A neuromuscularis junkció élettana. Izomrelaxánsok Dr. Fülesdi Béla DEOEC AITT
Pyramis pálya Extrapyramidalis Cerebellaris Vestibularis Hátsó szarv Elülső szarv I. b alpha gamma II In receptorok Neuromuscularis juntio Anulospiralis végződés (izomfeszülés) Izom
Mozgatóideg membrán Ingerület Feszültségfüggő Ca-csatorna megnyílás Gátolja: centralis izomrelaxáns helyi érzéstelenítő Ca-beáramlás Ca-calmodulin komplex Ach kiszabadul Postsynapticus Ach receptor az ioncsatornán (2alfa, beta, gamma és delta alegység) (foetalis és denervált más) Bontja a kolinészteráz Negativ feedback a termelődésre Depolarizáló relaxáns Ach kötőhely az alfa alegységen (Na és Ca be, K kiáramlás) Mindkét alfa-alegységhez kötődik Ach Csak az egyik alfa alegységhez kötődik Ach: Nem depolarizáló relaxáns VÉGLEMEZ DEPOLARIZÁCIÓ
VÉGLEMEZ DEPOLARIZÁCIÓ Tovaterjedő akciós potenciál Ca-felszabadulás a sarcolemma haránt tubulusaiból Hosszanti tubulus Ca-felszabadulás Kontrakció Dantrolene gátol Coffein, malignus hyperpyrexia fokoz Akciós pot. lezajlik Ach kiszabadul, a kolinészetáz bontja Véglemez-deporalizáció (Na/K pumpa egyensúly) Anti-kolinészteráz gátol Depolarizáló relaxáns Ca visszajut a hosszanti tubulusba A Ca-szint csökkenése miatt az aktív konfiguráció visszaalakul: ELERNYEDÉS
Az izomrelaxánsok 1. Izomellazulást igénylő intraabdominális műtétek kevésbé mély anesztézia 2. Új lehetőségek kiterjedt kórfolyamatok esetén idősebb betegek nyílt szívműtét idegsebészet transzplantációs-sebészet 3. Endotrachealis intubálás, mesterséges lélegeztetés 4. Balanszírozott anesztézia
A rejtélyes indián nyílméreg
A rejtélyes indián nyílméreg 1. A rejtélyes indián nyílméreg Colombus után két évszázadig legendák Amazonas, Orinoco, Peru, Equador, Guayana, Brazília URIA (madár) + EOR (ölni) urari, wourari, wourali, currara 2. Böhm csomagolás szerinti felosztása lopótök: tökhéj vagy kalabasszen kuráre agyagedény: bögrekuráre bambuszcső: csőkuráre
A nyílméreg készítése Természettudományi Közlöny, 1895. október Appun 1864-ben brit Guyanában csalta ki a méregkészítés titkát. Itt 13 különbk nböző növény ny kérgk rgét és s gyökereit használják. A legfőbb alkotó rész a Strychnos toxifera, melyet "urari-yeh"-nek mondanak. Ehhez adják egy Urostigma-faj kérgét, továbbá a pagamea nevű felfutó növény gyökerét. Az anyagot 24 órai főzésf után a Ravenala leveléből készült tölcséren szűrik meg, melynek belsejét a Luffa aegyptica spongyaszerű laza sejtszövetével töltik ki. Az átszűrt kivonathoz a Burmannia hagymájának nyálkás nedvét töltik, mire kocsonyáss ssá válik. Az urari erejét tyúkokon s gyíkokon próbálják ki, melyeket a méreggel bekent nyíllal karcolnak meg. Az állatok néhány percz mulva kimúlnak. Az urari ellen Appun szerint nagyon jó, ha a mérgezett sebet sóval vagy czukornád nedvével vel bedörzsölik, vagy magokat az anyagokat eszik. A mérgezett nyíllal lőtt állatok húsa ehető.
URIA = madár EOR = ölni
A kuráre fajtái CSALÁD Loganiaceae FAJOK Strychnos lethalis, Strychnos toxifera, Strychnos castelnaei Menispermaceae Chondrodendron tomentosum, Chondrodendron candicans HATÓ- ANYAG TOXIFERIN D-TUBOKURARIN
D-TUBOKURARIN Izoláció: H. King 1935. Kristályos előállítás: Wintersteiner és Dutcher 1943.
Állatkísérletek Kezdetek: 1730-tól Brodie, 1812. teljes bénítás kuráréval tracheostoma lélegeztetés fújtatóval Anonim nyuszi Wouralia csacsi
Béka ideg-izom kísérlet C. Bernard, 1850. a vér- és nedvkeringés kizárása egy lábból az idegösszeköttetés megőrzése a kuráre beadása után ez a láb nem bénul meg tehát a támadáspont: a motoros végkészülék
Sikertelen klinikai próbálkozások 1. Brodie, 1811. tetanusz, epilepszia, chorea bizonytalan hatáserősségű készítmények helyi alkalmazás 2. A. Läwen, 1912. Böhm javaslatára éterrel altatott betegek intramuscularis alkalmazás
Az első Kuráre-készítmény: INTOCOSTRIN 1. C. H. Gill, 1940. Equador nyers kuráre chondrodendron tomentosum inda, kéreg 2. A. R. McIntyre, 1941 standardizált kivonatot készít INTOCOSTRIN 3. Bennett, 1941. majd mások pszichiátriai felhasználás elektrosokk spasztikus állapot
A modern aneszteziológia kezdete 1. E. A. Rovenstine, S. C. Cullen, 1941. L. H. Wright javaslatára 2 beteg alkalmatlan, veszélyes szer 2. H. R. Griffith, G. E. Johnson, 1942. január 23. L. H. Wright javaslatára appendectomia teljes siker! A megfelelően altatott betegen a jó izomrelaxáció elérése a cél, nem pedig a felületesen altatott beteg teljes bénítása.
Az első 10 év tapasztalata Beecher, Todd, 1954. 1. Az izomrelaxánsok veszélyes szerek 2. Alkalmazásuk nagy gondosságot igényel 3. A beteget megfelelően lélegeztetni kell 4. A műtét végén a relaxáns hatást fel kell függeszteni 5. A hipokalémiát, hipovolémiát és acidózist el kell kerülni 6. Magnézium, és bizonyos antibiotikumok elnyújtják a hatást 7. Bizonyos betegségek fokozott érzékenységet okoznak 8. Plazmakolineszteráz defektusok elnyújtják a hatást
AZ IDEÁLIS IZOMRELAXÁNS Savarese és mtsai, 1975. 1. Nem depolarizáló típusú 2. Hatásbeállása gyors 3. Hatástartama rövid 4. Gyorsan szűnik meg a hatása 5. Nem kumulálódik 6. Cardiovascularis mellékhatástól mentes 7. Nincs hisztamin-felszabadító hatása 8. Hatását fel lehet függeszteni 9. Nagy a hatáserőssége, és a specifitása 10. Metabolitjai farmakológiailag inaktívak 11. Nincs sem vagolytikus, sem ganglionblokkoló hatása
Osztályozás Depolarizációs block Nem depolarizációs block Dual block
Depolarizációs block (fázis 1. block) Agonista hatás az Ach receptoron: depolarizáció jön létre Kétfázisú hatás: depolarizáció: fasciculatiok (craniocaudalis irányú) a relaxáns még a kötőhelyen marad, ezért az nem ingerelhető: ekkor relaxált az izom
Nem deporalizációs block Az Ach kompetitiv antagonizmusa a postsynapticus nicotinerg receptorokon, az egyik alfa-alegységhez kötődés révén
Dual block Amennyiben a depolarizáló izomrelaxánst ismételten, vagy perfúzoron át adjuk. Hiányzik a depolarizációs hatás (nincs fasciculatio), folyamatos relaxatio van
Az ideális izomrelaxáns nem depolarizáló tipusú hatása gyorsan beáll hatástartama rövid hatása gyorsan szűnik meg nem kumulálódik hisztamin felszabadító hatása nincs kardiovaszkuláris mellékhatása nincs kolineszteráze gyorsan antagonizálja metabolitjai farmakológiailag inaktívak
A relaxánsok jellemző adatai ED 95 dózis hatásbeállás ideje klinikai hatástartam hatásmegszűnés sebessége intubációs dózis intubálhatóság ideje intubációs dózis hatástartama
A hatás időbeli lefolyása és fázisai (Ágoston-modell) % h a t á s 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Hatásbeállás Klinikai relaxációs idő Hatásmegszűnés sebessége Idő (perc) 90%-os hatásmegszűnés (helyreállítódás) ideje
Dozírozás, a dózisok elnevezése és jelentésük ED 95 dózis: statisztikai adat: 95%-os izomellazulást okoz általában és átlagosan. Klinikai dózis: 5-15%-kal több, mert a cél: biztos hatást eredményezzen az adott betegen. Kiszámítása: Földes-formula: 35 kg + az adott beteg testsúlyának a fele. Kövérnek relatíve kevesebbet, soványnak relatíve többet ad. Fenntartó dózis: a kezdő dózis 25-30-50%-a, szertől és a kontrollálás módjától függően. Intubációs dózis: 2-3xED 95 - cél: gyors, erélyes hatás, még bizonyos mellékhatások árán is.
Dózis-hatástartam összefüggése Plazmakoncentráció A koncentráció a döntő EC100 EC75 Hatástartam Idő
Hatáserősség és hatásbeállási idő Inverz összefüggés: a gyengébb gyorsabban kezd hatni
Hatásbeállás sebessége: rocuronium, atracurium, vecuronium 100 Izomerő (%) 80 60 40 20 0 ROC ATR VEC 0 1 2 3 4 Idő (Min) Barkowski et al. Anesth Analg 1993
Izomrelaxánsok hatástartamának variabilitása szer dózis átlag min. max. var. doxacurium 25 mcg 72 30 113 58% pancuronium 60 mcg 55 43 68 22% pipecuronium 60 mcg 49 24 74 51% vecuronium 150 mcg 43 34 52 21% mivacurium 70 mcg 13 8 18 38% cis-atracurium 150 mcg 53 43 63 19% rocuronium 300 mcg 17 22 12 29%
Izomrelaxánsok hatástartama
Depolarizáló izomrelaxánsok Szukcinil kolin Dekamethonium
Nem depolarizáló izomrelaxánsok Bikvaterner benzil izokinolon-származékok: Atracurium (Tracrium) Cisatracurium (Nimbex) Mivacurium (Mivacron) Rocuronium (Esmeron) Aminosteroid-származékok Pancuronium (Pavulon) Vecuronium (Norcuron) Pipecuronium (Arduan)
Hatástartam szerinti osztályozás Ultrarövid: szukcinil kolin Rövid: Mivacurium Közepes: Atracurium, Vecuronium, Rocuronium Hosszú: D-tubocurarin, Pancuronium, Metocurin, Pipecuronium, Doxacurium
Metabolizáció Metabolizmus helye Pszeudokolinészteráz (plazma) Hoffmannelimináció (szervfüggetlen) Máj Jelentősen nem metabolizálódik Relaxáns Metabolit Kiválasztás Szukcinil-kolin mivacurium Szukcinil monokolin Dikarbonil-sav vese vese Atracurium Laudanozin vese Pancuronium Pipecurionium vecuronium Gallamin d-tubocurarin doxacurium 3-hidroxi. 3-deacetil. 3-hidroxi és 17-hidroxi. Vese,máj vese
Dózisok és az eliminálódás időállandói Dózis (mg/kg/perc) 75%-os visszatérési idő (perc) 95%-os visszatérési idő(perc) Szukcinil kolin 0,02-0,06 7 10 Mivacurium 0,006-0,008 8-10 15 Atracurium 0,006-0,008 10-15 25-30 Vecuronium 0,001-0,002 12-15 30-40 Rocuronium 0,01-0,012 12-15 30-40
Relaxáns hatás megszűnési ideje Recovery 95%-os (25-75%) visszatérés Pancuronium 32 perc 35-130 perc Pipecuronium 23 perc 30-110 perc Atracurium 10 perc 40-60 perc Vecuronium 10 perc 40-60 perc Rocuronium 10 perc 30-40 perc Mivacurium 5 perc 25-30 perc
Az izomrelaxáns hatás felfüggesztése Anticholinesterase szerek: reversibilisen bénítják a valódi cholinesteraset - Ach lassabban bomlik - felszaporodik a szinaptikus résben - tömeghatása révén leszorítja a relaxánst a kötőhelyről neostigmin dózis: 35 mcg/kg max: 80 mcg/kg pyridostigmin edrophonium dózis: 0.5 mg/kg max: 1-1.5 mg/kg galantamin Mellékhatás: szekréció- peristaltica fokozódás és keringési mellékhatások: bradykardia, AV blokk, vérnyomáscsökkenés Alkalmazás: 10-15 mcg/kg atropinnal együtt, lassan de csak ha már van izomaktivitás! Időigényes folyamat! (min. 4-8 perc)
Reverziót meghatározó faktorok A nm. blokk mértéke Az alkalmazott relaxáns Egyéb gyógyszerek Szervi megbetegedések Sav-bázis, elektrolit Hőmérséklet Életkor
Neuromuszkuláris blokk reverziója TOF= train of four TOF > 90%: az izomtevékenység látszólag kifogástalan - ám a garatizmok összerendezett mozgása nem - légút, aspiráció Reverzió megfelelő, ha TOF > 90-95%! Ha nincs monitorozás, mindig szükséges antidotumot adni!
A relaxáns hatás megszűnésének kritériumai Megbízható jelek: Kéz szorítóereje jó 5 sec-ig Fejemelés 5 sec-ig Inspirációs erő > -25 vízcm Nyelési reflex visszatért Relaxometria: Egyszeri ingerlés: izomerő 100 %! Négyes ingerlés: T4/T1 > 90 %!!! Tetanuszos ingerlés: fáradás nincs! Nem megbízható jelek: szemnyitás nyelv kinyújtás kéz felemelés normál vitálkapacitás inspiráció < -25 vízcm
Reverzió elkerülése érdekében Antidotumot adni kell, hacsak nem bizonyított, hogy szükségtelen monitorozásra alapozni! KÖTELEZŐ! minél kisebb blokknál kell beadni antidotumot racionálisan megválasztani semmilyen relaxánst, ha megtehető minél kevesebb relaxánst, ha lehet rövid hatású relaxánst, ha van rá mód
Gyógyszer-interakciók Antibiotikumok: polymyxin, aminoglikozid, lincomycin,clindamycin: potencíroz Inhalációs narcoticumok: halothan, enfluran, isofluran: potencíroz Phenytoin: potencíroz Citosztatikumok: potencíroz Béta-2 agonisták:potencírozó hatás H-2 antagonisták: gátol/fokoz Magnézium: jelentősen fokoz Dantrolene: fokoz
Az izomrelaxáns hatást befolyásoló egyéb tényezők Hypothermia: potencíroz Myasthenia, izombetegségek Rossz vesefunkció Sav-bázis zavarok: ellentmondó eredmények Ca és K extrém változásai Pszeudokolinészteráz veleszületett rendellenessége
Indikációk I. Endotrachealis intubáció: elektív szekvencia intubációra szukcinil kolin vagy rapacuronium Sebészi relaxáció: Mivacurium: 15 percnél rövidebb beavatkozás Vecuronium, atracurium, Rocuronium: <30 perc Pancuronium, Doxacurium, Pipecurium: > 90 perc Intenzív osztályon: lélegeztetés a reszketés gátlása hőszab. Zavarokban Újszülöttekben. Pancuronium mg/tskg -felnőtt dózis
Indikációk II. Gyermekekben: bármely relaxáns választható. A block hamarabb beáll. Idősek: Atracurium vagy cisatracurium Vesebetegség: Atracurium vagy cisatracurium Májbetegség: Atracurium vagy cisatracurium Cardiovascularis betegségek: Vecuronium, Doxacurium vagy Pipecuronium Csökkent kolinészteráz aktivitás: a Mivacuriumot kerülni!
Mellékhatások I. Hisztamin felszab Ganglion block Vagolyticus Sympathomimeticus Pancuronium - + ++ ++ Vecuronium - - - - Atracurium +++ - - - Cisatracurium - - - - Mivacurium ++ - - - Rocuronium - - + - Rapacuronium + + + + Pipecuronium - - - -
Mellékhatások II. Pulzusszám SVR CO MAP Pancuronium Nő - Nő Nő +++ Vecuronium - - - - Atracurium Nő Csökk. - Csökk. ++ Cisatracurium Nő Csökk. - - + Mivacurium Nő Csökk. - Csökk. + Rocuronium Nő - - - + Rapacuronium Nő Csökk. Csökk. Csökk. + Pipecuronium - - - -
Mellékhatások III. Bronchospasmus Bronchus secretio ICP Porphyria Pancuronium - Nő Nem bizt. Vecuronium - Nő Nő Nem bizt. Atracurium + Nő Bizt. Cisatracurium + Nő Bizt. Mivacurium + Nő Bizt. Rocuronium - Nő Nem bizt. Rapacuronium + Nő Nem bizt. Pipecuronium - Nő Nem bizt.