Belgyógyászati betegségek Monogénes betegségek klinikai manifesztációja Dr. Igaz Péter egy. docens, az MTA doktora SE ÁOK II. Belgyógyászati Klinika
A főbb belgyógyászati jelentőségű monogénes betegségek csoportjai Onkológia öröklődő daganatszindrómák, daganatos betegségek Immunológia immundeficienciák Endokrinológia hormonok és receptorok mutációi, enzimdefektusok Anyagcsere betegségek Érrendszeri betegségek pl. monogénes hypertonia Nephrologiai kórképek, transzportzavarok STB. kb. 4000 monogénes betegség
Monogénes daganatszindrómák
A multiplex endokrin neoplasia 1-es típusa (MEN1) 1:300000 Hyperparathyreosis (90-100%) Duodenopancreaticus daganatok (30-80%) Gastrinoma (40%), Insulinoma (10%), Hormonálisan inaktív daganatok (PP, 20%), glukagonoma, VIPoma (<2%) Hypophysis adenoma (15-50%) prolactinoma (20%), GH + PRL, GH (5%) ACTH (2%), TSH (rare) Carcinoid daganatok (Thymus, Bronchus) <10% Mellékvesekéreg daganatok (25-40%) Lipoma, Angiofibroma, Ependymoma, Meningeoma
MEN1: Góliát betegsége? Hypophysis macroadenoma (GH) HPT Gigantismus Látótérkiesés Osteoporosis
MEN1-szindróma Autoszomális dominánsan öröklődő vagy sporadikus. Felelős gén: MEN1 gén, terméke a menin, egy tumor szupresszor gén. 10 exon Több mint 400 leírt inaktiváló mutáció, jelentős részük a protein működését alapvetően megzavaró nonsense ill. frameshift mutáció. Nincsenek mutációs hotspotok. Nem ismert egyértelmű genofenotípus korreláció. A MEN1 esetek 10-15 %-ában nem mutatható ki mutáció.
MEN1 mutáció pozitív egyénekben javasolt szűrővizsgálatok Tumor Szűrés kezdete HPT 8 év Ca, PTH Biokémiai tesztek évente 3 évente képalkotó vizsgálatok gastrinoma 20 év Gastrin insulinoma 5 év Glu, inzulin Egyéb end. pancr. tumor 20 év Tüneteknek megfelelő hormon hypophysis 5 év Prolaktin, GH MRI carcinoid 20 év CT CT v. MRI
A phaeochromocytoma genetikai háttere A sporadikusan felismert phaeochromocytomák 25-30 %-a csírasejtes mutációk talaján kialakult öröklődő daganatszindrómák keretében fejlődik ki. Phaeochromocytomára hajlamosító betegségek: Multiplex Endokrin Neoplasia 2-es típusa Von Hippel Lindau szindróma Neurofibromatosis 1-es típusa Öröklődő paraganglioma szindrómák (PGL1-4) Új gének pl. TMEM127, Max
MEN2 (Prevalencia: 1: 30000) MEN2A (Sipple szindróma) Medulláris pajzsmirigyrák (MTC) 90-95% Pheo 40-50% HPT 20-30% MEN2B (Gorlin szindróma) MTC 100%, Pheo 50% marfanoid fenotípus, muszkuloszkeletális eltérések, mukozális neurinomák, intestinális ganglioneuromatosis, cornealis idegek hypertrophiája FMTC (familiáris MTC) MTC ~100% Autoszomális domináns öröklődés, RET-protoonkogén mutációk
Autoszomális dominánsan öröklődő vagy sporadikus. RET (Rearranged during Transfection) protoonkogén aktiváló mutációi. 21 exon A MEN2 genetikája Mutációs hotspotok (11-s és 10-s exon) Leggyakrabban érintett kodon: 634 (Cys). Többségük missense mutáció. Erős geno-fenotípus korrelációk.
A RET protoonkogén mutációk mechanizmus alapján megkülönböztethető három fő csoportja 1. extracelluláris ciszteineket érintő mutációk, melyek a receptor ligandtól független dimerizációját eredményezik (MEN2A és FMTC) 2. nem cisztein mutációk, a szubsztrátspecificitást, vagy az ATP-kötést befolyásolhatják (FMTC és MEN2A) 3. a katalitikus domén mutációi, melyek közvetlenül az enzimaktivitást módosítják MEN2B (918-s kodon > esetek 95%-a)
Cys634Tyr mutáció egy magyar MEN2A családban Pheo 40 évesen + MTC 42 évesen MTC 25 éves korban 34 évesen pheo bilat. Beteg Egészséges Igaz és mtsai, Orvosi Hetilap, 1999
Magyar MEN2A család 10-s exon mutációval Cys609Ser 50 évesen pheo miatt op., néhány hónap múlva MTC Miatt thyreoidectomia, exitus leth: met. pheo Index: 48 évesen pheo miatt op. kalcitonin>780 pg/ml (norm. <11.5), MTC, totális thyreoidectomia 14 évesen, 609-s kodon Mutáció profilaktikus thyreoidectomia pheo neg. Igaz és mtsai, JCEM, 2002, 87, 2994.
Kontrasztos CT Kétoldali phaeochromocytoma RET Cys611Tyr mutáció 46é nő Natív CT MIBG
A MEN2 genetikai szűrésének jelentősége A betegség igazolása vagy kizárása. Igazolt mutáció hiányában a klinikai szűrővizsgálatok feleslegesek. Genotípus-fenotípus korrelációk: Mikor végzendő a profilaktikus thyreoidectomia? Mikor indítsuk a klinikai szűrővizsgálatokat?
Geno-fenotípus korrelációk MEN2-ben medulláris pajzsmirigyrák (MTC) Az MTC agresszivitása a mutációk típusával összefügg. 3. osztály a legagresszívabb mutációk: MEN2B (918, 922 és 883 kodonok), MTC már 6 hónapos gyermekben. 2. osztály 611, 618, 620 és 634 kodonok (MEN2A), kevésbé agresszív. 1. osztály 609, 768, 790, 791, 804 és 891 kodonok (MEN2A és FMTC), legkevésbé agresszívek.
A profilaktikus thyreoidectomia elvégzésének időpontja 3. osztály 6 hónap, talán az 1. hónapban 2. osztály 5 éves korban 1. osztály -? 5 és 10 éves kor között Rendszeres pentagasztrin teszt, és az első abnormális teszt eredményét követően műtét.
A VHL klinikai formái. Prevalencia: 1:36000 VHL1: vesecysták és carcinoma, retinális és kp. idegr. haemangioblastomák, pancreas tumorok és cysták, epidydimis cystadenomák. VHL2A: kp. idegr. haemangioblastomák, phaeo, epidydimis cystadenomák. VHL2B: vesecysták és carcinoma, retinális és kp. idegr. haemangioblastomák, pancreas tumorok és cysták, phaeo, epidydimis cystadenomák. VHL2C: phaeo egyedül.
A VHL-szindróma genetikája Autoszomális dominánsan öröklődő (80%) ill. sporadikus (de novo) formák (20%). Tumor-szupresszor VHL gén inaktiváló mutációi. 3 nagyméretű exon Nagyszámú mutáció (>300 ismert) szinte valamennyi exonban Korlátozott geno-fenotípus korreláció. A sporadikus formák egy részében mozaicizmus miatt a mutáció a perifériás vér analízisével nem mutatható ki.
Phaeochromocytoma VHL-ben - A VHL-szindróma 2-es típusában jellemző a phaeochromocytoma előfordulása. - A VHL-szindrómában szenvedők kb. 10-20 %-ában alakul ki phaeochromocytoma. - Felismerés általában 20 éves kor körül, azonban gyakran tünetmentes. - Gyakran kétoldali (VHL2C) - 85 %-ban mellékvese lokalizációjú. - Korlátozott geno-fenotípus korrelációk, de a 161-es és 167-es kodonok esetén a phaeo és a neuroendokrin daganatok kockázata nagyobb.
Phaeochromocytoma VHL-ben - A VHL-phaeochromocytomák jellemzően csak noradrenalint termelnek. Hiányzik a feniletanolamin-n-metiltranszferáz expresszió. - Az adrenalintermelő phaeo-k (pl. MEN2) szubjektív panaszai súlyosabbak, mint a VHL phaeok esetén: palpitáció, tremor, hyperglycaemia, paroxysmalis hypertensio. - Malignitása ritka.
A neurofibromatosis 1-es típusa A leggyakoribb öröklődő daganatszindróma (prevalencia: 1:4.500). Autoszomális domináns öröklődés. Bőreltérések (café-au-lait foltok), neurofibromák. Számos különböző daganat. Phaeochromocytoma kb. 5 %-ban. Neurofibromin gén mutációi (60 exonból álló óriásgén). Diagnózisa klinikai.
Az öröklődő paraganglioma szindrómák Gyakori extraadrenalis phaeochromocytomák. Döntően noradrenalin termelés. 4 formájuk ismert: PGL-1 SDHD mutációk PGL-2 SDHAF2/SDH5 mutációk PGL-3 SDHC mutációk PGL-4 SDHB mutációk
PGL-1 SDHD mutációk Fej-nyak paragangliomák (glomustumorok) előfordulása jellemző. Legjellemzőbb a glomus caroticum daganatok előfordulása. A betegek kb. 25 %-ában alakul ki mellékvese lokalizációjú phaeochromocytoma.
A PGL-1 szindróma öröklődése különleges: anyai imprinting
A PGL-4 szindróma - SDHB Gyakori malignus paragangliomák/phaeochromocyto mák. A betegek harmadánál fej/nyak paragangliomák. Rosszindulatú daganatok a betegek harmadában fordulnak elő. Autoszomális domináns öröklődés.
Milyen esetben végezzünk genetikai vizsgálatot phaeo esetében? 1. lehetőség: mindenkinél Érvek: a.) tumor syndroma lehetősége más tumorokra hajlamosíthat b.) mutáció pozitív esetekben a recidiva valószínűbb, követés lehetősége. 2. racionálisabb lehetőség: 50 évesnél fiatalabb beteg, különösen gyermekek esetében. Emellett bilaterális tumor, multifokális extraadrenális folyamat, egyéb tumorok társulása is indikálja a genetikai vizsgálatot.
A phaeochromocytomák patogenezisében szereplő fő mechanizmusok a funkcionális genomikai vizsgálatok alapján. A. VHL SDHD SDHB B. NF1 RET succinát RAS HIF1a tumornövekedés angiogenezis Zavar az apoptosis folyamataiban (junb?)
Igaz P, College de France, 2008
Enzimeltérések
21-hidroxiláz (CYP21) mutációi A congenitális adrenális hyperplasia (CAH) leggyakoribb oka. Sóvesztő súlyos forma Egyszerű virilizáló forma Atípusos, late onset formák Autoszomális recesszív öröklődésű. 10 exon. Inaktiváló mutációk. MHCIII-ban CYP21 (CYP21B) és egy homológ pseudogén (CYP21P v. CYP21A) A mutációk többsége génkonverzió, deléció, kisebb részben pontmutáció.
Glukokortikoiddal gyógyítható hyperaldosteronimus GRA (glucocorticoid remediable aldosteronism). Primer aldosteronismusra jellemző laboratóriumi eltérések: hypokalaemia, emelkedett aldoszteron, csökkent renin szint. Az endogén ACTH-elválasztás gátlásával, dexamethason adásával a betegség kezelhető. Öröklődő autosomális domináns kórkép. Ritka betegség, de egyes szerzők javasolják a primer hyperaldosteronismusban szenvedők rutinszerű genetikai vizsgálatát.
A GRA genetikai háttere A kortizol bioszintézis utolsó lépését katalizáló 11β-hidroxiláz 1 és az aldoszteron bioszintézis utolsó lépését katalizáló 11β-hidroxiláz 2 (aldoszteron szintáz) génjei (CYP11B1 és CYP11B2) igen hasonlóak és közel helyezkednek el egymáshoz. Egyenlőtlen crossing over következtében a CYP11B1 promotere a CYP11B2 kódoló része mellé kerül, miáltal az aldoszteronszintáz az ACTH szabályozása alá kerül. Kiméra gén képződik.
A glukokortikoiddal szupprimálható hyperaldosteronismus molekuláris-genetikai háttere. promoter CYP11B1 promoter CYP11B2 promoter CYP11B2 ACTH Aldoszteron szintáz
Long PCR a CYP11B1CYP11B2 fúziós gén kimutatására A: poz. kontroll B: norm. egyedek
Látszólagos mineralokortikoid túlsúly (AME, Apparent Mineralocorticoid Excess) Autoszomális recesszív öröklődésű kórkép. Primer aldosteronismusra jellemző laboratóriumi eltérések: szupprimált renin, hypokalaemia, metabolikus alkalosis. Gyermek vagy fiatal felnőttkorban kezdődik. A kortizolt kortizonná inaktiváló, mineralokortikoid receptor védő HSD11B2 gén mutációi. A vizeletben mind a kortizol/kortizon koncentrációk aránya, mind a kortizol metabolitok/kortizon metabolitok koncentrációjának aránya (tetrahidrokortizol + allotetrahidrokortizol/tetrahidrokortizon) növekszik. Intrauterin növekedési zavar társul. A HSD11B2 exogén gátlószerei is hasonló fenotípust okoznak (licorice glcyrrhizinsav).
Autoimmun poliendokrin szindróma 1-es típusa
APS-1, (APECED, Autoimmune polyendocrinopathy- Candidiasis-ectodermal dystrophy) Chr. Candida infekció, autoimmun hypoparathyreosis, Addison-kór E háromból legalább kettő kell a dg.-hez. Monogénes, autoszomális, recesszív öröklődésű. AIRE (autoimmune regulator) gén mutációi. Ritka betegség, egyes népcsoportokban gyakoribb (pl. finnek (1/25.000), szardíniaiak (1/14.400), iráni zsidók (1/9.000).
Az APS-1 kinetikája Mukokután candidiasis röviddel születés után. Ectodermális dystrophia (körmök és fogzománc) autoimmunitással való kapcsolata nem tisztázott. Hypoparathyreosis ált.-ban az első öt évben jelenik meg, ez a leggyakoribb eltérés (80-90%). Mellékvesekéreg elégtelenség ált.-ban 4-12 év között jelenik meg, de leírták már 20 éves korban is. Minor jelenségek: ovarium (60%), testis (14%), hypophysis hypofunctio, autoimmun PM betegségek, vitiligo, hepatitis (18%), anaemia perniciosa (16%), DM (1A, ritka, bár a pancreas At-k gyakoriak).
AIRE mutációi esetén az autoreaktív T-sejtek túlélnek Funkcionáló AIRE Defektív AIRE Thymocyta Cortex MHC + autoantigén peptid Igaz és mtsai, Orvosi Hetilap, 2005 Apoptosis A sejt túlél Medulla medulláris epitheliális antigénprezentáló sejt
IPEX (immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) Rendkívül ritka, elsősorban gyermekgyógyászati jelentőséggel bíró kórkép (másik neve XLAAD: X-linked autoimmunity-allergic dysregulation syndrome). Főbb jellemzői: korai életkorban jelentkező 1- es típusú DM, súlyos enteropathia, eczema, hemolitikus anaemia, thrombocytopenia, hypothyreosis. Legtöbbször már fiatal életkorban fatális kimenetelű. Monogénes betegség, az X-kromoszómán található FOXP3 gén mutációi okozzák. FOXP3 produktuma: scurfin, transzkripciós faktor.
A FOXP3 funkciója Scurfy egér (FOXP3 knockout): cachexia, bőreltérések, anaemia, thrombocytopenia, hypogonadismus, infekciók, diarrhoea, GI vérzés. A CD4 + CD8 - T-sejtek túlszaporodnak, több szervet infiltrálnak. A humán FOXP3 mutációk a scurfin struktúráját befolyásolták, a kritikus DNS-interakciókat zavarták meg. Úgy tűnik, hogy a FOXP3 elsődleges funkciója a CD4 + CD25 + regulátor T- sejtek fejlődésének szabályozása. A FOXP3 e sejtek specifikus markere.
Öregedésre jellemző fenotípussal járó humán genetikai betegségek Segmentális progeroid syndromák (több szervrendszer) Werner-syndroma (felnőtt progeria) Hutchinson-Gilford syndroma (gyermekkori progeria) Cockayne syndroma Ataxia teleangiectasia Bloom syndroma Myotoniás dystrophia Berardinelli-Seip syndroma (generalizált lipodystrophia) Unimodális progeroid syndromák (egy szerv) Familiáris Alzheimer Familiáris Parkinson
Werner-syndroma Normális fejlődés a pubertásig. Alacsonynövés, pubertáskori növekedésgyorsulás hiányzik. Bilaterális katarakta, bőreltérések: atrophiás, merev, sclerodermaszerű bőr, korai őszülés, subcután zsírszövet csökkenése, madárszerű arc, osteoporosis, hypogonadismus, arteriosclerosis, AMI, 2- es típusú DM. Fő halálok: infarctus myocardii, npl. Átlagos élethossz: 47-48 év. A progeroid syndromák közül a leginkább utánozza a normális öregedési fenotípust. Autoszomális recesszív öröklésmenet.
Hutchinson-Gilford progeria Extrém ritka: incidencia=1/8 millió, a világon kb. 100 esetet írtak le, jelenleg kb. 40 él. Fenotípus: nagyfokú növekedési retardáció, jelentős szubkután zsírszövet csökkenés, madárszerű arc, kopaszság, progresszív arteriosclerosis. Nincs központi idegrendszeri érintettség. Egy év kb. egy évtizednyi normális öregedési fenotípusnak felel meg. Átlagos élettartam: 13 év, fő halálok: infarctus myocardii, atherosclerosis. Sporadikus autoszomális domináns, természetesen nem öröklődhet.