ÁLLATI EREDETŰ, EMBERGYÓGYÁSZATI IMMUNSZÉRUMOK. Immunosera ex animale ad usum humanum

Átírás

1 Immunosera ex animale ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur ÁLLATI EREDETŰ, EMBERGYÓGYÁSZATI IMMUNSZÉRUMOK Immunosera ex animale ad usum humanum 07/2007:0084 DEFINÍCIÓ Az állati eredetű, embergyógyászati immunszérumok folyékony halmazállapotú vagy liofilezett készítmények, amelyek különböző állatfajok immunizált egyedeinek szérumából vagy plazmájából nyert, tisztított immunglobulinokat, illetve immunglobulin-fragmenseket tartalmaznak. Az immunglobulinok és az immunglobulin-fragmensek képesek az immunizálásra alkalmazott antigént fajlagosan semlegesíteni vagy hozzá kötődni. Az antigének lehetnek bakteriális vagy egyéb toxinok, humán antigének, baktérium és vírus antigének szuszpenziói, valamint kígyók, skorpiók és pókok által termelt mérgek. Az ilyen készítményeket adott esetben hígítva intravénásan vagy intramuszkulárisan alkalmazzák. ELŐÁLLÍTÁS ÁLTALÁNOS RENDELKEZÉSEK Az előállítási eljárásnak olyannak kell lennie, amelyről bizonyított, hogy mindig megfelelően biztonságos, emberben hatékony és stabil terméket eredményez. Az immunszérumok előállítása során felhasznált biológiai eredetű reagensek nem tartalmazhatnak sem baktérium-, sem gomba-, sem pedig vírusosszennyezést. Az állati eredetű embergyógyászati immunszérumok előállítása során az Vírusbiztonság fejezet általános követelményeit együtt kell alkalmazni jelen cikkelynek a vírusbiztonságra vonatkozó speciálisabb követelményeivel. Az előállítási eljárásba egy vagy több olyan lépést kell beiktatni, amely az ismert kórokozókat bizonyítottan eltávolítja vagy inaktiválja. Előállításra csak validált, hatékony, reprodukálható és a termék biológiai hatékonyságát nem csökkentő eljárások alkalmazhatók. Az előállítási eljárást validálni kell annak igazolására, hogy a termék egy esetleges vizsgálat során megfelelne a Vizsgálat abnormális toxicitásra (2.6.9) fejezet

2 Immunosera ex animale ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur embergyógyászati célra szánt immunszérumokra és vakcinákra vonatkozó követelményeinek. Referencia készítmény. A nagy molekulatömegű fehérjék vizsgálatához és a tisztaságvizsgálathoz olyan gyártási tételt, vagy egy azt reprezentáló másik tételt kell referencia készítményként felhasználni, amely a klinikai vizsgálatok során megfelelőnek bizonyult. ÁLLATOK Az immunszérum előállításához csak az illetékes hatóság által jóváhagyott állatfaj egészséges, és kizárólag e célra fenntartott egyedeit lehet felhasználni. Az állatokat meg kell vizsgálni, és bizonyítani kell, hogy egy adott listán felsorolt kórokozóktól mentesek. Zárt állatállományba történő felvétel esetében speciális eljárásokra van szükség; ilyen pl. a karantén-követelmények meghatározása. Adott esetben az állatok tartásával és szaporításával foglalkozó intézmény földrajzi helyétől függően további jellemző kórokozókat is figyelembe kell venni. Az állatok takarmánya csak ellenőrzött forrásból szerezhető be; állati fehérje nem keverhető a takarmányhoz. Az állatokat szállító cégnek rendelkeznie kell az illetékes hatóság engedélyével. Az állatok esetleges antibiotikuskezelését a vér, illetve a plazma levétele előtt megfelelő időtartamra szüneteltetni kell. Penicillin-származékokkal az állatok nem kezelhetők. Amennyiben az állatnak élő vakcinát adtak be, a vakcinálás után megfelelő várakozási időt kell beiktatni az immunszérum előállításához szükséges szérum, illetve plazma levételéig. IMMUNIZÁLÁS A felhasznált antigéneket azonosítani és adott esetben jellemezni kell; ahol ez fontos, azt is igazolni kell, hogy ezek az antigének idegen kórokozóktól mentesek. Az antigének azonosítása a név és a gyártási tétel száma alapján történik; a származásukra és a készítésükre vonatkozó adatokat rögzíteni kell. A kiválasztott állatokat immunizálás előtt legalább egy héttel el kell különíteni; az immunizálás megfelelő időközönként, meghatározott terv szerint, emlékeztető oltásokkal történik. Adjuvánsok alkalmazása megengedett. Az állatokat általános egészségállapotát ellenőrzés alatt kell tartani. Ugyancsak ellenőrizni kell a fajlagos antitest-termelést mégpedig minden immunizálási ciklus alkalmával. Az állatokat a vér, illetve a plazma levétele előtt gondosan meg kell vizsgálni. Azt az egyedet, amely az immunizálási eljárástól független kóros elváltozást mutat, a

3 Immunosera ex animale ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur vizsgálatból ki kell zárni, sőt, az érintett csoport többi egyede sem használható fel addig, amíg be nem bizonyosodik, hogy felhasználásuk nem befolyásolja károsan a készítmény ártalmatlanságát. A VÉR ÉS A PLAZMA LEVÉTELE A vér levétele a vénából vagy plazmaferézis útján történik. A vérvétel helyén az állatok szőrét leborotválják, bőrüket megtisztítják és fertőtlenítik. Érzéstelenítést is lehet alkalmazni, ha ez nem befolyásolja a készítmény minőségét. Ha nincs más rendelkezés, a készítményhez mikrobiológiai tartósítószer is adható. A vért, illetve plazmát úgy kell levenni, hogy a termék sterilitása megmaradjon. A vér vagy a plazma levételének helyszíne legyen elkülönítve az állatok tartásának, illetve tenyésztésének terétől, valamint az immunszérum tisztításának helyszínétől. Amennyiben a szérumot vagy a plazmát a további feldolgozásig tárolni kell, megfelelő intézkedéseket kell tenni a mikrobiológiai szennyeződés elkerülésére. Tisztítás előtt az egyedi plazma- vagy szérummintákat egyesíteni lehet. Az egyedi vagy egyesített mintákat (keverékeket) tisztítás előtt a következő pontok szerint vizsgáljuk. Vizsgálatok szennyező vírusokra. Amennyiben a készítményhez mikrobiológiai tartósítószert adtak, ezt a vizsgálatok megkezdése előtt hatástalanítani kell, vagy a mikrobiológiai tartósítószer hozzáadása előtt kell mintát venni a vizsgálatokhoz. Minden plazma-, illetve szérumkeveréket alá kell vetni szennyező vírusokra vonatkozó, megfelelő in vitro vizsgálatoknak. A szérumkeverékek vírusszennyezésének vizsgálatához olyan sejttenyészeteket kell beoltani, amelyek az adott készítmény vonatkozásában fontos vírusokat széles körben képesek kimutatni. Hatóérték. Elvégezzük a megfelelő cikkelyben előírt biológiai értékmeghatározást és az eredményt - ha létezik nemzetközi egység - NE/ml-ben adjuk meg. Validált in vitro módszer alkalmazása is megengedett. Fehérjetartalom. A vizsgálandó készítményt R nátrium-klorid 9 g/l töménységű oldatával úgy hígítjuk, hogy a kapott oldat 2 ml-e kb. 15 mg fehérjét tartalmazzon. Az oldat 2 ml-éhez gömbölyű aljú centrifugacsőben R nátrium-molibdenát 75 g/l töménységű oldatának 2 ml-ét, valamint 1 térfogatrész R nitrogénmentes tömény kénsav és 30 térfogatrész R víz elegyének 2 ml-ét elegyítjük. Összerázás és ezt követő 5 perces centrifugálás után a felülúszó folyadékot dekantáljuk, majd a megfordított centrifugacsövet szűrőpapírra helyezve, abból a maradék folyadékot eltávolítjuk. A nitrogént kénsavas roncsolást követően a maradékban határozzuk meg (2.5.9). Az így nyert értéket 6,25-tel szorozva, kiszámítjuk a fehérjetartalmat. A fehérjetartalomnak a megengedett határok között kell lennie.

4 Immunosera ex animale ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur TISZTÍTÁS ÉS A VÍRUSOK INAKTIVÁLÁSA Az immunglobulinok koncentrálására és tisztítására frakcionált kicsapás, kromatográfia, immunadszorpció vagy egyéb kémiai, illetve fizikai módszerek használatosak. Ezeket további enzimes kezelés követheti. A módszereket úgy kell megválasztani és validálni, hogy a szennyeződést az eljárás minden egyes szakaszában elkerüljük és megakadályozzuk a fehérjék aggregálódását, amely befolyásolná a készítmény immunbiológiai sajátosságait. Olyan készítmények esetében, amelyeknek immunglobulin-fragmenseket kell tartalmazniuk, a tisztítási módszereket validálni kell, hogy a teljes fragmentáció biztosítva legyen. Az alkalmazott tisztítási módszerek révén nem keletkezhetnek olyan, újabb összetevők, amelyek veszélyeztethetnék a készítmény minőségét és ártalmatlanságát. A vírusok eltávolítására és/vagy inaktiválására indokolt és engedélyezett esetek kivételével validált eljárásokat kell alkalmazni. Az eljárásokat úgy kell megválasztani, hogy megakadályozzuk polimerek és aggregátumok keletkezését, továbbá, hogy minimalizáljuk az F(ab )2 fragmensek hasadását Fab fragmensekre, kivéve, ha a készítménynek Fab fragmensekből kell állnia. A tisztítás és a vírusok eltávolítása vagy inaktiválása után stabilizátort lehet adni az intermedier termékhez, amely a stabilitási adatok ismeretében meghatározott ideig tárolható. A letöltés előtti késztermék előállítására csak az az intermedier termék használható fel, amely megfelel az alábbi követelményeknek. Tisztaság. A vizsgálatot poliakrilamid gélelektroforézissel végezzük, nemredukáló körülmények között (2.2.31); az összehasonlításhoz referencia készítményt használunk. A sávokat intenzitásuk alapján hasonlítjuk össze. A vizsgált készítmény elelktroferogramján többletsávok nem lehetnek jelen. LETÖLTÉS ELŐTTI KÉSZTERMÉK A letöltés előtti késztermék egyetlen intermedier termékből vagy olyan intermedier-termékek keverékéből készül, amelyeket ugyanazon állatfaj egyedeiből nyertek. A különböző specifitású intermedier termékek keverése megengedett. Mikrobiológiai tartósítószer és stabilizátor hozzáadása szintén elfogadott. Amennyiben a vérhez vagy a plazmához már előzőleg valamilyen mikrobiológiai tartósítószert adtak, akkor a letöltés előtti késztermékhez ugyanazt a mikrobiológiai tartósítószert kell hozzáadni. A kész gyártási tétel előállítására csak az a letöltés előtti késztermék használható fel, amely megfelel az alábbi követelményeknek.

5 Immunosera ex animale ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Mikrobiológiai tartósítószer. Ha a termék tartalmaz mikrobiológiai tartósítószert, annak mennyiségét alkalmas fizikai kémiai módszerrel meg kell határozni. A mért érték a feliraton jelzett mennyiség % -a lehet. Sterilitás (2.6.1). A készítmény feleljen meg a vizsgálat követelményeinek. KÉSZ GYÁRTÁSI TÉTEL A letöltés előtti készterméket aszeptikusan, steril, garanciazáras tartályokba töltik. A tartályokat úgy kell lezárni, hogy szennyeződés ne fordulhasson elő. A kész gyártási tétel csak abban az esetben szabadítható fel, ha az Azonosítás, Vizsgálatok és Tartalmi meghatározás pontokban alább előírt követelményeknek megfelel. Amennyiben a letöltés előtti készítményekkel elvégzett Ozmolalitás, Fehérje-tartalom, Molekulaméret-eloszlás, Mikrobiológiai tartósítószer, Stabilizátor, Tisztaság, Idegen fehérjék, Albumin és Tartalmi meghatározás pontokban előírt vizsgálatok kielégítő eredményekhez vezettek, e vizsgálatokat a kész gyártási tétellel nem kell elvégezni. Az Azonosítás, a Vizsgálatok (az oldékonyság és a víztartalom vizsgálat kivételével), valamint a Tartalmi meghatározás elvégzése előtt a vizsgálandó készítményből, közvetlenül a vizsgálatot megelőzően, a címkén (ill. feliraton) feltüntetett módon, oldatot kell készíteni AZONOSÍTÁS Az azonosítást immunológiai vizsgálatokra és ahol szükséges a biológiai aktivitás meghatározására kell alapozni. A tartalmi meghatározás is használható azonosításként. SAJÁTSÁGOK Az immunszérumok folyadékok, amelyek külleme az átlátszótól az opaleszkálóig valamint színe a színtelentől a nagyon halvány sárga színig változhat. Zavarosságtól mentesnek kell lenniük. A liofilezett termékek fehér ill. halványsárga porok, vagy törékeny, szilárd tömeget képeznek. A liofilizált termékek oldás után a folyékony készítményekkel megegyező tulajdonságokkal rendelkeznek. VIZSGÁLATOK

6 Immunosera ex animale ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Oldékonyság. A vizsgálandó készítmény egy tartályába betöltjük az oldáshoz szükséges és a címkén/feliraton feltüntetett folyadéktérfogatot. A címkén feltüntetett időn belül a készítménynek teljesen fel kell oldódnia. Kivehető térfogat (2.9.17). A készítmény feleljen meg a vizsgálat követelményeinek. ph (2.2.3). A ph-érték az adott készítményre előírt határok közé essék. Ozmolalitás (2.2.35): legalább 240 mosmol/kg, adott esetben hígítás után. Fehérjetartalom: a címkén feltüntetett mennyiség %-a, de indokolt és engedélyezett esetek kivételével legfeljebb 100 g/l. A vizsgálandó készítményt R nátrium-klorid 9 g/l töménységű oldatával úgy hígítjuk, hogy olyan oldatot kapjunk, amelynek 2 ml-e kb. 15 mg fehérjét tartalmaz. Az oldat 2 ml-éhez gömbölyű aljú centrifugacsőben R nátriummolibdenát 75 g/l töménységű oldatának 2 ml-ét, valamint 1 térfogatrész R nitrogénmentes tömény kénsav és 30 térfogatrész R víz elegyének 2 ml-ét elegyítjük. Összerázás és ezt követő 5 perces centrifugálás után a felülúszó folyadékot dekantáljuk, majd a megfordított centrifugacsövet szűrőpapírra helyezve abból a maradék folyadékot eltávolítjuk. A nitrogént, a kénsavas roncsolást követően a maradékban határozzuk meg (2.5.9). Az így nyert értéket 6,25-tel szorozva, kiszámítjuk a fehérjetartalmat. Molekulaméret-eloszlás. Folyadékkromatográfiás vizsgálatot végzünk ( vagy ). A készítmény feleljen meg az adott készítményre előírt követelményeknek. Mikrobiológiai tartósítószerek. Ha a termék mikrobiológiai tartósítószer tartalmát alkalmas fizikai-kémiai módszerrel meghatározzuk, a mikrobiológiai tartósítószermennyisége nem lehet kevesebb annál a legkisebb mennyiségnél, amely még bizonyítottan hatékony és nem lehet több, mint a feliraton feltüntetett mennyiség 115 %-a. Fenol (2.5.15): legfeljebb 2,5 g/l, a fenolt tartalmazó készítmények esetében. Stabilizátor. A stabilizátor mennyiségét megfelelő fizikai-kémiai módszerrel határozzuk meg. A készítmény a feliraton feltüntetett mennyiség %-át tartalmazhatja. Tisztaság. A vizsgálatot poliakrilamid gélelektroforézissel végezzük, nemredukáló körülmények között (2.2.31); az összehasonlításhoz referencia készítményt használunk. A vizsgálandó készítmény esetében többletsávok nem lehetnek jelen. Idegen fehérjék. A specifikus antiszérumokkal végzett precipitációs vizsgálatokkal csak a deklarált állatfaj fehérjéi legyenek kimutathatók, hacsak

7 Immunosera ex animale ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur nincs más előírás, pl. olyan esetekben, amikor a gyártás során humán eredetű anyagot használtak. Albumin. Elektroforézissel vizsgálva, az albumintartalom nem lehet nagyobb az adott készítményre engedélyezett határértéknél, ill. 3 % -nál, ha a cikkelyben nincs más előírás. Víztartalom (2.5.12): legfeljebb 3 %. Sterilitás (2.6.1). A készítmény feleljen meg a vizsgálat követelményeinek. Pirogének (2.6.8). Indokolt és engedélyezett esetek kivételével a készítmény feleljen meg a vizsgálat követelményeinek. Ha nincs más előírás, a nyulakba testtömegkilogrammonként 1ml szérumot kell befecskendezni. TARTALMI MEGHATÁROZÁS Elvégezzük a megfelelő cikkelyben előírt biológiai értékmeghatározást és az eredményt ha lehetséges NE/ml-ben adjuk meg. Validált in vitro módszer alkalmazása is megengedett. ELTARTÁS Fénytől védve és a címkén/feliraton megadott hőmérsékleten. A folyékony halmazállapotú készítmények megfagyása nem megengedett. Lejárati idő. A lejárati időt a tartalmi meghatározás megkezdésétől kell számítani. FELIRAT A feliraton fel kell tünteni: adott esetben a nemzetközi egységek milliliterenkénti számát (NE/ml), a fehérje tartályonkénti mennyiségét, liofilezett készítmények esetében: az oldáshoz szükséges folyadék nevét és térfogatát, azt, hogy az immunszérum oldás után haladéktalanul felhasználandó, a teljes oldódáshoz szükséges időt, a beadás módját, a tárolási körülményeket,

8 Immunosera ex animale ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur a lejárati időt, az 1 ml-nél kisebb térfogatú tartályba, egyedileg csomagolt termékek kivételével. Ha azt a külső csomagoláson megjelenik és a külső csomagolás címkéjén az is fel van tüntetve, hogy a tartály a felhasználásig a csomagolásban tartandó. A tartály címkéjéről a lejárati idő abban az esetben hagyható le, azt az állatfajt, amelyből az immunszérum származik, az immunszérumhoz adott valamennyi mikrobiológiai tartósítószer, stabilizátor vagy egyéb anyag nevét és mennyiségét.

9 Vaccina ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur /2007:0153 EMBERGYÓGYÁSZATI VAKCINÁK Vaccina ad usum humanum Az olyan kombinált vakcinák esetében, amikor az adott kombinációnak nincs egyedi cikkelye a Gyógyszerkönyvben, a vakcinának meg kell felelnie az egyes összetevők cikkelyeiben előírt, és az illetékes hatóság által szükség szerint módosított követelményeknek. DEFINÍCIÓ Az embergyógyászati vakcinák olyan anyagokat tartalmazó készítmények, amelyek fajlagos és aktív immunitást képesek előidézni az emberi szervezetben a fertőző kórokozóval vagy az általa termelt toxinnal vagy antigénnel szemben. Az embergyógyászati vakcináknak a tervezett program szerint végezve az oltást az emberi szervezetben bizonyítottan kielégítő immunizáló aktivitással kell rendelkezniük. A vakcinák adjuvánst is tartalmazhatnak. Az embergyógyászati vakcinák tartalmazhatnak: kémiai vagy fizikai módszerekkel inaktivált mikroorganizmusokat, amelyek a kívánt immunizáló sajátságaikat megőrizték; élő mikroorganizmusokat, amelyek természetüknél fogva avirulensek vagy amelyeket virulenciájuk gyengítése céljából előkezeltek, anélkül, hogy a kívánt immunizáló sajátságaikat megszüntették volna; mikroorganizmusokból kivont, vagy azok által kiválasztott, illetve rekombináns DNS technológiával termelt antigéneket; az antigének felhasználhatók natív állapotukban vagy kémiai, illetve fizikai módszerekkel detoxifikálva, továbbá immunizáló hatásuk növelése érdekében aggregálhatók, polimerizálhatók vagy valamilyen hordozóhoz is kapcsolhatók. Az embergyógyászati vakcinák cikkelyeiben használatos fogalmak definícióit az fejezet tartalmazza. A bakteriális vakcinák színtelen vagy csaknem színtelen folyadékfázisú, különböző opacitásfokú szuszpenziók, vagy fagyasztva szárított termékek. Az élő vagy inaktivált baktériumok koncentrációját az opacitás Nemzetközi Egységében fejezzük ki, illetve adott esetben direkt sejtszámlálással, vagy élő baktériumok esetében az életképes mikroorganizmus szám mérésével határozzuk meg. A bakteriális toxoidokat toxinokból állítják elő, olyan fizikai vagy kémiai eljárással, amely immunizáló tulajdonságaik megőrzése mellett toxicitásukat a kimutathatósági határ alá csökkenti vagy teljesen megszünteti.

10 Vaccina ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A toxinokat meghatározott mikroorganizmustörzsekből nyerik. Az előállításra alkalmazott eljárásnak olyannak kell lennie, hogy a toxoid ne alakulhasson vissza toxinná. A toxoidok folyékony halmazállapotú vagy liofilizált (fagyasztva szárított) készítmények; tisztíthatók és adszorbeáltathatók. Az adszorbeált toxoidok színtelen vagy sárgás folyadékban diszpergált, fehér vagy szürke részecskékből álló szuszpenziók. Előfordulhat, hogy tartályaik alján üledék képződik. A vírusvakcinákat állatokban, előkeltetett tojásokban, megfelelő sejttenyészetekben, alkalmas szövetekben vagy géntechnológiával módosított sejtek tenyészeteiben szaporított vírusokból állítják elő. A vírusvakcinák előállításuk módjától függően változó opacitású folyadékok, de lehetnek fagyasztva szárított termékek is. Mind a folyékony, mind a reszuszpendált fagyasztva szárított készítmények lehetnek színesek is, ha az előállításukhoz használt táptalaj sav-bázis indikátort, pl. fenolvöröst tartalmaz. ELŐÁLLÍTÁS Általános rendelkezések. Bizonyítani kell, hogy egy adott termék előállítási eljárásával mindig a klinikailag hatékonynak és ártalmatlannak bizonyult gyártási tételhez hasonló tételek állíthatók elő. Az előállításra vonatkozó követelményeket, beleértve az előállítás folyamán végzendő vizsgálatokat is, az egyedi cikkelyek tartalmazzák. Indokolt és engedélyezett esetekben bizonyos vizsgálatok elhagyhatók, ha pl. validációs tanulmányokkal igazolható, hogy az előállítási módszer következetesen biztosítja a megfelelést az adott vizsgálat követelményeinek. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével a vakcinákat oltócsíra-rendszer alkalmazásával állítják elő. Az előállítási módszereket úgy alakítják ki, hogy a műveletek során a megfelelő immunizáló tulajdonságok megmaradjanak, a készítmény ártalmatlanná váljon és idegen kórokozókkal ne szennyeződjék. Amennyiben az embergyógyászati vakcinákat emberi vagy állati eredetű anyagok felhasználásával állították elő, az Vírusbiztonság fejezet általános követelményeit együtt kell alkalmazni jelen cikkelynek a vírusbiztonságra vonatkozó követelményeivel, illetve az Vakcinák előállítására és minőségellenőrzésére szánt, meghatározott kórokozóktól mentes (SPF) csirkeállományok, az Embergyógyászati vakcinák előállítására szánt sejtszubsztrátumok, a Vizsgálat idegen kórokozókra humán élővírus-vakcinákban fejezetek és az egyedi cikkelyek követelményeivel. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével, a vakcina adott gyártási tételének előállításakor a vírus-átoltások vagy a baktérium-szubkultúrák száma (az oltócsíra-törzstételtől számítva) nem haladhatja meg azt az átoltásszámot,

11 Vaccina ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur melyet a klinikai vizsgálatok során ártalmatlanság és hatékonyság tekintetében megfelelőnek bizonyult vakcina előállításánál alkalmaztak. A vakcináknak, amennyire csak lehetséges, mentesnek kell lenniük az olyan anyagoktól, amelyek emberben ismereteink szerint toxikus, allergiás vagy egyéb nemkívánatos reakciót válthatnak ki. A vakcinák tartalmazhatnak megfelelő segédanyagokat, így tartósítószereket és adjuvánsokat is. Penicillin és sztreptomicin sem az előállítás egyes lépései során, sem a végtermékhez adva nem használható fel. Ugyanakkor penicillint vagy sztreptomicint tartalmazó táptalajjal készült oltócsíra-törzstétel indokolt és engedélyezett esetekben felhasználható az előállításhoz. A vakcinatermelés fontos jellemzője a termelés állandósága. Az embergyógyászati vakcinák cikkelyei az előállítás alatt és a kész gyártási tételen elvégzendő különböző vizsgálatokra vonatkozó határértékeket írnak elő. Ezek a határértékek a megengedett legnagyobb, illetve legkisebb értékek, illetve egy megadott értéktől való megengedett legkisebb és legnagyobb eltérés lehetnek. Bár a cikkelyek megkövetelik az ezen előírásoknak való megfelelést, ez nem szükségszerűen elegendő egy adott vakcina termelése állandóságának biztosítására. Az adott vizsgálatokra vonatkozóan az előállítónak ezért minden egyes termékre elő kell írnia megfelelő beavatkozási vagy felszabadítási követelményt/követelményeket, amely/amelyek a klinikai vizsgálatok során használt tételek eredményein alapulnak, illetve a termelés állandóságának igazolására alkalmazandók. Ezek a határértékek a későbbiekben a gyártási tétel adatok statisztikai értékelésének ismeretében kismértékben módosíthatók. A szaporításhoz használt szubsztrátumok. A szaporításhoz használt szubsztrátumoknak meg kell felelniük a Gyógyszerkönyv vonatkozó követelményeinek (5.2.2, 5.2.3) vagy ilyen követelmények hiányában az illetékes hatóság által előírt követelményeknek. A sejtbankokkal és a sejtbankból származó sejttenyészetekkel végzett műveleteket aszeptikus körülmények között, olyan helyen kell végezni, ahol más sejtekkel nem dolgoznak. A sejtszuszpenziók készítéséhez használt szérum és tripszin bizonyítottan mentes legyen idegen kórokozóktól. Oltócsíra-tételek. Az adott oltócsíra-törzstételben felhasznált baktérium- vagy vírustörzset feljegyzett története így a törzs eredetére és kezelésére vonatkozó adatok alapján azonosítjuk. Megfelelő intézkedésekkel biztosítani kell, hogy az oltócsíra-tételben az adott oltócsíra-törzsön kívül más mikroorganizmus ne legyen jelen. Táptalajok. A táptalajoknak, amennyire csak lehetséges, mentesnek kell lenniük az olyan anyagoktól, amelyek az emberi szervezetben ismereteink szerint toxikus, allergiás vagy egyéb nemkívánatos reakciót válthatnak ki; amennyiben ilyen összetevőre mégis szükség van, bizonyítani kell, hogy

12 Vaccina ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur mennyisége a kész gyártási tételben olyan kicsi, hogy a végtermék már ártalmatlan. A sejttenyészetekhez használt táptalaj tartalmazhat engedélyezett, állati eredetű szérumot (humán szérumot nem), az a táptalaj azonban, amelyet a vírus-szaporítás közben használunk a sejtnövekedés fenntartására ha nincs más rendelkezés nem tartalmazhat szérumot. A sejttenyészetekhez használt táptalajok tartalmazhatnak sav-bázis indikátorokat, pl. fenolvöröst, valamint engedélyezett antibiotikumokat (de csak a legkisebb hatékony koncentrációban) kedvezőbb azonban, ha az előállítás folyamán a táptalaj antibiotikummentes. Szaporítás és aratás. A sejttenyészetek szaporítását és az aratást pontosan meghatározott körülmények között kell végezni. Az aratott termék tisztaságát a cikkelyben megadott megfelelő vizsgálatokkal igazolni kell. Kontrollsejtek. Sejttenyészetekben előállított vakcinák esetén a kontrollsejteket az előírások szerint kell fenntartani és vizsgálni. Az értékelhető kontroll biztosítására, a sejtek fenntartásához az előállításra használt sejttenyészetekével lényegében megegyező körülményeket kell teremteni, beleértve azt is, hogy a tápfolyadékoknak azonos gyártási tételből kell származniuk, és a tápfolyadék cseréjét/módosítását is azonos körülmények között kell végezni. Kontrolltojások. Tojásokban előállított élő vakcinákhoz a kontrolltojásokat a cikkelyben előírtak szerint kell inkubálni és vizsgálni. Tisztítás. A tisztítási eljárásnak adott esetben validáltnak kell lennie. Inaktiválás. Az inaktivált vakcinákat bizonyított hatékonyságú és megbízhatóságú, validált inaktiválási eljárással kell előállítani. Amennyiben a learatott anyag ismert potenciális szennyezőket tartalmazhat (pl. ha a vakcinát egészséges, nem SPF állományból származó tojásokban állítják elő), az inaktiválási eljárást a potenciális szennyezőket illetően is validálni kell. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével az inaktiválás hatékonyságára vonatkozó vizsgálatot az inaktiválás után haladéktalanul el kell végezni. A köztitermékek stabilitása. Köztitermékeket a vakcinagyártás különböző fázisaiban nyernek, és ezeket esetenként akár hosszabb ideig is tárolják. Ilyen köztitermékek: az oltócsíra-tételek, a baktérium- vagy vírustenyészetekből származó élő vagy inaktivált aratások,

13 Vaccina ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur a toxinokból vagy toxoidokból, poliszacharidokból, baktérium- vagy vírusszuszpenziókból álló, tisztított aratások, a tisztított antigének, az adszorbeált antigének, a konjugált poliszacharidok, a vakcina letöltés előtti, kész gyártási tétele, a végső, lezárt tartályban, a stabilitási vizsgálatok során alkalmazott hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten tárolt, és ismételt vizsgálat nélküli felszabadításra szánt vakcina. Ha a köztitermékeket nem használják fel rövid időn belül, bomlásuk várható mértékének megállapítására a tervezett tárolási körülmények között stabilitásvizsgálatokat kell végezni. A vakcina letöltés előtti, kész gyártási tételének stabilitásvizsgálata, a tervezett tárolási körülményekkel egyenértékű körülmények között, reprezentatív mintákkal végezhető. Az oltócsíra-tételek kivételével a tervezett tárolási körülményekre vonatkozó lejárati időt minden köztitermékre meg kell állapítani, amennyiben lehetséges, a stabilitásvizsgálatok alapján. Letöltés előtti késztermék. A letöltés előtti késztermék az összetevők aszeptikus elegyítésével készül. Adszorbensek. A vakcinákat adott esetben alumínium-hidroxidra, alumíniumfoszfátra, kalcium-foszfátra vagy egyéb alkalmas adszorbensre adszorbeáltatják; az adszorbenseket olyan különleges körülmények között állítják elő, amelyek biztosítják a megfelelő fizikai állapotot és adszorptív tulajdonságokat. Mikrobiológiai (antimikrobás) tartósítószerek. A mikrobiológiai (antimikrobás) tartósítószereket azért alkalmazzák, hogy megakadályozzák a vakcinának a felhasználás során bekövetkező, mikrobiológiai szennyeződésből eredő minőségromlását, és az ebből fakadó káros mellékhatások kialakulását. A fagyasztva szárított készítmények mikrobiológiai tartósítószereket nem tartalmazhatnak. Egyadagos, folyékony készítmények esetében a mikrobiológiai tartósítószerek alkalmazása általában nem elfogadható. Többadagos folyékony készítmények esetében a hatékony mikrobiológiai tartósítás szükségességének megítéléséhez figyelembe kell venni a felhasználás során esetlegesen előforduló szennyeződést és a tartály felbontásától számított leghosszabb ajánlott felhasználhatósági időtartamot. Mikrobiológiai tartósítószer használata esetén bizonyítani kell, hogy az nem befolyásolja kedvezőtlenül a vakcina

14 Vaccina ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur ártalmatlanságát és hatékonyságát. Antibiotikumokat mikrobiológiai tartósítószerként általában nem lehet alkalmazni. A készítményfejlesztés során az illetékes hatóságok részére elfogadható módon igazolni kell, hogy a mikrobiológiai tartósítószer a teljes felhasználhatósági időtartam alatt megőrzi hatékonyságát. A mikrobiológiai tartósítószer hatékonyságát az fejezetben leírtak szerint kell értékelni. Ha sem az A, sem a B követelmény nem teljesül, akkor az embergyógyászati vakcináknál indokolt esetben az alábbi követelményeket kell alkalmazni: a baktériumszám 24 óra 7 nap között ne növekedjék, 14 nap elteltével 3 logaritmus egységgel csökkenjen, 28 nap elteltével ne legyen növekedés; gombák esetében 14 nap és 28 nap elteltével se legyen növekedés. Kész gyártási tétel. Parenterális felhasználásra szánt vakcinák esetében a kész gyártási tételt úgy állítják elő, hogy a letöltés előtti készterméket aszeptikus körülmények között steril, garanciazáras tartályokba töltik; a tartályokat adott esetben a fagyasztva szárítás után úgy kell lezárni, hogy elkerülhető legyen a szennyeződés. Nem parenterális felhasználásra szánt vakcinák esetében a gyártási tételt úgy állítják elő, hogy a letöltés előtti készterméket megfelelő körülmények között steril, garanciazáras tartályokba töltik. Küllem. A kész gyártási tételt tartalmazó minden egyes tartályt (üvegcse, fecskendő vagy ampulla) vizuálisan vagy mechanikusan meg kell vizsgálni a küllem elfogadhatóságának ellenőrzésére. Az adszorpció mértéke. Adszorbeált vakcina esetében a termékfejlesztés során az adszorpció mértékének meghatározása hozzátartozik a termék állandóságának vizsgálatához. Az adszorpció mértékére vonatkozó felszabadítási specifikációt a klinikai vizsgálathoz felhasznált gyártási tételekre kapott eredmények alapján kell előírni. A vakcinára kapott stabilitási adatok alapján igazolni kell, hogy az adszorpció mértéke a lejárati idő végén sem lesz kisebb, mint a klinikai vizsgálatokhoz felhasznált gyártási tételekre kapott érték. Stabilitás. A termékfejlesztés során végzett vizsgálatokkal igazolni kell, hogy a kész gyártási tétel a felhasználhatóság teljes időtartama alatt megőrzi hatóértékét; a javasolt tárolási körülmények között bekövetkező hatóértékcsökkenés mértékét meg kell állapítani; túl nagy csökkenés arra utalhat, hogy a vakcina nem megfelelő, még akkor sem, ha hatóértéke az elfogadhatóság határain belül marad. Lejárati idő. Amennyiben nincs más rendelkezés, a lejárati időt a hatóértékmeghatározás megkezdésétől, kombinált vakcinák esetében pedig az első hatóérték-meghatározás megkezdésétől kell számítani. A stabilitásvizsgálatoknál alkalmazott hőmérsékletnél alacsonyabb

15 Vaccina ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur hőmérsékleten tárolt, és ismételt hatóérték-meghatározás nélküli felszabadításra szánt vakcinák esetében a lejárati időt az erről a hőmérsékletről való áthelyezéstől kell számítani. Amennyiben adott vakcinával nem végeznek hatóérték-meghatározást, a lejárati időt az engedélyezett stabilitás-jelző vizsgálat időpontjától, vagy ennek hiányában a fagyasztva szárítás, illetve a végső tartályokba töltés időpontjától kell számítani. Az olyan kombinált vakcinák lejárati ideje, melyek összetevőit külön tartályokba töltik, a legrövidebb lejárati idejű komponensével azonos. A lejárati idő csak az előírt körülmények között tárolt vakcinákra érvényes. Állatokon végzett vizsgálatok. A Kísérleti és egyéb tudományos célokra felhasznált gerinces állatok védelméről szóló európai egyezmény (European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes) rendelkezésének megfelelően a vizsgálatokat úgy kell elvégezni, hogy a lehető legkevesebb állatot használják fel, és azoknak a legkevesebb fájdalmat, szenvedést, gyötrelmet vagy tartós károsodást okozzák. Az egyes cikkelyekben a vizsgálatok eredményének megítélésére alkalmazott követelményeket ezeknek megfelelően kell alkalmazni. Például, ha egy cikkely előírása szerint az állatot akkor kell pozitív -nak, fertőzöttnek stb. tekinteni, ha a jellemző klinikai tüneteket mutatja, akkor amint világossá válik, hogy az eredmény már nem változik, a szóban forgó állatot humánusan le kell ölni, vagy megfelelően kezelni kell, hogy a felesleges szenvedését elkerüljük. Az Alapelvekkel összhangban a cikkelynek való megfelelés igazolására lehet alternatív vizsgálati módszereket használni. Az ilyen vizsgálatok használata különösen indokolt, ha ezzel helyettesíthető, vagy csökkenthető az állatfelhasználás, illetve csökkenthető az állatok szenvedése. VIZSGÁLATOK A vakcináknak adott esetben meg kell felelniük az egyedi cikkelyekben található alábbi előírásoknak is. ph (2.2.3). A folyékony vakcinák adott esetben reszuszpendálás után feleljenek meg az adott készítményre jóváhagyott követelményeknek. Adjuváns. Amennyiben a vakcina adjuvánst tartalmaz, annak mennyiségét meg kell határozni, és bizonyítani kell, hogy az a várt mennyiségnek megfelelő határértékek között van (lásd az alábbiakban az alumíniumra és kalciumra vonatkozó vizsgálatokat is). Alumínium (2.5.13). Amennyiben a vakcina alumínium adszorbenst tartalmaz, az alumínium (Al) mennyisége a készítmény egy emberi adagjában legfeljebb 1,25 mg lehet, ha nincs más előírás.

16 Vaccina ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Kalcium (2.5.14). Amennyiben a vakcina kalcium adszorbenst tartalmaz, a kalcium (Ca) mennyisége a készítmény egy emberi adagjában legfeljebb 1,3 mg lehet, ha nincs más előírás. Szabad formaldehid (2.4.18). Ha az előállítás során formaldehidet használnak, a szabad formaldehid mennyisége a készítményben legfeljebb 0,2 g/l lehet, amennyiben nincs más előírás. Fenol (2.5.15). Ha az előállítás során fenolt használnak, annak mennyisége a készítményben legfeljebb 2,5 g/l lehet, amennyiben nincs más előírás. Víztartalom (2.5.12): fagyasztva szárított vakcinák esetében legfeljebb 3,0 %m/m, ha nincs más előírás. Kivehető térfogat (2.9.17). Indokolt és engedélyezett esetek kivételével a készítmény feleljen meg a vizsgálat követelményének. TÁROLÁS Fénytől védve. Amennyiben nincs más rendelkezés, 5±3 C hőmérsékleten. A folyékony halmazállapotú adszorbeált vakcinák esetében nem engedhető meg, hogy a vakcina megfagyjon. Felhasználhatósági idő. Ha nincs más előírás, a felhasználhatósági időtartamot a hatóértékmeghatározás kezdetétől kell számítani. A lejárati idő az előírt körülmények között tárolt vakcinákra vonatkozik. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni: a készítmény nevét, a kész gyártási tétel azonosítására alkalmas jelzést, a javasolt humán dózist és az alkalmazási módot, az eltartási körülményeket, a lejárati időt, a vakcinához adott mikrobiológiai tartósítószer nevét és mennyiségét,

17 Vaccina ad usum humanum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur a vakcinához adott antibiotikum, adjuváns, ízjavító anyag, illetve stabilizátor nevét, az esetlegesen ártalmas reakciót okozó összetevő nevét és a vakcina használatára vonatkozó minden ellenjavallatot, fagyasztva szárított vakcinák esetében: a reszuszpendáláshoz használt folyadék nevét vagy összetételét és térfogatát, azt az időt, amelyen belül a reszuszpendált vakcinát fel kell használni.

18 Gyógyszerformák Ph.Hg.VIII. Ph.Eur TABLETTÁK 07/2007:0478 Compressi E cikkely követelményeit a nem bevételre szánt tablettákra nem kell feltétlenül alkalmazni. Ezekre a készítményekre esetenként más általános cikkelyek, pl. a Végbélben alkalmazott (rektális) gyógyszerkészítmények (1145), a Hüvelyben alkalmazott (vaginális) gyógyszerkészítmények (1164) és a Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények (1807) cikkelyei adják meg a követelményeket. Jelen cikkely követelményeit a szopogató tablettákra, a belsőleges liofilizátumokra, a belsőleges pasztákra, a belsőleges gumipasztillákra, valamint indokolt és engedélyezett esetekben, az állatgyógyászati felhasználásra szánt tablettákra nem kell alkalmazni. DEFINÍCIÓ A tabletták egy vagy több hatóanyag egyszeri dózisát tartalmazó, szilárd, bevételre szánt gyógyszerkészítmények, melyeket rendszerint azonos térfogatú szemcsemennyiség préselésével, vagy egyéb megfelelő gyártástechnológiával extrudálás, sajtolás vay fagyasztva szárítás (liofilizálás) állítanak elő. A tabletááskat szájüregen át történő beadásra szánák. Többségüket egészben, másokat elrágás után kell lenyelni; vannak olyan tabletták is, amelyeket bevétel előtt vízben kell oldani vagy diszpergálni, bizonyos fajtákat pedig a szájban kell tartani, hogy hatóanyaguk itt szabaduljon fel. A préselésre szánt szemcsék egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, segédanyagokkal vagy azok nélkül. A segédanyagok lehetnek: töltő- és kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, csúsztató és síkosító anyagok, olyan anyagok, amelyek módosítják a készítmény viselkedését az emésztőcsatornában, lehetnek ezenkívül az illetékes hatóság által engedélyezett színezékek, továbbá ízjavítók is. A tabletták rendszerint korong alakú, szilárd készítmények; felszínük lehet sík vagy domború, éleik pedig olykor letompítottak. Felületükön esetenként vonalak, törési bemetszések, szimbólumok vagy egyéb jelzések láthatók. A tablettákon bevonat is lehet. A tabletták tartályainak meg kell felelniük a Gyógyszeres tartályok előállításához használt anyagok (3.1 és alfejezetei) valamint a Gyógyszeres tartályok (3.2 és alfejezetei) című fejezetek követelményeinek, ha ezek előírásai vonatkoztathatók a felhasznált tartályokra.

19 Gyógyszerformák Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Az orális tabletták több csoportra oszthatók: bevonat nélküli tabletták; bevont tabletták; pezsgőtabletták; oldódó tabletták; diszpergálható tabletták; szájban diszpergálható tabletták; - gyomornedv-ellenálló tabletták; módosított hatóanyagleadású tabletták; szájüregben alkalmazott tabletták; szájüregben alkalmazott liofilizátumok. ELŐÁLLÍTÁS A tablettákat rendszerint szemcsék vagy granulált szemcse-aggregátumok azonos térfogataiból préseléssel állítják elő. A gyártási műveletekkel biztosítani kell, hogy a tabletták megfelelő mechanikai szilárdsággal rendelkezzenek ahhoz, hogy kezelésük ill. a velük végzett műveletek során ne morzsolódjanak és ne töredezzenek. Ezek a tulajdonságok a Bevonat nélküli tabletták kopási vesztesége (2.9.7) és a Tabletták törési szilárdsága (2.9.8) vizsgálatokkal igazolhatók. A rágótabletták előállítása során a tabletták könnyű szétrághatóságát kell biztosítani. A tabletták oszthatósága: A tablettákon 1 vagy több törővonal/törőbemetszés található, mely(ek) segítségével a tabletták részekre oszthatók, akár azért, hogy a gyógyszer bevételét megkönnyítsük, vagy azért, hogy a gyógyszer adagolását biztosítsuk. Az utóbbi esetben az oszthatóságot az illetékes hatóság írja elő és engedélyezi. Annak érdekében, hogy a beteg az előírt adagot kapja, a termékfejlesztés során az osztott részek tömegegységességének meghatározásával értékelni kell a törővonalak/törőbemetszések megfelelőségét. Minden engedélyezett adagot a következők szerint kell vizsgálni. 30 darab véletlenszerűen kivett tablettát a törővonal/törőbemetszés mentén kézzel eltörünk, és mindegyik tablettából egy

20 Gyógyszerformák Ph.Hg.VIII. Ph.Eur osztott részt veszünk, a többit elvetjük. A 30 tablettadarab tömegét egyenként lemérjük, majd kiszámítjuk az átlagtömeget. A tabletta megfelel a követelményeknek, ha az egyes tablettadarabok közül legfeljebb egy darab tömege esik az átlagtömeg %-án kívül. Ha több, mint egy tablettadarab tömege esik kívül a megadott határokon, vagy ha egy tablettadarab tömege kívül esik az átlagtömeg %-án, a tabletta nem felel meg a követelményeknek. A tabletták gyártása, csomagolása, tárolása és forgalmazása folyamán megfelelő módon biztosítani kell a mikrobiológiai tisztaságot; erre nézve A gyógyszerkészítmények mikrobiológiai tisztasága (5.1.4) fejezetben találunk ajánlásokat. VIZSGÁLATOK Az adagolási egységek egységessége. A tablettáknak meg kell felelniük az adagolási egységek egységessége (2.9.40) vizsgálatban ellőírt, illetve indokolt és engedélyezett esetekben a hatóanyagtartalom egységessége és/vagy a tömeg egységessége vizsgálatok alább leírt követelményeinek. A gyógyszerkészítményekben jelenlevő növényi drogokra és a növényi drogkészíményekre ezen bekezdés rendelkezései nem vonatkoznak. A hatóanyagtartalom egységessége (2.9.6). Indokolt és engedélyezett esetek kivételével a 2 mg-nál vagy az össztömeg 2 %-ánál kevesebb hatóanyagot tartalmazó tablettáknak meg kell felelniük az egyadagos gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalmának egységessége A vizsgálatában előírt követelményeknek. Amennyiben a készítmény többféle hatóanyagot tartalmaz, a követelmény csak azokra a hatóanyagokra vonatkozik, amelyek megfelelnek a fent említett feltételeknek. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével a bevont tablettáknak a filmtablettákat kivéve hatóanyagtartalmuktól függetlenül meg kell felelniük az egyadagos gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalmának egységessége A vizsgálatában előírt követelményeknek. A tömeg egységessége (2.9.5). A bevonat nélküli tablettáknak, valamint - indokolt és engedélyezett esetek kivételével - a filmbevonatú tablettáknak meg kell felelniük az egyadagos gyógyszerkészítmények tömegének egységességére vonatkozó vizsgálat követelményeinek. Amennyiben a hatóság a hatóanyagtartalom egységességének vizsgálatát mindegyik hatóanyagra előírja, ill. indokolt esetekben azt engedélyezi, a tömeg egységességét nem kell vizsgálni.

21 Gyógyszerformák Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Kioldódás. A megfelelő hatóanyagleadás bizonyítása alkalmas vizsgálattal történhet (ilyen pl. a Szilárd gyógyszerformák hatóanyagának kioldódási vizsgálata (2.9.3.) fejezetben alatt leírt valamelyik vizsgálat). Amennyiben kioldódási vizsgálatot írnak elő, a szétesésvizsgálat elhagyható. DEFINÍCIÓ Bevonat nélküli tabletták A bevonat nélküli tabletták közé soroljuk a szemcsék egyszeri préselésével előállított, ún. egyrétegű tablettákat és a különböző összetételű szemcsék egymást követő préselésével nyert, koncentrikusan vagy párhuzamosan elhelyezkedő rétegekből álló, ún. többrétegű tablettákat. A felhasznált segédanyagok alkalmazásának általában nem az a célja, hogy módosítsák az emésztőnedvekben történő hatóanyagleadást. A bevonat nélküli tabletták megfelelnek a tabletták általános definíciójának. Nagyító alatt az egyrétegű tabletták törési felülete viszonylag egyneműnek látszik, a többrétegű tabletták réteges szerkezetet mutatnak, de semmi nem utalhat bevonat jelenlétére. VIZSGÁLATOK Szétesés. A bevonat nélküli tablettáknak meg kell felelniük a tabletták és kapszulák szétesésére vonatkozó vizsgálat (2.9.1) követelményeinek. Vizsgálófolyadékként R vizet használunk. Mindegyik csőbe egy-egy korongot helyezünk. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével a készüléket 15 percig működtetjük, majd megvizsgáljuk a tabletták állapotát. Ha a tabletták azért nem felelnek meg, mert a korongokhoz tapadtak, az eredmények érvénytelenek. A vizsgálatot további hat tablettával, de korongok nélkül megismételjük. A rágótablettáknak nem kell megfelelniük e vizsgálat követelményeinek. DEFINÍCIÓ Bevont tabletták A bevont tabletták különböző anyagok keverékének egy vagy több rétegével ellátott tabletták. A bevonat alkotórészei lehetnek pl. természetes vagy mesterséges gyanták,

22 Gyógyszerformák Ph.Hg.VIII. Ph.Eur mézgák, zselatin, inaktív és oldhatatlan töltőanyagok, cukrok, lágyítók, többértékű alkoholok, viaszok, az illetékes hatóság által engedélyezett színezékek, esetenként ízjavító anyagok és hatóanyagok. A bevonásra használt anyagokat rendszerint oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzák és gondoskodnak a vivőanyag elpárologtatásáról. A nagyon vékony polimerbevonattal ellátott tablettákat filmtablettáknak nevezzük. A bevont tabletták felülete sima, gyakorta színes, esetenként fénylő; törési felületükön - nagyító alatt vizsgálva - megfigyelhető a mag, amelyet egy vagy több, egymástól eltérő szerkezetű, összefüggő réteg borít. ELŐÁLLÍTÁS Indokolt esetekben a bevont tabletták tömegének egységessége vagy hatóanyagtartalmának egységessége a fimtabletták kivételével a tablettamagok ellenőrzésével is igazolható. VIZSGÁLATOK Szétesés. A bevont tablettáknak - a filmtabletták kivételével - meg kell felelniük a tabletták és kapszulák szétesésére vonatkozó vizsgálat (2.9.1) követelményeinek. Vizsgálófolyadékként R vizet használunk. Mindegyik csőbe egy-egy korongot helyezünk. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével a készüléket 60 percig működtetjük, majd megvizsgáljuk a tabletták állapotát. Ha nem esett szét mindegyik tabletta, a vizsgálatot - R víz helyett 0,1 M sósavat alkalmazva - további hat tablettával megismételjük. A tabletták abban az esetben felelnek meg a vizsgálat követelményeinek, ha a savas közegben mind a hat tabletta szétesik. A filmtablettákra a bevonat nélküli tablettákra előírt szétesésvizsgálatot kell alkalmazni, azzal az eltéréssel, hogy indokolt és engedélyezett esetek kivételével a készüléket 30 percig működtetjük. Ha a bevont tabletták vagy a filmtabletták azért nem felelnek meg, mert a korongokhoz tapadtak, a vizsgálat érvénytelen. A vizsgálatot további hat tablettával, de korongok nélkül megismételjük. A bevont rágótablettáknak nem kell megfelelniük e vizsgálat követelményeinek. DEFINÍCIÓ Pezsgőtabletták

23 Gyógyszerformák Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A pezsgőtabletták bevonat nélküli tabletták; általában savtermészetű anyagokat és karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat tartalmaznak, amelyek víz jelenlétében gyorsan, szén-dioxid fejlődése közben reagálnak. A pezsgőtablettákat bevétel előtt vízben kell oldani vagy diszpergálni. VIZSGÁLATOK Szétesés. Egy tablettát 200 ml C-os R vizet tartalmazó főzőpohárba ejtünk; élénk buborékképződés tapasztalható. Mire a tabletta vagy annak darabkái körül megszűnik a gázfejlődés, a tablettának oldódás vagy diszpergálódás közben, nagyobb szemcsék visszamaradása nélkül szét kell esnie. A műveletet további öt tablettával megismételjük. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével a tabletta akkor felel meg a vizsgálat követelményeinek, ha az előírás szerint eljárva mind a hat tabletta 5 percen belül szétesik. DEFINÍCIÓ Oldódó tabletták Az oldódó tabletták bevonat nélküli tabletták vagy filmtabletták lehetnek, amelyeket bevétel előtt vízben kell feloldani. Oldatuk a tablettagyártás során használt adalékanyagoktól esetleg kissé opálos lehet. VIZSGÁLATOK Szétesés. A tabletták és kapszulák szétesésére vonatkozó vizsgálat (2.9.1) során, vizsgálófolyadékként azonban C-os R vizet használva, az oldódó tablettáknak 3 percen belül szét kell esniük. DEFINÍCIÓ Diszpergálható tabletták A diszpergálható tabletták bevonat nélküli tabletták vagy filmtabletták lehetnek, amelyeket bevétel előtt vízben diszpergálni kell; ennek során homogén diszperziónak kell képződnie. VIZSGÁLATOK

24 Gyógyszerformák Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Szétesés. A tabletták és kapszulák szétesésére vonatkozó vizsgálat (2.9.1) során, vizsgálófolyadékként azonban C-os R vizet használva, a diszperziós tablettáknak 3 percen belül szét kell esniük. Diszperzitásfok. Két tablettát 100 ml R vízben teljes szétesésig keverünk. Egyenletes szuszpenziónak kell keletkeznie, amely egy 710 μm névleges fonalközű szitán maradéktalanul átfolyik. DEFINÍCIÓ Szájban diszpergálható tabletták A szájban diszpergálható tabletták a szájba helyezendő, bevonat nélküli tabletták, melyek a szájban, lenyelés előtt gyorsan diszpergálódnak. VIZSGÁLATOK Szétesés. A tabletták és kapszulák szétesésére vonatkozó vizsgálat (2.9.1) során a szájban diszpergálható tablettáknak 3 percen belül szét kell esniük. DEFINÍCIÓ Módosított hatóanyagleadású tabletták A módosított hatóanyagleadású tabletták bevont vagy bevonat nélküli tabletták. A hatóanyagleadás sebességének, helyének vagy időtartamának módosítása céljából a tabletták speciális segédanyagok hozzáadásával vagy speciális eljárással, illetve ezek együttes alkalmazásával készülnek. A nyújtott, a késleltetett és a szakaszos hatóanyagleadású tablettákat is a módosított hatóanyagleadású tabletták közé soroljuk. ELŐÁLLÍTÁS A megfelelő hatóanyagleadást alkalmas vizsgálattal kell bizonyítani. DEFINÍCIÓ Gyomornedv-ellenálló tabletták

25 Gyógyszerformák Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A gyomornedv-ellenálló tabletták késleltetett hatóanyagleadású tabletták, amelyek a gyomornedvvel szemben ellenállóak, és hatóanyagtartalmuk csak a bélnedvben szabadul fel. A tablettákat rendszerint gyomornedv-ellenálló bevonattal ellátott granulátumokból, ill. szemcsékből állítják elő, bizonyos esetekben azonban a tablettákat látják el gyomornedv-ellenálló bevonattal (bélben oldódó tabletták). A gyomornedv-ellenálló bevonatú tabletták megfelelnek a bevont tablettákra megadott definíciónak. ELŐÁLLÍTÁS A gyomornedv-ellenálló bevonatú granulátumokból vagy szemcsékből előállított tabletták megfelelő hatóanyagleadását alkalmas vizsgálattal bizonyítani kell. VIZSGÁLATOK Szétesés. A gyomornedv-ellenálló bevonatú tabletták szétesését a fejezet szerint, a következő módosítással vizsgáljuk. Vizsgálófolyadékként 0,1 M sósavat használunk és a készüléket 2 órán át, ill. esetenként a hatóság által engedélyezett ideig működtetjük, mégpedig korongok nélkül. Ezután megvizsgáljuk a tabletták állapotát. A savas közeggel szemben mutatott ellenállás időtartama a vizsgálandó tabletták összetételétől függ. Ez rendszerint 2 3 óra, de az engedélyezett eltéréseket figyelembe véve sem lehet 1 óránál rövidebb. Ezen időtartamon belül egy tablettán sem mutatkozhatnak szétesés vagy a hatóanyag kiáramlását lehetővé tevő repedés jelei. (A bevonat esetleges töredékeitől eltekintünk.) Ezután a savat R foszfát tompítóoldattal (ph 6,8) helyettesítjük és mindegyik csőbe egy-egy korongot helyezünk. A készüléket 60 percig működtetjük, majd megvizsgáljuk a tabletták állapotát. Ha a tabletták azért nem felelnek meg, mert a koronghoz tapadtak, akkor a vizsgálat érvénytelen. A vizsgálatot korongok nélkül, további hat tablettával meg kell ismételni. Kioldódás. A gyomornedv-ellenálló bevonattal ellátott granulátumokból vagy szemcsékből előállított tabletták hatóanyagleadását alkalmas vizsgálattal pl. Szilárd gyógyszerformák hatóanyagának kioldódási vizsgálata (2.9.3) című fejezetben leírt vizsgálatok egyikével kell bizonyítani. DEFINÍCIÓ Szájüregben alkalmazott tabletták