, hogy csak súlyos hypocalcaemia esetén (seca<1,9 mmol/l) csökken a PTH szint signifikánsan, kóros tartomámyba kerülve. kimutattuk, hogy a legalacsonyabb seca (és összfehérje) értékek az elsö és hatodik postoperativ napon jelentkeznek. igazoltuk, hogy a kontroll csoport nem endokrin sebészeti betegeinél szintén csökken a seca, fehérje és albumin szint (p<0.001), cca nem változik, és pozitív korreláció igazolható a seca ill. fehérje és albumin szintek változásai között. ÖSSZEFOGLALÁS Normotensiv PHPT-s betegeinknél a renin-aldosteron rendszer aktivitásának PTH-függö fokozódása volt észlelhetö, ami a mûtét után jelentösen csökkent, jelezve a renin-aldosteron rendszer sze-repét a vérnyomás regulációjában PHPT-ben. Bár az insulin szin-tek csökkentek az opus után, korreláció nem volt kimutatható a PTH vagy a Ca-értékek változásaival, így az insulin szerepét a PHPT-hez társuló hypertonia pathogenesisében igazolni nem tudtuk. A hypophysis hormonok secretiójának változásai PHPT-ben és opus után arra utalnak, hogy az extracellularis calcium szint változása képes reverzibilisen módosítani ill. regulálni egyes hypophysis hormonok secretióját. 2 éves GH kezelés felnöttkori növekedési hormon hiány esetén kifejezett hatást gyakorol a csontanyagcserére: átmenetileg fokozza a turnovert, folyamatosan növeli a gerinc és a combnyak BMD értékeit. A férfiak kisebb GH adagot igényelnek, s így is a csont-sûrûség növekedése 2 év alatt a nök átlagának több mint kétszerese. A BMD és a PTH változásai között korreláció nem volt igazolható. A kedvezö csontsûrûség-változások kialakulásához legalább 1 éves kezelés szükséges; a GH dózisát az IGF-1-SDS alakulása szabja meg. A pajzsmirigy mûtéteket követö átmeneti, mérsékelt fokú hypocalcaemia nem önálló jelenség; más, hasonló vérveszteséggel járó mûtétek után is megfigyelhetö; kialakulásában a hypalbumin-aemia játszik szerepet. A PTH oki szerepe

7 ebben nem volt igazol-ható; a hypoparathyreosis a ritkább, súlyos fokú, elhúzódó hypocalcaemia oka lehet. Bár a postoperativ hypocalcaemia többnyire enyhe, az idös betegek, az ismételten operáltak, a totalis thyreoid-ectomián átesett betegek ilyen irányú kontrollja ajánlott. Vizsgálataink alapján azt mondhatjuk, hogy mind PTH, mind az extracellularis calcium szint képes bizonyos hormonok secretió-ját megváltoztatni; a növekedési hormon példáján bemutatva, az ilyen hatás kölcsönös lehet. Mindezen interakciók jobb megisme-rése egyes kórképek pathomechanizmusának jobb megismerését, illetve kezelésüknek javítását eredményezheti. Az értekezéssel kapcsolatos saját közlemények jegyzéke I. Kovács L, Szilágyi G, Szabolcs I, Góth M:The reaction of adenohypophysis hormones in primary hyperpara- thyroidism and after surgical treatment. Acta Med Hung, 50: II. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Dohán O, Ferencz A, Szilágyi G:The effect of surgical treatment on secon- dary hyperaldosteronism and relative hyperinsulinemia in primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol, 138: III. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Hubina E, Szilágyi G: A plasma renin aktivitás, az aldosteron- és insulin secretio változásai primer hyperparathyreosisban. Ca és Csont, 3, 1: 25-30, IV. Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczi É, Ferencz A, Czirják S, Tóth M, Szûcs N, Rácz K, Góth M:Növekedési hormonnal történö hormonpótló kezelés hatásai súlyos növekedési hormon hiányos felnöttekben. Orv Hetil, 141: , V. Kovács L, Góth M, Vörös A, Hubina E, Szilágyi G, Szabolcs I:Changes of serum calcium level following thyroid surgery - reasons and clinical implications. Exp Clin Endocrinol Diab, 108: , VI. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Vörös A, Hubina E, Szilágyi G:Valóban thyreoideamûtét dependens jelenség-e a pajzsmirigy mûtéteket követö hypocalcaemia? Ca és Csont, közlésre elfogadva, Idézhetö abstractok VII. Kovács L, Szabolcs I, Góth M, Szilágyi G: A hypophysis mellsö lebeny hormonok reakciója primer hyperparathyreosisban és a mûtéti kezelés után. MBT XXXIII. Nagygyûlése, Budapest. Magyar Belorv Archivum Suppl

8 VIII. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Dohán O, Papp P, Ferencz A, Szilágyi G: Changes of plasma renin activity and aldosterone secretion after the removal of parathyroid tumors. 5 th Intl Congress on Hormones and Cancer, Quebec. Abstract Book, abs 104, p.125, IX. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Vörös A,Dohán O, Szilágyi G:Transient decrease of serum total calcium levels after thyroid gland surgery - reasons and clinical implications. 23rd Congress of the Intl Society of Internal Medicine, Manila. Abstract Book, abs 166, p.175, X. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Vörös A,Dohán O, Szilágyi G:Calcium szint változások thyreoidea mûtétek után. MEAT XVI. Kongresszusa Debrecen. Abstract Book, P38, 64, XI. Kovács L., Góth M, Szabolcs I, Dohán O, Ferencz A, Szilágyi G: A plasma renin aktivitás és az aldosteron secretio változásai parathyreoidea tumor eltávolítás után. MEAT XVI. Kongresszusa, Debrecen. Abstract Book, P39, 65, XII. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Dohán O, Késmárki N, Ferencz A, Szilágyi G: Effect of parathyroid adenomectomy on plasma renin activity, aldosterone and insulin secretion. 10 th Intl Congress of Endocrinology, San Francisco. Abstract Book, 319., P-737., XIII. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Vörös A,Dohán O, Szilágyi G: Transient decrease of serum total calcium levels after thyroid surgery - is it a thyroid dependent phenomenon? 14 th Panamerican Congress of Endocrinology, Cancun. Endocrinologia Y Nutricion, Suppl.3, XIV. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Vörös A, Dohán O, Szilágyi G:Time course and reasons of hypocalcemia following thyroid surgery. 4th European Congress of Endocrinology, Sevilla. Abstract Book, P2-195., XV. Kovács L, Szabolcs I, Kressinszky K, Ferencz A, Szilágyi G, Góth M: Changes of volume regulation in primary hyperparathyroidism. Intl conference: Hydration throughout life, Vittel. Abstract Book, W17., XVI. Hubina E, Góth M, Kovács L, Rácz K, Tóth M, Szabolcs I, Kressinszky K, Szûcs N, Fütö L, Gláz E, Szilágyi G: Felnöttkori GH hiányban a GH kezelés módosítja a vérképzést és a csont-anyagcserét. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs. Abstract Book, P19., XVII.Góth M, Hubina E, Kovács L, Rácz K, Tóth M, Szabolcs I, Szûcs N, Fûtö L, Rimanóczi É, Gláz E, Szilágyi G: Pajzsmirigy hormon anyagcsere felnött-kori GH hiányos betegek GH kezelése során és aktív acromegaliában. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs. Abstract Book, A21., 1998.

9 XVIII.Fiók J, Góth M, Hubina E, Kovács L, Rácz K, Tóth M, Szabolcs I, Szûcs N, Préda I, Szilágyi G: GH kezelés kardiális hatásai GH hiányos felnött betegek- ben. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs. Abstract Book, A15., XIX. Tóth M, Szûcs N, Rácz K, Góth M, Horváth M, Kovács L, Hubina E, Szabolcs I, Gláz E, Tulassay Zs: Hypopituitarismushoz társuló osteoporosis. Fél- éves GH kezelés hatása. MOOT VII. Kongresszusa, Budapest. Ca és Csont, 1, 2, E4, 8, XX. Kovács L, Góth M, Szabolcs I, Vörös A, Szilágyi G: A thyreoidea mûtéteket követö hypocalcaemia okai és idöbeli alakulása. MOOT VII. Kongresszusa, Budapest. Ca és Csont, 1, 2, E15, 14-15, XXI. Hubina E, Rácz K, Kovács L, Tóth M, Szabolcs I, Szûcs N, Fûtö L, Rimanóczi É, Gláz E, Szilágyi G, Góth M: Felnöttkori GH hiányban a GH kezelés módosítja a vérképzést, a csont-anyagcserét és az inzulin elválasztást. MBT 37. Nagygyûlése, Budapest. Magyar Belorv.Arch.Suppl.3, 242, XXII. Szûcs N, Rácz K, Góth M, Kovács L, Tóth M, Horváth M, Szabolcs I, Hubina E, Fûtö L, Kiss R, Gláz E, Szilágyi G, Tulassay Zs: ODM vizsgálatok GH hiányos hypopituiter betegeknél. 6 és 12 hónapos GH kezelés hatása. MBT 37. Nagygyûlése, Budapest. Magyar Belorv.Arch.Suppl.3, 312, XXIII.Hubina E, Góth M, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczi É, Czirják S, Rácz K, Tóth M: The effect of GH replacement therapy in GH deficient (GHD) adults. Intl Symp on GH and Growth Factors in Endocrinol and Metab, Boston. Abstract Book, A1, p60., XXIV.Kovács L, Tóth M, Hubina E, Szûcs N, Szabolcs I, Fütö L, Rácz K, Szilágyi G, Góth M: Effect of GH treatment on calcium metabolism and osteodensity in patients with GH deficiency and central hypogonadism. 9th Intl Menopause Society World Congress on the Menopause, Yokohama. Climacteric, 2, Suppl.1, 272, XXV.Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczi É, Czirják S, Rácz K, Tóth M, Góth M: The effects of GH replacement therapy (18 months) in GH deficient adults. Intl Symp on GH and Growth Factors in Endocrinol and Metab, Marrakech. Abstract Book, D2, XXVI.Góth M, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczi É, Czirják S, Szûcs N, Tóth M, Rácz K: Effects of 12 months GH replacement therapy on DHEA and DHEA-S levels in adult patients with severe GH deficiency. GRS 2000, Göteborg. Growth Horm IGF Res, 10: 170 (P75), XXVII.Hubina E, Rimanóczi É, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Góth M: Tumor marker levels during 12 months GH replacement therapy in patients with adult GHD. GRS 2000, Göteborg.

10 Growth Horm IGF Res, 10: 168 (P60), XXVIII.Kovács L, Hubina E, Tóth M, Szûcs N, Rócz K, Góth M: GH pótló terápia hatásai 1 éves kezelés során felnöttkori GH hiányban. MEAT XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil, 141, 22 (Suppl I): 1255, XXIX. Góth M, Hubina E, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Rimanóczi É, Szûcs N, Tóth M, Rácz K: GH pótló kezelés hatása súlyos GH hiányos felnöttek DHEA és DHEA-S szintjeire. MEAT XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil, 141, 22 (Suppl I): 1247, XXX. Hubina E, Rimanóczi É, Kovács L, Szabolcs I, Czirják S, Góth M: Növekedési hormon-pótló kezelés hatása GH hiányos felnöttek serum tumor marker szintjeire. MEAT XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil, 141, 22 (Suppl I): , XXXI. Szûcs N, Rácz K, Góth M, Kovács L, Tóth M, Szabolcs I, Hubina E, Fûtö L, Kiss R, Jakab Cs, Gláz E, Tulassay Zs: GH-pótló kezelésben részesülöhypopituitaer betegek csont-anyagcsere vizsgálata: 12és 24 hónapos GH kezelés hatása. MEAT XVIII. Kongresszusa, Lillafüred. Orv Hetil, 141, 22 (Suppl I): 1269, XXXII.Hubina E, Kovács L, Czirják S, Rácz K, Tóth M, Szûcs N, Góth M:The effects of growth hormone replacement therapy in 16 GH-deficient adults. 7th European Workshop on Pituitary Disease, Oxford. Pituitary, 3: P28, XXXIII.Kovács L, Tóth M, Hubina E, Szûcs N, Szabolcs I, Rácz K, Góth M: Changes of bone metabolism during an 18-month long growth hormone replacement therapy in patients with growth hormone deficiency. 11th Intl Congress of Endocrinology, Sydney. Abstract Book; P479, XXXIV.Szûcs N, Tóth M, Rácz K, Góth M, Kovács L, Hubina E, Fütö L, Kiss B, Jakab C, Gláz E,Tulassay Z: Effect of 12 and 24 months GH treatment on metabolic bone disease of adultpatients with hypopituitarism. 11th Intl Congress of Endocrinology, Sydney. Abstract Book; P449, XXXV.Kovács L, Tóth M, Hubina E, Szûcs N, Szabolcs I, Rácz K, Góth M: Long term effects of GH replacement therapy on bone metabolism in patients with growth hormone deficiency. 5 th Congress of EACPT, Odense, Denmark. Pharmacology and Toxicology, in press, XXXVI.Hubina E, Lakatos P, Kovács L, Szabolcs I, Rácz K, Tóth M, Szûcs N, Góth M: Egyéves GH kezelés hatása a csontsûrûségre, osteocalcin (OC) és alulcarboxilált OC (ucoc) szintekre GH hiányos felnöttekben. II. Magyar Osteológiai Kongresszus, Balatonfüred. Ca és Csont in press, Az értekezés témaköréhez szorosan nem kapcsolódó

11 publikációk Szabolcs I, Góth M, Kovács L, Dohán O, Szilágyi G: Take account of iodine supply. British Med J (letter), 307: Dohán O, Góth M, Szabolcs I, Kovács L, Kovács Zs, Szilágyi G: Az inzulinszerû növekedési faktor-i helye az acromegalia aktivitásának megítélésében. Orv Hetil 134: Gönczi J, Szabolcs I, Kovács L, Kákosy T, Góth M, Szilágyi G: Ultrasonography of the thyroid gland in hospitalized, chronically ill geriatric patients: thyroid volume, its relationship to age and disease and the prevalence of diffuse and nodular goiter. J Clin Ultrasound, 22: , Góth M, Szabolcs I, Kovács L, Szilágyi G: A hypophysis mellsö lebeny reakciókészsége centralis Cushing kórban, mellékvese daganat okozta Cushing syndromában és egyszerû elhízásban. Orv Hetil, 136: 63-6, Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M, Vörös A, Kaszás I, Gönczi J, Kovács L, Dohán O, Szilágyi G: Incidentally detected adrenal tumors (incidentalomas): histological heterogeneity and differentiated therapeutical approach. J Int Med, 237: Góth M, Kovács L.: Rekombináns humán inzulinszerû növekedési faktor-i (rhigf-i) klinikai alkalmazása. Orvosképzés, 5: Szabolcs I, Kovács Zs, Gönczi J, Kákosy T, Góth M, Dohán O, Kovács L, Szilágyi G: The prevalence of thyroid dysfunction in different geriatric subpopulations from a moderately iodine deficient hungarian region. Comparative clinical and hormonal sreening. Eur J Endocrinol, 133: Bencsik Zs, Szabolcs I, Kovács Zs, Vörös A, Kaszás I, Bor K, Gönczi J, Kovács L, Góth M, Dohán O, Szilágyi G: Low Dehydroepiandrosterone Sulphate (DHEA-S) level is not a good predictor of hormonal activity in nonselected patients with incidentally detected adrenal tumors. J Clin Endocrinol Metab, 81: Szabolcs I, Kaszás I, Dohán O, Góth M, Kovács L, Szilágyi G: Diagnosis from Thyroid Aspirates: Is the Cytopathologist Handicapped If Not Fully Informed About the Patient? Acta Cytol, 41/3: Takács IK, Szabolcs I, Góth M, Dohán O, Kovács L, Szilágyi G: Consensus statement on management of hypothyroidism and hyperthyroidism. British Med J, (letter) 313: 1487, Szabolcs I, Késmárki N, Bor K, Czirják S, Góth M, Dohán O, Kovács L, Slovik F, Ferencz A, Rimanóczy É, Szilágyi G: Pituitary macrotumor apoplexy as danger of preoperative TRH testing. Exp Clin Endocrinol Diab, 105: 234-6, Góth M, Szabolcs I, Czirják S, Hubina E, Kovács L, Dohán O, Szilágyi G: Glikoprotein hormon a-alegység elválasztás nem funkcionáló hypophysis daganatokban. Orv Hetil,

12 138 (42): Szabolcs I, Podoba J, Feldkamp J, Dohán O, Farkas I, Sajgó M, Takács IK, Góth M, Kovács L, Kressinszky K, Hlinica P, Szilágyi G: Comparative screening for thyroid disorders in old age in areas of iodine deficiency, long term iodine prophylaxis and abundant iodine intake. Clin Endocrinol, 47: 87-92, Dohán O, Höppner W, Salamon F, Góth M, Kovács L, Szilágyi G, Szabolcs I: Multiplex endokrin adenomatosis II/B. Orv Hetil, 139: , Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M, Kovács L, Dohán O, Kaszás I, Gonda G, Szilvási I, Szilágyi G: Mellékvese ganglioneuromák. Orv Hetil, 140: , Takács IK, Szabolcs I, Földes J, Földes I, Ferencz A, Rimanóczi É, Góth M, Dohán O, Kovács L, Szilágyi G: The efficacy of long term thyrostatic treatment in elderly patients with toxic nodular goitre as compared to radioiodine therapy with different doses. Exp Clin Endocrinol Diab, 107: 70-4, Hubina E, Góth M, Kovács L, Szabolcs I, Rimanóczi É, Ferencz A, Czirják S, Szilágyi G: Az inzulinszerû növekedési faktort kötö fehérje-3 az acromegalia akti-vitásának megítélésében. Orv Hetil, 140:2345-7, Mészáros K, Kovács L: Hormonhatások szerepe a hangképzési zavarok aetiológiájában. Beszédgyógyítás, 1-2: 9-13, Szporny A, Czirják S, Bor K, Góth M, Kovács L, Kressinszky K, Dohán O, Szilágyi G, Szabolcs I: Hypophysis tumor képében jelentkezö ritka kórkép: a sinus sphenoidalis invazív aspergillosisa. Orv Hetil, 141: , Takács IK, Péter F, Rimanóczi É, Dohán O, Földes J, Vadász J, Feldkamp J, Szilágyi G, Góth M, Kovács L, Radácsi A, Szabolcs I: The blood spot TSH method is not adequate to screen for hypothyroidism in the elderly living in abundant iodine intake area: comparison to sensitive TSH measurments. Thyroid, 10: 79-86, Kovács L, Vörös A, Kovács G, Papp P, Hubina E, Kiss J, Góth M, Szabolcs I: A primer hyperparathyreosis diagnosz-tikájának és kezelésének 10 éves tapasztalatai a Semmelweis Egyetem Egészségtudományi Karán. Ca és Csont, in press, könyvfejezetek Szabolcs I, Podoba J, Feldkamp J, Dohán O, Farkas I, Sajgó M, Góth M, Kovács L, Takács IK, Hlinica P, Szilágyi G: Struma und Schilddrüsendysfunktion im Alter: Untersuchungen in Regionen verschidener Jod-versung im Karpatenbecken. In: Schilddrüse Usadel KH, Weinheimer B (eds), Walter de Gruyter, Berlin-New York, Kovács L, Fenyvesi A: Alkalmazott gyógyszertan - hormonok (könyvfejezet). HIETE Eü.

13 Föiskolai Kar, Föiskolai tankönyv, Takács IK, Szabolcs I, Földes J, Földes I, Rimanóczi É, Góth M, Kovács L, Dohán O, Ferencz A, Szilágyi G: Langzeit-Methimazol-Behandlung der autonomie-bedingten Alters-hyperthyreose versus Radioiod-therapie. In: Schilddrüse-1997, Iod und Schilddrüse, Reiners C, Weinheimer B (eds), Walter de Gruyter, Berlin-New York, 1998.