Magnesii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8-1 07/2010:0229 MAGNESII STEARAS Magnézium-sztearát DEFINÍCIÓ Növényi vagy állati eredetű, szilárd, szerves savak keverékének magnézium vegyülete, amely főként magnézium-sztearát és magnézium-palmitát változó arányát tartalmazza. Tartalom: magnézium (Mg; A r 24,305): 4,0 5,0% (szárított anyagra); sztearinsav a zsírsavfrakcióban: legalább 40,0%; sztearinsav és palmitinsav összege a zsírsavfrakcióban: legalább 90,0%. SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér, igen finom, könnyű, zsíros tapintású por. Oldékonyság: vízben és vízmentes etanolban gyakorlatilag nem oldódik.
Magnesii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8. - 2 AZONOSÍTÁS Első azonosítás: C, D. Második azonosítás: A, B, D. A. Dermedéspont (2.2.18): legalább 53 C. Az S oldat (lásd Vizsgálatok) készítésénél kapott maradékot vizsgáljuk. B. Savszám (2.5.1): 195 210. Az S oldat készítésénél kapott maradék 0,200 g-ját az előírt oldószerelegy 25 ml-ében oldjuk. C. A sztearinsav és palmitinsav tartalmi meghatározásánál kapott kromatogramokat értékeljük. Értékelés: a vizsgálati oldat kromatogramján a két főcsúcs a retenciós idő tekintetében egyezzék meg az összehasonlító oldat kromatogramján látható két főcsúccsal. D. 1 ml S oldathoz 1 ml R1 hígított ammónia oldatot adva fehér csapadék keletkezik, amely 1 ml R ammónium-klorid oldat hozzáadására feloldódik. Ehhez az oldathoz R dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát 120 g/l töménységű oldatának 1 ml-ét adva fehér, kristályos csapadék válik le. VIZSGÁLATOK S oldat. 5,0 g anyaghoz 50 ml R peroxidmentes étert, 20 ml R hígított salétromsavat és 20 ml R vizet adunk. Visszafolyó hűtőfeltéttel a teljes oldódásig melegítjük, majd megvárjuk, amíg lehűl. Választótölcsérben elválasztjuk a vizes fázist, majd az éteres fázist 2 4 ml R vízzel kirázzuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 15 ml R peroxidmentes éterrel mossuk, majd R vízzel 50,0 ml-re hígítjuk (S oldat). A szerves fázist szárazra párologtatjuk, a maradékot 100 105 C-on megszárítjuk. A maradékot az A és a B pont szerinti azonosításhoz használjuk. Savasság, lúgosság. 1,0 g anyaghoz 20 ml R szén-dioxid-mentes vizet adunk, és a keveréket folyamatos rázás közben 1 percig forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szüredék 10 ml-éhez 0,05 ml R4 brómtimolkék oldatot elegyítünk. Legfeljebb 0,05 ml 0,1 M sósav mérőoldattól vagy 0,1 M nátrium-hidroxid mérőoldattól az indikátor színének meg kell változnia.
Magnesii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8. - 3 Klorid: legfeljebb 0,1%. 10,0 ml S oldatot R vízzel 40 ml-re hígítunk. Az oldatot, szükség esetén, R tömény salétromsavval semlegesítjük, R lakmuszt használva indikátorként. 1 ml R tömény salétromsav és 1 ml 0,1 M ezüstnitrát mérőoldat hozzáadása után R vízzel 50 ml-re hígítjuk. Keverés után a folyadékot fénytől védett helyen 5 percig állni hagyjuk. Az esetleg fellépő zavarosság nem lehet nagyobb, mint az 1,4 ml 0,02 M sósav mérőoldattal készült oldaté. Szulfát: legfeljebb 1,0%. 6,0 ml S oldatot R vízzel 40 ml-re hígítunk. Az oldatot, szükség esetén, R tömény sósavval semlegesítjük, R lakmuszt használva indikátorkent. 1 ml 3M sósavat és R bárium-klorid 120 g/l töménységű oldatának 3 ml-ét adva hozzá, R vízzel 50 ml-re hígítjuk. Keverés után a folyadékot 10 percig állni hagyjuk. Az esetleg fellépő zavarosság nem lehet nagyobb, mint a 3,0 ml 0,02 M kénsav mérőoldattal készült oldaté. Kadmium: legfeljebb 3 ppm. Atomabszorpciós spektrofotometria (2.2.23, II. módszer). Mindegyik vizes oldat készítéséhez és az üvegeszközök használatbavétel előtti öblítéséhez olyan vizet használunk, amelyet előzőleg erősen savas, erősen bázisos, kevertágyas ioncserélő gyantán bocsátottunk át. A reagenseket úgy választjuk meg, hogy azok a gyakorlatilag lehetséges legalacsonyabb cadmium-, ólom-, valamint nikkeltartalmúak legyenek, és az összes reagensoldatot boroszilikát üvegtartályban tároljuk. Az üvegeszközöket használat előtt 30 percre meleg, 8 M salétromsavba mártva, majd ionmentesített vízzel történő öblítéssel tisztítjuk. Üres oldat. 25 ml R kadmium- és ólommentes, tömény salétromsavat R vízzel 100,0 ml-re hígítunk. Módosító oldat. 20 g R ammónium-dihidrogén-foszfátot és 1 g R magnéziumnitrátot R vízzel 100 ml-re oldunk. Másik lehetőségként a grafitkemencés atomabszorpciós spektrométer (GFAA) gyártója álal ajánlott megfelelő mátrix módosítót alkalmazzuk. Vizsgálati oldat. Teflonanyagú roncsoló bombába a vizsgálandó anyag 0,100 g-ját helyezzük, és erre 2,5 ml R kadmium- és ólommentes, tömény salétromsavat mérünk. A bombát a gyártó használati utasításának megfelelően lezárjuk. (Roncsoló bomba alkalmazásához a biztonsági és használati utasítások tökéletes ismerete szükséges. Gondosan követni kell a bomba gyártójának óvatossági és
Magnesii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8. - 4 kezelési előírásait. Ne használjunk olyan fémköpenyes bombákat vagy béléscsöveket, amelyeket a fémköpeny korróziós szennyezőinek eltávolítására sósavval kezeltek.) A bombát 3 órán át 170 C-os kemencében melegítjük, majd a gyártó előírása szerint levegőn lassan szobahőmérsékletre hűtjük. A bombát ezután, a maró gázok elűzése céljából elszívó fülke alatt óvatosan felnyitjuk. A maradékot R vízzel 10,0 ml-re oldjuk. Összehasonlító oldat. 0,0030 µg/ml Cd oldatot készítünk R kadmium-nitráttetrahidrát üres oldattal készült 0,00825 µg/ml töménységű oldatának megfelelő hígításával.1,0 ml vizsgálati oldatot az üres oldattal 10,0 ml-re hígítunk. Ezen oldat, az összehasonlító oldat és az üres oldat következő arányú elegyítésével :(1,0:0:1,0 V/V), (1,0:0,5:0,5 V/V) és (1,0:1,0:0 V/V) oldat-elegyeket készítünk. Az elegyek mindegyikéhez 50 µl módosító oldatot adunk. Az így készült oldatok mlenként rendre 0 µg, 0,00075 µg és 0,0015 µg az összehasonlító oldatból származ kadmiumot tartalmaznak (a vizsgálati oldat fennmaradó részét félretesszük az ólom és a nikkel vizsgálatához). Fényforrás: kadmium vájtkatód lámpa. Hullámhossz: 228,8 nm. Atomforrás: grafitkemence. Mintatartó betét (platform): beépített, pirolítikusan bevont. Működési körülmények: a GFAA gyártója által a kadmium meghatározásához ajánlott hőmérséklet-programot alkalmazzuk. Egy példa a hőmérsékleti paraméterek megválasztásához kadmium GFAA-analízisében alább következik. Szakasz szárítás hamvasztás atomizálás Végső hőmérséklet ( C) 110 600 1800 Felfűtési idő (mp) 10 10 0 Tartási idő (mp) 20 30 5 Ólom: legfeljebb 10 ppm. Atomabszorpciós spektrofotometria (2.2.23, II. módszer) Mindegyik vizes oldat készítéséhez és az üvegeszközök használatbavétel előtti öblítéséhez olyan vizet használunk, amelyet előzőleg erősen savas, erősen bázisos, kevertágyas ioncserélő gyantán bocsátottunk át. A reagenseket úgy választjuk meg, hogy azok a gyakorlatilag lehetséges legalacsonyabb kadmium-, ólom-, valamint nikkeltartalmúak legyenek, és az összes reagensoldatot boroszilikát üvegtartályban
Magnesii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8. - 5 tároljuk. Az üvegeszközöket használat előtt 30 percre meleg, 8 M salétromsavba mártva, majd ionmentesített vízzel történő öblítéssel tisztítjuk Üres oldat. A kadmium vizsgálatánál leírt oldatot használjuk. Módosító oldat. A kadmium vizsgálatánál leírt oldatot használjuk. Vizsgálati oldat. A kadmium vizsgáltánál leírt oldatot használjuk. Összehasonlító oldat. R ólom mértékoldatnak (100 ppm Pb) az üres oldattal történő megfelelő hígításával 0,100 µg/ml töménységű Pb-oldatot készítünk. A vizsgálati oldat, az összehasonlító oldat és az üres oldat következő arányú elegyítésével (1,0:0:1,0 V/V), (1,0:0,5:0,5 V/V) és (1,0:1,0:0 V/V) oldat-elegyeket készítünk. Az elegyek mindegyikéhez 50 µl módosító oldatot elegyítünk. Az így készült oldatok ml-enként rendre 0 µg, 0,025 µg és 0,05 µg az összehasonlító oldatból származó ólmot tartalmaznak. Fényforrás: ólom vájtkatód lámpa. Hullámhossz: 283,3 nm. Atomforrás: grafitkemence. Mintatartó betét (platform): beépített, pirolítikusan bevont. Működési körülmények: a GFAA gyártója által az ólom meghatározásához ajánlott hőmérséklet-programot alkalmazzuk. Egy példa a hőmérsékleti paraméterek megválasztásához az ólom GFAA-analízisében az alább következő. Szakasz Végső hőmérséklet Felfűtési idő Tartási idő ( C) (mp) (mp) szárítás 110 10 20 hamvasztás 450 10 30 atomizálás 2000 0 5 Nikkel: legfeljebb 5 ppm. Atomabszorpciós spektrofotometria (2.2.23, II. módszer). Mindegyik vizes oldat készítéséhez és az üvegeszközök használatbavétel előtti öblítéséhez olyan vizet használunk, amelyet előzőleg erősen savas, erősen bázisos, kevertágyas ioncserélő gyantán bocsátottunk át. A reagenseket úgy választjuk meg, hogy azok a gyakorlatilag lehetséges legalacsonyabb kadmium-, ólom-, valamint nikkeltartalmúak legyenek, és az összes reagensoldatot boroszilikát üvegtartályban
Magnesii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8. - 6 tároljuk. Az üvegeszközöket használat előtt 30 percre meleg, 8 M salétromsavba mártva, majd ionmentesített vízzel történő öblítéssel tisztítjuk Üres oldat. A kadmium vizsgálatánál leírt oldatot használjuk. Módosító oldat. 20 g R ammónium-dihidrogén-foszfátot R vízzel 100 ml-re oldunk. Másik lehetőségként a GFAA spektrométer gyártója által ajánlott megfelelő mátrix módosítót alkalmazzuk. Vizsgálati oldat. A kadmium vizsgálatánál leírt oldatot használjuk. Összehasonlító oldat. 0,050 µg/ml töménységű Ni-oldatot készítünk. Az oldatot R nikkel-nitrát-hexahidrátnak üres oldattal készült, 0,2477 µg/ml töménységű oldatának hígításával készítjük. A vizsgálati oldat, az összehasonlító oldat és az üres odat következő arányú elegyítésével (1,0:0:1,0 V/V), (1,0:0,5:0,5 V/V) és 1,0:1,0:0 V/V) oldat-elegyeket készítünk. Az elegyek mindegyikéhez 50 µl mátrix módosító oldatot keverünk. Az így készült összehasonlító oldatok ml-enként rendre 0 µg, 0,0125 µg és 0,025 µg az összehasonlító oldatból származó nikkelt tartalmaznak. Fényforrás: nikkel vájtkatód lámpa. Hullámhossz: 232,0 nm. Atomforrás: grafitkemence. Mintatartó betét (platform): beépített, pirolítikusan bevont. Működési körülmények: a GFAA gyártója által a nikkel meghatározásához ajánlott hőmérséklet-programot alkalmazzuk. Egy példa a hőmérsékleti paraméterek megválasztásához a nikkel GFAA analízisében az alább következő. Szakasz Végső hőmérséklet Felfűtési idő Tartási idő ( C) (mp) (mp) szárítás 110 10 20 hamvasztás 1000 20 30 atomizálás 2300 0 5 Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 6,0%. Az anyag 1,000 g-ját anyagot szárítószekrényben 105 C-on szárítjuk. Mikrobiológiai szennyezés. TAMC: elfogadhatósági követelmény: 10 3 CFU/g (2.6.12). TYMC: elfogadhatósági követelmény: 10 2 CFU/g (2.6.12).
Magnesii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8. - 7 Escherichia coli nem lehet jelen (2.6.13). Salmonella nem lehet jelen (2.6.13). TARTALMI MEGHATÁROZÁS Magnézium. 0,500 g anyaghoz 250 ml-es Erlenmeyer-lombikban R 1-butanol és R vízmentes etanol 1:1 térfogatarányú elegyének 50 ml-ét, 5 ml R tömény ammónia oldatot, 3 ml R ammónium-klorid tompítóoldatot (ph 10,0), 30,0 ml 0,1 M nátrium-edetát mérőoldatot és 15 mg R eriokrómfekete-t porhígítást adunk. Az oldatot feltisztulásáig 40 50 C-on melegítjük, majd 0,1 M cink-szulfát mérőoldattal addig titráljuk, míg az indikátor színe kékről ibolyaszínűre nem változik. Üres kísérletet is végzünk. 1 ml 0,1 M nátrium-edetát mérőoldattal 2,431 mg Mg egyenértékű. Sztearinsav és palmitinsav. Gázkromatográfia (2.2.28) a normalizációs eljárást alkalmazzuk. Vizsgálati oldat. Visszafolyóhűtővel ellátott Erlenmeyer-lombikban 0,10 g vizsgálandó anyagot 5 ml R metanolos bór-trifluorid oldatban oldunk. Az oldatot visszafolyóhűtőt használva 10 percig forraljuk. A hűtőn keresztül 4 ml R heptánt adunk hozzá, majd a visszafolyóhűtő alkalmazásával 10 percig ismét forraljuk. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, 20 ml R telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, összerázzuk, majd a fázisok szétválásáig várakozunk. A szerves fázist 0,1 g (előzetesen R heptánnal mosott) R vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldat 1,0 ml-ét R heptánnal 10,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat. Az összehasonlító oldatot a vizsgálati oldattal azonos módon készítjük, a vizsgálandó anyag helyett 50,0 mg CRS palmitinsavat és 50,0 mg CRS sztearinsavat használva. Oszlop: anyaga: kvarcüveg; méretei: l = 30 m, Ø = 0,32 mm; állófázis: R makrogol 20 000 (filmvastagság 0,5 µm). Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt hélium. Áramlási sebesség: 2,4 ml/perc. Hőmérséklet:
Magnesii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8. - 8 Idő Hőmérséklet (perc) ( C) oszlop 0 2 70 2 36 70 240 36 41 240 injektor 220 detektor 260 Detektálás: lángionizáció. Injektálás: 1 µl. Relatív retenció a metil-sztearát : metil-palmitát arányra vonatkoztatva kb. 0,9. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: csúcsfelbontás: legalább 5,0, a metil-palmitát és a metil-sztearát között; relatív szórás: legfeljebb 3,0%, a metil-palmitát és a metil-sztearát 6 injektálásból megállapított csúcsterületére és legfeljebb 1,0% a metil-palmitát és a metil-sztearát 6 injektálásból megállapított csúcsterületének arányára vonatkoztatva. A FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK Az alábbiakban tájékoztatás található azokról a sajátságokról, amelyeket a segédanyagként használt anyag egy vagy több funkciójának fontos, ellenőrző paramétereként tartanak számon (lásd az 5.15.). A cikkelynek ez a része nem kötelező erejű, és az anyag megfelelésének bizonyításához nem szükséges ezen sajátságok igazolása. Ellenőrzésük azonban hozzájárulhat a gyógyszerkészítmény minőségéhez, azáltal, hogy növeli az előállítási eljárásnak és a gyógyszer felhasználása során mutatott teljesítőképességének a megbízhatóságát. Az itt megadott ellenőrző módszerek megfelelőnek bizonyultak erre a célra, de más módszerek is alkalmazhatók. Egy adott sajátságra kapott eredmény közlésekor az alkalmazott ellenőrző módszert is fel kell tüntetni. Az alábbi sajátság lényeges lehet a tabletták és kapszulák esetében lubrikánsként használt magnézium-sztearátra vonatkozóan.
Magnesii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8. - 9 Fajlagos felület (2.9.26, I. módszer). A fajlagos felületet a 0,05 0,15 P/P 0 tartományban határozzuk meg. A minta gázmentesítése: 2 órán át 40 ºC-on. Termoanalízis (2.2.34).