Producta allergenica

Átírás

1 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur DEFINÍCIÓ ALLERGÉN TERMÉKEK Producta allergenica 07/2007:1063 Az allergén termékek természetes eredetű allergéneket tartalmazó forrásanyagok kivonataiból származó gyógyszerkészítmények, melyeknek hatóanyagai allergiás (túlérzékenységi) megbetegedést okoznak, vagy elősegítik annak kialakulását. Az allergén komponensek leggyakrabban fehérje természetű anyagok. Az allergén termékek in vivo diagnózis céljára, vagy az adott allergénnek tulajdonítható allergiás (túlérzékenységi) betegség kezelésére szolgálnak. Az allergén termékek formulált gyógyszerként vagy ömlesztett készítményként állnak rendelkezésre. Az utóbbi lehet szárított formában, vagy a felhasználás előtt tovább töményítendő vagy hígítandó oldat ill. szuszpenzió formájában. Lehetnek a termékek végső, további átalakítást nem igénylő formában is, oldatként, szuszpenzióként vagy liofilizátumként. A parenterális úton, illetve a hörgőkre és a kötőhártyára alkalmazott allergén termékeknek sterilnek kell lenniük. A diagnosztikai célra alkalmazott allergén készítmények általában a kezeletlen extraktumok 50 % V/V-os glicerines oldatai, melyekkel "bőr-szúrásos" allergiatesztet (allergiás bőrpróbát) végeznek. Intradermális diagnózis illetve az orr, szem vagy hörgők vizsgálatára irányuló provokációs tesztek céljára az allergén készítményekből a megfelelő hígítások a vizes vagy glicerines extraktumok hígításával, vagy a módosítatlan liofilizált kivonatoknak közvetlen felhasználás előtti feloldásával készíthetők. Az immunterápiában alkalmazott allergén termékek lehetnek módosítatlan extraktumok, vagy kémiailag módosított és/vagy különböző hordozók felületére (pl. alumínium-hidroxid, kalcium-foszfát, tirozin) adszorbeált extraktumok. Ez a cikkely nem alkalmazható: olyan vegyületekre, melyeket kizárólag kontakt dermatitisz diagnózisában alkalmaznak, szintetikus készítményekre, rdns módszerrel előállított allergénekre és olyan végtermékekre, melyeket személyre szólóan készítenek el. A cikkely nem vonatkozik szükségszerűen az állatgyógyászatban használatos allergén termékekre.

2 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur ELŐÁLLÍTÁS Allergén termékek az allergén tulajdonságú forrásanyagok széles skálájából állíthatók elő. Gyakoriak az olyan letöltés előtti termékek, melyeket felhasználás előtt hígítanak vagy töményítenek. A termékeket az allergiás aktivitás módosítása-, vagy csökkentése céljából kezelésnek vethetik alá, de változatlanul is hagyhatják. Amennyiben az allergén termékeket emberi vagy állati eredetű anyagok felhasználásával állították elő, az Vírusbiztonság fejezet követelményeit alkalmazni kell. Forrásanyagok Az allergén termékek forrásanyagául leggyakrabban pollenek, penészgombák, atkák, állati hámsejtek, hártyásszárnyúak mérge, illetve különböző élelmiszerek szolgálnak. Ezen anyagok jellemezhetők származásuk, természetük, a gyűjtés az előállítás vagy az előkezelés módja szerint, és jól meghatározott a biológiai értékcsökkenést minimalizáló körülmények között tárolandók. A forrásanyagok gyűjtésének, előállításának, kezelésének biztosítania kell, hogy az egyes gyártási tételek minőségi és mennyiségi összetétele amennyire lehetséges egyforma legyen. Pollenek. A lehetséges kémiai szennyezőanyagok - mint a peszticidek vagy a nehézfémek mennyiségét a minimumra kell csökkenteni. Mikroszkópos vizsgálattal ellenőrizve a pollen legfeljebb 1% idegen pollent tartalmazhat. Mikroszkópos vizsgálattal ellenőrizve a pollen legfeljebb 1% penészgombaspórát tartalmazhat. Atkák és penészgombák. A biológiailag aktív szennyezők - úgymint a mikotoxinok a penészgombákban - mennyiségét minimálisra kell csökkenteni, és jelenlétüket indokolni kell. Gondoskodni kell az atkák és penészgombák - mint forrásanyagok - tenyésztéséhez használt táptalaj allergén tartalmának minimalizálásáról. Az emberi vagy állati eredetű anyagokat tartalmazó táptalajok alkalmazását indokolni kell, illetve ha szükséges, megfelelő kezeléssel biztosítani kell, hogy a lehetséges betegség átvivő ágensek inaktiválódjanak vagy eliminálódjanak. Állati hámsejtek. Az állati hámsejteket válogatott, egészséges állatokból kell kinyerni, hogy a lehetséges betegség átvivő ágenseket kizárjuk.

3 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur GYÁRTÁSI FOLYAMAT Az allergén termékek előállítását, mely többnyire extrakcióval történik és tisztítási lépést is tartalmazhat, az allergén komponensek biológiai tulajdonságainak megőrzésére alkalmas eljárással végzik. Az allergén termékek gyártását úgy kell megtervezni, hogy a mikrobiális növekedés és az enzimatikus lebomlás minimális legyen. A tisztítási eljárást, ha van olyan, úgy kell tervezni, hogy azzal az irritáló hatású kis molakulatömegű, illetve nem allergén komponensek mennyisége minimalizálható legyen. Az allergén termékek megfelelő mikrobiológiai tartósítószert is tartalmazhatnak. A konzerválószert és alkalmazott koncentrációját indokolni kell. A gyártási eljárás különféle műveleteket foglal magába. A natív allergén kivonatok a forrásanyagból történő kivonás utáni elválasztással keletkeznek. Köztes allergén termékek a natív allergén kivonatok további feldolgozása vagy módosítása során keletkeznek. A módosítás megvalósulhat kémiai eljárással (kémiai konjugáció) vagy fizikai eljárással (fizikai adszorpcióval különböző hordozók, mint pl. alumínium-hidroxid, kalcium-foszfát vagy tirozin felületére). A módosítás létrejöhet továbbá hordozóba - úgymint liposzómák vagy mikrokapszulák - történő bezárással, illetve egyéb biológiailag aktív anyagok hozzáadásával, melynek célja a hatékonyság vagy a biztonság növelése. A köztes allergén termékek liofilizálhatók is. A letöltés előtti allergén készítmények olyan oldatok vagy szuszpenziók, melyek további feldolgozást vagy módosítást már nem igényelnek, közvetlenül alkalmasak hígításra vagy a végső kiszerelésre. "HÁZI" REFERENCIA KÉSZÍTMÉNYEK "Házi" Referencia Készítménynek ( in house reference preparations, IHRP) egy megfelelően reprezentatív anyagot kell választani, azt jellemezni kell és a gyártási tételek állandóságának ellenőrzésére kell felhasználni. Az IHRP-t rendszerint liofilizált állapotban - megfelelő aliquot részletekben és olyan körülmények között kell tárolni, hogy stabilitása biztosított legyen.

4 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur A " Házi" Referencia készítmények jellemzése Az IHRP jellemzésének mértéke az allergén kiindulási anyag természetétől, az allergén komponensek ismeretétől, a megfelelő reagensek hozzáférhetőségétől és az alkalmazási területtől függ. Egy jól jellemzett IHRP referenciaként alkalmazható a kiindulási allergén kivonatok, köztes allergén termékek, vagy amennyiben lehetséges a végső allergén készítmények gyártási tételeinek ellenőrzése során. A Házi Referencia Készítmény (IHRP) jellemezhető megfelelő eljárást mint pl. izoelektromos fókuszálást, poliakrilamid gélelektroforézist, immunelektroforézist vagy tömegspektrometriát alkalmazva - fehérje-tartalmának és fehérje profiljának meghatározásával. Az allergén komponensek megfelelő módszerekkel mint az immunblot vagy kétdimenziós radio-immunelektroforézis határozhatók meg. Az allergén komponensek jellemzése magában foglalhatja a releváns allergének szerológiai vagy más technikákkal történő azonosítását, melyhez allergiás betegek egyedi vagy összegyűjtött szérumát vagy az adott allergénre specifikus poliklonális vagy monoklonális antitesteket használnak. Ha van rendelkezésre álló allergén referencia anyag, az egyedi allergének tartalmi meghatározása is elvégezhető. Ha csak lehetséges, az egyes allergéneket nemzetközileg megállapított nomenklatúra szerint kell megnevezni. Amikor lehetséges, az IHRP hatáserősségét in vivo módszerekkel, (pl. bőrpróbák) kell meghatározni, és biológiai aktivitási egységekben kell kifejezni. Más esetekben, bizonyos extraktumoknál a hatáserősséget - alkalmas immunmmeghatározási módszerek alkalmazásával (ezek pl. specifikus IgE típusú ellenanyag kötőkapacitásának gátlásán alapulnak) - kell megállapítani, vagy a főkomponens kvantitatív mérésével kell meghatározni. AZONOSÍTÁS A köztes vagy más, alkalmas fázisban levő készítmények azonossága az IHRPvel összevetve és megfelelő eljárást, mint pl. izoelektromos fókuszálást, nátriumdodecil-szulfát poliakrilamid-gélelektroforézist vagy immunelektroforézist alkalmazva a fehérje-profil meghatározásával igazolható. VIZSGÁLATOK Számos biokémiai és immunológiai vizsgálatot fejlesztettek ki az allergének minőségi és mennyiségi jellemzésére. Ennek ellenére, van néhány olyan módszer ezeket főleg az allergiás aktivitás és az allergén profil meghatározására használják - melyek jelenleg nem alkalmazhatók az összes termék esetében. Ez adódhat abból, hogy az allergén komponensek nem ismertek vagy az előírt reagensek nem állnak

5 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur rendelkezésre. Ennek megfelelően, az allergén termékeket, minőségüktől és alkalmazási területüktől függően a vizsgálati követelményrendszer növekvő részletessége és szigorúsága alapján sorolják különböző kategóriákba. Amikor lehetséges, az alábbi vizsgálatokat a végtermékek esetén kell alkalmazni. Amennyiben ez nem valósítható meg, a vizsgálatokat az extraktumokon kell elvégezni a lehető legkésőbbi gyártási fázisban, pl. közvetlenül azon gyártási lépés (módosítás, hígítás) előtt, amely után már nincs lehetőség a végső készítmény vizsgálatára. Víztartalom (2.5.12) A fagyasztva-szárított termékekben legfeljebb 5% lehet. Sterilitás (2.6.1) A paranterális úton alkalmazott, valamint a hörgök és a kötőhártya kezelésére szánt allergén termékek feleljenek meg a sterilitási vizsgálat követelményeinek. Fehérje-tartalom. Adott gyártási tétel fehérjetartalma a névleges fehérje-tartalom % legyen. Abban az esetben, ha a biológiai hatóérték meghatározható, a fehérje-tartalom meghatározása elhagyható. Fehérje profil. A fehérje összetétel meghatározásra az IHRP jellemzésére megfelelő, alkalmas módszert kell használni. Abnormális toxicitás (2.6.9) A penészgombákból származó és parenterális alkalmazásra szánt allergén készítmények (kivéve a bőr-szúrásos vizsgálatokra szánt készítményeket) feleljenek meg a humán immunszérumok ill. oltóanyagok esetében végzett abnormális toxicitási vizsgálatok követelményeinek. Az allergén termékektől függően, különféle egyre növekvő szelektivitású kiegészítő vizsgálatok alkalmazhatók, abban az esetben azonban, amikor az allergén terméket terápiás célból használják, a biológiai hatóérték validált módszerekkel történő mérését, legyen az a teljes allergizáló aktivitás, vagy az egyedi allergének meghatározása ill. egyéb indokolt vizsgálat, minden esetben el kell végezni. Aluminium (2.5.13) Ha adszorbensként alumínium-hidroxidot vagy alumíniumfoszfátot alkalmazunk, az alumínium tartalom az indokolt és engedélyezett esetek kivételével a névleges érték legalább 80%-a, de legfeljebb 120%-a lehet, de a humán dózisonkénti 1,25mg-ot nem haladhatja meg. Kalcium (2.5.14) A névleges érték legalább 80%-a, de legfeljebb 120%-a lehet, amennyiben adszorbensként kalcium-foszfátot használnak.

6 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur Antigén profil. Az antigének azonosítását megfelelő módszert alkalmazva, antigén-specifikus állati antitestek felhasználásával kell végezni. Allergén profil. A releváns allergén komponensek azonosítását megfelelő módszert alkalmazva, allergén-specifikus humán antitestek felhasználásával kell végezni. Teljes allergén aktivitás. Az aktivitásnak a névérték 50 és 200%-a között kell lennie specifikus IgE ellenanyagok kötőkapacitásának gátlásával vagy más megfelelő, egyenértékű in vitro módszerrel mérve. Egyedi allergének.. A meghatározást megfelelő módszerrel végezve, a névleges érték 50 és 200% között legyen. ELTARTÁS Az adszorbeált allergén termékek fagyasztása nem megengedett. FELÍRAT A felíraton fel kell tüntetni - a biológiai hatáserősséget és/vagy a fehérjetartalmat és/vagy az extraktum koncentrációját - a beadás módját és az alkalmazási területet - az eltartási körülményeket - adott esetben a termékhez adott mikrobiológiai tartósítószer nevét és mennyiségét - liofilizált készítmények esetén: - az oldáshoz használt folyadék nevét, összetételét és térfogatát - azt az időtartamot, amelyen belül a feloldott készítményt fel kell használni - adott esetben azt, hogy a készítmény steril - adott esetben az adszorbens nevét és mennyiségét.

7 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur.5.8 7

8 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur.5.8 8

9 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur.5.8 9

10 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur

11 Producta allergenica Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur