Haladás a spondyloarthritisek kezelésében Kiss Emese ORFI HELIA 2018 Az előadást a Novartis Hungária Kft. támogatta. Az előadás tartalma az előadó eredményeit és önálló szakmai álláspontját tükrözi és nem tekinthető a Novartis Hungária Kft. részéről közzétett szakmai vagy egyéb tájékoztatásnak vagy állásfoglalásnak. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó. HU1804815359 lezárás dátuma: 2018.04.19.
A spondyloarthritisek spektruma axiális spondyloarthritisek perifériás spondyloarthritisek SPA AP Non-radiographiás axial SpA IBD arthritis https://musculoskeletalkey.com/the-concept-of-spondyloarthritis-where-are-we-now/
axspa 2016-os nemzetközi irányelvek van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:978 991
axspa 2016-os nemzetközi irányelvek van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:978 991
Spondylitis ankylopoetica ASAS20 válasz TNF gátló kezeléssel A bemutatott vizsgálatok nem fej-fej melletti összehasonlítások
SPA: ASAS részleges remisszió TNF gátló kezeléssel A bemutatott vizsgálatok nem fej-fej melletti összehasonlítások
SPA: TNF gátló és DMARD kombinációval többen maradnak terápián TNF gátló kezelés adherencia az összes betegen TNF gátló kezelés adherencia az IFX betegeken
axspa 2016-os nemzetközi irányelvek van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:978 991
2005: Th17 sejtek leírása Naïv T sejt Antigén bemutatás IL-4 IL-12 IL-23 Th2 Th1 IL-1, IL-6, TGFb Th17 IL-4 Humoralis immunitás (extracellularis paraziták) IFN-γ IL-2 TNF-α Intracellularis patohgének ellen (intracelluláris baktérium, virus) Sejt mediált immunitás IL-17A IL-17F IL-22IL-21 Extracelluláris pathogének, gombák Harrington L, Hatton RD, Mangan PR, et al Nat Immunol. 2005;6:1123-1132.
Az IL-17 jelátvitel és következményei Citokinek: IL-6, G-CSF, TNFa Kemokinek: CXC-k Gyulladásos effektorok: AFP-ek, komplement Antimikrobiális peptidek Miossec P et al. Nature Rev.2012; 11:763-776
A spondyloarthritis patofiziológiája Synovitis/ Enthesitis https://www.memorangapp.com/flashcards/138298/spondyloarthropathies+1%2f25/
Az IL-17 szerepe az enthesitis kialakulásáan Lories et al. Nature Med 2012; 18:1018-9.
Jacques P, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:437 445
Innate like sejtek a károsodás és stressz szenzorai A g/d T sejtek Az IL-17 fő forrásai Minor truma: adaptáció Excessiv microtrauma: gyulladás A csont remodeling A wnt, BMP, SAT3 és az IL-22 révén valósul meg Shett et al. Nature Rev Rheumatol 2017; 13:731-741.
Funkcionális enthesisek a szem, erek falai és billentyűk mozgó struktúriáinak határfelületein Az SpA szövet-specifikus tünetei általában a fizikai stressz helyére lokalizálódnak 1 Ezek közé a stresszorok közé tartozik a mikrobiális expozíció, biomechanikus stressz és a szöveti mikrokárosodások 1 A szokványos stresszorokra vagy szövetspecifikus károsodásra adott abnormális válasz aktiválja a veleszületett immunválaszt 1 A vázizom rendszeren kívül enthesitis előfordulhat extra-artikuláris területeken is, például az aortagyöknél vagy a szem sugártestében 2 1. McGonagle D, et al. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:731 40; 2. Reinhardt A, et al. Arthritis Rheumatol. Vol. 68, No. 10, October 2016, pp 2476 2486
Th17 IL-17 útvonalat célzó terápiás lehetőségek Miossec P et al. Nature Rev.2012; 11:763-776
A secukinumab megakadályozza az IL-17A kötődését az IL-17R receptorhoz IL-17A A secukinumab humán monoklonális IL-17A-elleni antitest secukinumab A secukinumab semlegesíti az IL-17A-t Az IL-17A semlegesítése leállítja a gyulladásos citokin és kemokin hálózat termelődésének kaszkádját, jelentős szerepet játszva több különböző típusú immunbetegség kezelésében. Ivanov S and Landers A Trends in Pharm Sci 2008;30:95-103.
Az IL-17A specifikus gátlása IL-17AA IL-17A Secukinumab Teljesen humán mab IL-17A IL-17AF 100% humán antitest így alacsony immunogenitás 1 Az összes indikációban végzett vizsgálatok adatait egybevéve legfeljebb 52. hetes kezelés alatt a betegekben < 1% secukinumab-ellenes antitestek, melyek kialakulása nem járt a hatásosság elvesztésével IgG1/kappa immunglobulin típus miatt hosszú biológiai féléletidő: 27 nap 1 Teljesen szelektív és célzott: a keringő IL-17A-hoz kötődik 2 1. Secukinumab alkalmazási előírás. 2. Patel DD, Lee DM, Kolbinger F, Antoni C. Effect of IL-17A blockade with secukinumab in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2013;72 Suppl 2:ii116-ii123.
Biológiai terápiaként alkalmazott antitestek immunogenitásának összehasonlító vizsgálata **p<0.01 * p<0.05 Különféle terápiás antitestekre adott T sejt reakció összehasonlítása 16 egészséges donorból származó vérből secukinumabra összesen 1 donor reagált, ixekizumabra a 16- ból 9 donor reagált Spindeldreher, S., Maillère, B., Correia, E. et al. Dermatol Ther (Heidelb) (2018). https://doi.org/10.1007/s13555-018-0220-y
IL-17A gátlás: a szöveti sejteken fejti ki a hatását Az IL-17A kulcsfontosságú szerepet játszik a gyulladás, az enthesitis kialakulásában és a csont átépülésben TNF-α IL-12/23 IL-17A gerinc Aktivált dendritikus sejt Th17 sejtek Secukinumab szelektíven köti az IL-17A-t enthesis 1. Lynde CW et al. Interleukin 17A: Toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 141 50. 2. Lories RJ, McInnes IB. Nat Med. 2012;18:1018-1019 3. Miossec P, Kolls JK. Nat Rev Drug Discov 2012;11:763 76
*P < 0.0001; P < 0.001; P < 0.01; P < 0.05 vs. placebo 1. Baeten D, et al N Engl J Med. 2015;373:2534 48; 2. Sieper J, Deodhar A, Marzo-Ortega H, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:571 575. MEASURE2 vizsgálat ASAS20 Biológiai terápia naiv betegek 2 Alcsoport elemzés Megelőző anti-tnfα terápiára elégtelen választ adó betegek 2 Alcsoport elemzés 16. és 52. heti eredmény 16. és 52. heti eredmény 150mg secukinumab 82,1% 150mg secukinumab 59,1%
MEASURE 1 ASAS40 3 éves eredmények 150mg secukinumab 61,4% 29 MEASURE 1 vizsgálat; Baraliakos et al. Clinical and Experimental Rheumatology 2018; 36: 50-55.
Radiológiai progresszió gátlása 4 éves kezelés mellett 150 mg secukinumab kezelés mellett az msasss progresszió mértéke alacsonyabb volt, mint 75mg mellett a kezelés 4. évében Secukinumab 10 mg/kg i.v. 150 mg s.c. (n = 71) Secukinumab 10 mg/kg i.v. 75 mg s.c. (n = 84) 73% nincsen radiológiai progresszió ASAS20 4. év végén: 76,4% ASAS40 a 4. év végén: 58% Kumulált valószínűség msasss, modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score; n= azon betegek, akik a kiinduláskor és a 208. héten is rendelkeztek röntgen lelettel. msasss változás 0 a kiindulástól a betegek 73%-ban Braun J Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). http://acrabstracts.org/abstract/secukinumab-demonstrates-low-radiographic-progression-and-sustainedefficacy-through-4-years-in-patients-with-active-ankylosing-spondylitis/. Accessed March 14, 2018.
Az ASAS-EULAR ajánlása TNF alfa gátló eredménytelensége esetén o TNFI sikertelensége esetén váltani kell másik TNF alfa gátlóra vagy IL-17 gátlásra. o A 2. TNF alfa gátló eredményes lehet, de hatékonysága nem éri el az 1. TNF gátlóét. o Az IL-17 gátlás hatékonysága igazolást nyert TNF gátló kudarca után is. o Szempontot jelenthet IL-17 gátlás alkalmazására, ha a TNF alfa gátlóról mellékhatás vagy intolerancia miatt kell váltani van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:978 991
Terápiás ajánlás axiális SpA-ban Sieper J et al. Lancet 2017; 390: 73-84.
Spondylitis ankylopoetica ASAS20 válasz TNF gátló kezeléssel és IL-17 gátlással
IL-17 közvetítette hatások az immunsejteken és a keratinocitákon a psoriasios bőrben Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. J Allergy Clin Immunol 2017;140:645 53
Arthritis psoriatica: IL-17A jelenléte a gyulladás területén A synovialis folyadékban megemelkedett az IL-17A és IL17-RA szintje 1 IL-17A szintek a synoviális folyadékban P<0.01 Átlag (+SD) IL-17A szint (pg/ml n=20 PsA OA IL-17A antitesttel megfestett szövettani metszet a synoviumból OA: osteoarthritis; PsA: psoriatic arthritis Raychaudhuri SP, et al. IL-17 receptor and its functional significance in psoriatic arthritis. Mol Cell Biochem. 2012;359:419 29.
Synoviális folyadékban az IL-17A-t termelő sejtek aránya korrelál a gyulladásos paraméterekkel és a betegség súlyosságával AP-ben Gyulladás (CRP mg/dl) Betegség súlyossága (DAS 28) A regressziós együtthatót 95%-os konfidencia intervallummal Spearman s korrelációs koefficienssel számolták 1. Menon B et al.. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 1272 81.
Az IL-17 gátlás klinikai eredményei PsA-ban DAS28-CRP Arthritis Psoriatica Biológiai terápia naiv betegek 2 Alcsoport elemzés hetek Megelőző anti-tnfα terápiára elégtelen választ adó betegek 2 Alcsoport elemzés hetek DAS28-CRP kiindulástól számított átlagos válastozás * 1.11 * 1.69 * * 1.76 szekukinumab 300 mg szekukinumab 150 mg Placebo N = 67 67 67 67 67 67 67 64 62 62 63 62 61 59 N = 63 63 63 63 63 63 63 61 62 61 59 59 58 58 N = 63 63 63 63 63 63 63 1.88 2.00 Mean Change From Baseline in DAS28- CRP 0.69 1.39 1.45 Cosentyx 300 mg Cosentyx 150 mg Placebo 1.45 1.56 N = 33 33 33 33 33 33 33 30 31 31 30 30 30 30 N = 37 37 37 37 37 37 37 31 30 30 31 30 30 29 N = 35 35 35 35 35 35 35 Fázis III, 5 éven át, sc. indukció 4 héten át hetente 75/150/300mg, majd fenntartó kezelés havonta 1x az indukciós dózisnak megfelelően *P < 0.0001; P < 0.001; P < 0.01; P < 0.05 vs. placebo 1. McInnes IB, et al. Lancet 2015;2015;386:1137 46; 2. Kavanaugh A, et al. J Rheumatol 2016;43: 1713 17
FUTURE 2 TRIAL Az IL-17 gátlás klinikai eredményei AP-ben ACR20 alcsoport elemzés Arthritis Psoriatica ACR 20 válaszadók (%) 100 80 60 40 20 0 Biológiai terápia naiv betegek 2 Alcsoport elemzés 80% * * * * * 64% * * * * 58% 16% szekukinumab 300 mg szekukinumab 150 mg Placebo 85% 78% ACR 20 Responders (%) 100 80 60 40 20 0 Megelőző anti-tnfα terápiára elégtelen választ adó betegek 2 Alcsoport elemzés * 46% 30% 14% 62% 48% szekukinumab 300 mg szekukinumab 150 mg Placebo hetek N = 67 67 67 67 67 67 67 64 63 63 63 62 61 59 N = 63 N = 63 63 63 63 63 63 63 63 63 63 63 63 63 61 62 61 59 59 59 59 Fázis III, 5 éven át, sc. indukció 4 héten át hetente 75/150/300mg, majd fenntartó kezelés havonta 1x az indukciós dózisnak megfelelően *P < 0.0001; 40 P < 0.001; P < 0.01; P < 0.05 vs placebo 1. McInnes IB, et al. Lancet 2015;386:1137 46; 2. Kavanaugh A, et al. J Rheumatol 2016;43: 1713 17 Weeks N = 33 33 33 33 33 33 33 30 31 31 29 29 29 29 N = 37 37 37 37 37 37 37 30 31 30 31 30 30 29 N = 35 35 35 35 35 35 35
Monoterápiában vagy MTX-tal együtt is alkalmazható Arthritis Psoriatica P < 0.0001; P < 0.001; P < 0.01 A hiányzó adatokat az 52. hétig non-responder imputation (NRI) módszerrel, a 104. hétre multiple imputation (MI) módszerrel pótolták. McInnes I és mtsai. Rheumatology (Oxford). 2017 Nov 1;56(11):1993-2003.
A secukinumab jó kontrollt biztosít dactylitis és enthesitis esetén is a 24. és 104. héten Arthritis Psoriatica Dactylitis Enthesitis 80% * * n = 104 n = 116 n = 104 n = 126 n = 117 n = 126 Week 24 1 Week 104 2 Week 24 1 Week 104 2 Secukinumab IV 150 mg Placebo *P < 0.0001 versus placebo (P-values at Week 24 adjusted for multiplicity of testing) Resolution of dactylitis and enthesitis amongst those patients with these symptoms at baseline. Non-responder imputation at Week 24 and multiple imputation at Week 104 1. Mease P, McInnes IB. Rheumatol Ther. 2016;3:5 29; Kavanaugh et al. Arthritis Care & Research, Vol. 69, No. 3, March 2017, pp 347 355 42
Secukinumab radiológiai Arthritis Psoriatica progresszió gátló hatása (104 hét) Kiindulástól mért változás az mtss pontszámban a 104. hétre 30 20 10 0 Secukinumab IV 150 mg (n = 162) Nem mutatható ki a betegség progressziója 84.3% 20 40 60 80 100 Kumulatív % 80% A progressziómentes állapot az mtss pontszám kiindulástól számított kisebb, mint 0.5 pontszámú változással definiálható Kavanaugh et al. Arthritis Care & Research, Vol. 69, No. 3, March 2017, pp 347 355
Secukinumab biztonságosság Arthritis Psoriatica FEJ-FEJ MELLETTI ÖSSZEHASONLÍTÁSBAN (PSO) HOSSZÚ TÁVÚ BIZTNONSÁGOSSÁG LEGGYAKORIBB MELLÉKHATÁSOK INJEKCIÓS REAKCÓK IMMUNOGENITÁS Hasonló biztonságossági profil etanercepttel és ustekinumabbal 52 héten át Új szignált nem azonosítottak eddig egyik indikációban sem (PsA, AS, PsO) Enyhe közepes naspopharyngitis / Felső légúti fertőzés és fejfájás Majdnem nulla injekciós reakció Nagyon alacsony immunogenitás (<1%) 3 éven keresztül secukinumab alkalmazási előírás, 2017.08.15
Összefoglalás o Spondylarthritisek (AS és AP) kezelésében az IL-17A elleni Mab secukinumab hatékonyan csökkenti a klinikai tüneteket, gátolja a radiológiai progressziót. o Hatása gyors (16. hét) és effektivitása hosszantartó (4 év). o Hatékony TNF alfa gátló kudarc után is. o MTX nélkül is hatékony. o Hatással van a skeletális és extra-skeletális manifesztációkra is. o Alacsony immunogenitás. Hosszú féléletidő. o Hosszútávú hatékonyság, jó adherencia. o Jól tolerálható. A biztonságosságot több mint 6800 betegből származó összesített adatok alapján elemezték. o Szakmai ajánlás szerint a TNF alfa gátlókkal azonos II. lépcsőben alkalmazható.