A szervezet védekező reakciói II. Adaptív/szerzett immunitás Emberi vércsoport rendszerek Tanulási támpontok: 19. és 20. Sántha Péter 2017. 10. 09 A veleszületett (természetes) és a szerzett (adaptív) immunitás kapcsolata 1
adaptív A veleszületett és a szerzett immunitás fő sejtes és humorális elemei 2
Az antigén felismerése a szerzett immunfolyamatok során Adaptív (szerzett) immunitás nagymértékben specifikus limfocita receptorok Antitestek variábilis régió T és B sejt (limfocita) receptorok A szerzett immunitás antigén specificitásának eredete: szomatikus rekombináció A limfoid sejtek érésük során kialakítanak egy sejtre (klónra) jellemző antigén felismerő receptort (variábilis régiók) 3
A limfocita klón fogalma, eredete 1. A limfociták érése során: klón szelekció, a tiltott autoreaktív klónok kiküszöbölése 2. Az antigén expozíció hatására a megfelelő specifikus receptorral rendelkező klón(ok) aktiválása és expanziója (szaporodása) Limfoid szövetek a szervezetben MALT: mucosa associated lymphoid tissue SALT: Skin associated lymphoid tissue 4
A nyirokszövet alapegysége a nyiroktüsző FDC: follikuláris dendritikus sejt A nyirokcsomók szövettani szerkezete A nyirokcsomókban szoros kapcsolat áll fenn a limfoid sejtek (folliculusok) valamint a nyirokerekben áramló nyirok és a keringésben áramló vér között 5
A limfociták körforgása ( járőrözés ), az ér- és a nyirokrendszer szerepe A limfocita típusok felosztása CD: Cluster of Differentiatio az immun-kompetens sejtek fenotípusának meghatározásához használt marker molekulák katalógus rendszere 6
A T-helper limfociták szerepe az antigén prezentációban és az immunválasz aktiválásában MHC-II: Major Histocompatibility Complex-II. Az antigén prezentáló sejtek (makrofágok, dendritikus sejtek) által expresszált sejtfelszíni antigén 7
Példák a HLA/MHC antigének és a CD4/CD8 limfocita receptorok szerepére az antigén prezentáció és felismerési folyamatok során MHC MHC immunológiai szinapszis A T-limfociták citotoxikus hatása az antigént hordozó sejtek szelektív elpusztítása MHC-I: Major Histocompatibility Complex-I. Minden sejtmaggal rendelkező sejt felszínén megtalálható egyéni antigenitású fehérje fontos szerepe van a sejt/szövet transzplntáció során 8
9
Az antitestek általános felépítése Az antitest osztályok meghatározó a nehéz lánc típusa 10
A B-limfociták (plazmasejtek) immunglobulin osztályváltását az antigén típusa és a B-limfocitákra ható citokin szignál határozza meg A B-limfociták aktiválása és antitest termelése (plazmasejt) 11
Az antitestek sokrétű szerepe az immun védekező folymatokban Monoklonális antitestek előállítása hybridoma technika Diagnosztika: RIA, ELISA, immunhisztokémia stb. Terápia: terápiás antitestek - biológiai terápia (-mab-ok) (korábban poliklonális pl. passzív immunizáció szérum ) Pl. HERCEPTIN (Trastozumab) (EGF: Epidermal Growth Factor) 1975: C. Milsteinés G. J. F. Köhler kidolgozzák a sejtfúzión alapuló immortalizált hibridómatechnikát (myelomasejt+ B-lymphocyta), és ennek segítségével monoklonálisantitesteket állítanak elő. 12
A szerzett immunitás adaptív, alkalmazkodó természete A korábbi tapasztalat befolyásolja a viselkedést- memória Az elsődleges és a másodlagos immunválasz közötti különbségek Gyorsabb aktiváció hatékonyabb válaszadás 13
(most még) nem kell megtanulni A specifikus immunválasz fázisai 1. felismerés 2. mozgósítás 3. elimináció 4. lecsengés Ugyanakkor: a fázisok nem rendelkeznek éles határokkal gyakran párhuzamosan futnak Specifikus és aspecifikus folyamatok egymást kiegészítve, erősítve zajlanak az időbeni, térbeni viszonyok nagyon változatosak lehetnek az aktivációt okozó antigén minősége és mennyisége befolyásolja az adott reakciót az immunrendszer állapota: öröklött sajátosságok (pl. HLA fenotípus) szerezett sajátosságok (pl. immunmemória, életkor, általános állapot, gyógyszerek, társfertőzések) Ezért nehéz általánosságban beszélni fő mechanizmusokat kell ismerni! 14
1. Felismerés fázisa A szervezetbe került antigén és a szelektív receptor kapcsolódása az érintett limfocyta klón(ok) kiválasztása Lehetőségek: oldott antigén: a nyirok- és a véráramlással kapcsolatban lévő szervek, illetve immunkompetens sejtek: nyiroktüszők, nyirokcsomók, MALT, lép máj, csontvelő stb. fix antigén korpuszkuláris: pl. baktérium sejt fagocitózis az antigén érése antigén prezentáció: szöveti makrofágok (alveloláris, Kuppfer-sejt, bőr, mikroglia stb.) dendritikus sejtek Specifikus lépés: prezentált antigén CD4 T-helper sejt interakció Virális antigén, autoantigén sejt asszociált Ag CD8 citotoxikus T sejtek 2. Mozgósítás (proliferáció) fázisa A felismerés során kiválasztott specifikus klónok egyedeinek sokszorosítása Klón identitás az immunrendszer érése során kialakult limfocita receptor, illetve immunglobulin A variábilis régió a döntő! (klón szelekció tiltott klónok eliminációja az immunrendszer érése során) immuntolerancia Klón expanzió: A kölünböző humorális faktorok hatására a megjelölt klónok proliferációja elindul - Blasztos transzformáció Pl.: Interleukin 2, kolónia stimuláló faktorok, IL-3, IL-7, TNF Memória sejt pool kialakulása 15
A proliferációs fázis klinikailag is kimutatható jelei: Leukocytosis: a fehérvérsejt szám emelkedése a perifériás vérben (jelentős részben nem de novo képződött sejtek, hanem az egyes megoszlási terek között történik eltolódás: csontvelő nyirokszervek vér) Balra tolt vérkép: a kvalitatív vérképben a korai sejtformák (jugend, stabkern NG) arányának megemelkedése Nyirokszervek megnagyobbodása: nyirokcsomók, mandulák/tüszők, lép Akut fázis fehérjék plazmakoncentrációjának emelkedése: CRP (C-reaktív fehérje) Egyéb biomarkerek emelkedése: citokinek, prokalcitonin Citokinek, gyulladásos mediátorok általános hatásai: láz, álmosság, gyengeség érzet, étvágytalanság stb. (ezek a tünetek jellemzőek lehetnek a későbbi fázisokra is!) 3. Elimináció fázisa Specifikus rekciók: antitestek által közvetített: - fagocitózis (opszonizáció) granulocyták, makrofágok - komplement aktiváció (sejt lízis, fagocitózis) - toxin neutralizáció (precipitáció), stb. - Specifikus T-sejt receptor által közvetített sejthalál (lízis, apaptózis) + az eliminációban résztvevő, nem specifikus mechanizmusok, pl: - nem Ag-függő fagocitózis PAMP receptorok - komplement aktiváció alternatív út - NK sejtek által kiváltott sejtpusztulás - egyéb barrier mechanizmusok (gátolják a folyamat terjedését) A specifikus és a nem specifikus folyamatok gyakran egymást fokozzák, pozitív feed-back mechanizmusok gyakoriak 16
Az eliminációs folyamat klinikailag is megfigyelhető jelei: Antitest temelés növekedése: gamma-globulin frakció megemelkedése plazma elektroforézis Vörösvértest süllyedés fokozódása Normál lelet Morfológiai elváltozások pl. leukociták beszűrődése a szövetekbe, szövet pusztulás genny képződés Gyulladás: helyi szöveti mikrocirkulációs reakció: Fokozott szöveti vérátáramlás (hyperaemia- vazodilatáció) (rubor, calor) Fokozott vaszkuláris permeabilitás (helyi duzzanat, oedema) (tumor) Fájdalom, fokozott érzékenység (fájdalomérző idegrostok aktivitása)(dolor) Okai: vazoaktív mediátorok helyi felszabadulása Az eliminációban résztvevő sejtekből (pl. hízósejtek) Pl.: hisztamin, bradikinin, prosztaglandinok, leukotriének stb. Poliklonális gamma-glob. termelés monoklonális gamma-glob. termelés 4. Lecsengés fázisa Passzív mechanizmusok: az immun válasz kiváltója és fenntartója az antigén. Ha az elimináció sikeres, akkor az antigén koncentrációjának csökkenésével az immunválasz is lecseng De: vannak aktív mechanizmusok is önszabályozás! T -supressor sejtek, gátló fehérjék (pl. komplement rendszer gátló fehérjéi), gátló citokinek, stressz hormonok (glükokortikoidok), stb. Nem múlik el nyomtalanul: immun-memória! 17
Vércsoportok - vérátömlesztés Karl Landsteiner (Nobel díj: 1930): Az emberi vércsoportrendszer leírásáért" 18
Az BA0 és az Rh rendszerek a legtöbb komplikációt okozó, de nem az egyedüli vércsoport rendszerek. (A VVT-ek azonban nem magvas sejtek, így HLA antigénekkel nem rendelkeznek!) Vércsoport antigén (VVT membrán) agglutinogén Vércsoport antitest (vérplazma AB0 esetén IgM típus) - agglutinin Alapvető szabály, hogy bármely egyén vérsavója: nem tartalmazza azt az antitestet, amelyik saját A- vagy B-antigénjével reagál, de tartalmazza azt az antitestet, amelyhez tartozó A- vagy Bantigén saját sejtjein nem fordul elő (Landsteiner-szabályok). A vércsoport besorolását Az antigén dönti el! 19
Az AB0 rendszer öröklődésének biokémiai alapja liposzacharid (gangliozid) antigén Természetes antitest a szénhidrátokkal az immunrendszer találkozik a bél bakteriális kolonizációját (születés utáni időszak) követően A vércsoport jellegek kodomináns autoszomális módon öröklődnek 20
Vércsoport meghatározás Figyelem!! Az agglutináció csak az in vitro, mesterséges körülmények között jön létre! Inkompatibilis transzfúzió szövődménye a VVT-k komplement által történő pusztulása immunhemolízis 21
AHG: Anti Human Globulin 22