Coeliakia Bajor Judit Belgyógyászati Kötelező Szintentartó Tanfolyam, 2014, március 28.
Újdonságok a coeliakia diagnosztikájában és terápiájában Új gluténfüggő kórkép (nem coeliakiás glutén szenzitivitás) felismerése (2011) Gluténfüggő kórképek új klasszifikációja (London 2011) Új nevezéktan (Oslo 2011, London, 2011) Új irányelvek a diagnózis felállításához gyermekekben (ESPHGAN, 2012) Amerikai Gasztroenterológiai Társaság (ACG) új guideline-ja (2013) Új terápiás lehetőségek
Gluténmentes diéta világméretű térhódítása: vajon egészségesebb, ha gluténmentes? Wasington post (2011): gluténmentes ételek eladásából származó bevétel: 2003: 100 millió dollár, 2011: 2,6 billió dollár USA lakosságának 15-25%-a gluténmentes diétát tart 17 millió gluténszenzitív amerikai!? 2 nagy vizsgálat (USA): azoknak az egyéneknek az aránya, akiknek a gluténfogyasztást követően panaszaik lesznek: 0,63-6% UK: 13% (80% nő) Sapone, BMC Medicine, 2012
Glutén: nehezen emészthető, lebontása nem teljes α-gliadin: immunogen citotoxikus, bélpermeabilitásra hat opioid-szerű hatás: intestinalis tranzitot megváltoztatja amiláz tripszin inhibitorok: erős aktivátorai az innate immunrendszernek, felelősek az ételallergiáért is Sapone, BMC Medicine, 2012
Új gluténfüggő kórkép: Nem coeliakiás glutén szenzitivitás Klinikai tüneteiben hasonló: hasi fájdalom, hasmenés, puffadás. Sok extraintestinalis tünet: fejfájás, fáradékonyság, izom és izületi fájdalom, depresszió, bőrkiütések Tünetek: irritabilis bél szindrómához is hasonlóak Diagnózis: glutén fogyasztáshoz köthető panaszok coeliakia és búza allergia kizárása Pathomechanizmus: Más gliadin szekvenciák vesznek részt, mint coeliakiában Non-glutén proteinek is részt vesznek benne direkt toxikus hatás a vékonybél nyálkahártyára: apoptosist indukál, gátolja a sejtnövekedést, rombolja a tight junction-t Az innate immunválaszt aktiválja, de self-limiting módon, az adaptiv immunválasz nem aktiválódik IEL α/ß T sejt receptort expresszálnak, de nem γ/δ-t. Toll-like receptor2 fokozott expresszió Treg marker FOXP3 csökkent expresszió Volta, 2012, J Clin Gastroenterol
Celiac disease Non-celiac gluten-sensitivity előfordulás 1% 0,63-6% tartama állandó ismeretlen pathogenesis adaptive immunitás innate immunitás megjelenés bármely életkor felnőtt nő:ffi arány 2:1 > 3:1 klinikai kép intestinal/extrainestinal intestinal/extraintestinal tünetek kezdete glutén fogyasztás után hetek-évek órák-napok biomarker ttg, EMA, DGP nincs (50% IgG AGA) genetika HLADQ2/8 nincs szövettan Marsh 1-3 Marsh 0-1 családi halmozódás 3-17% nem ismert autoimmun betegségek szoros asszociáció (10-25%) nem ismert szövődmények lymphoma, osteoporosis nem ismert Volta, Cell Molecul Immunol, 2013
Gluténfüggő kórképek autoimmun allergiás nem autoimmun, nem allergiás Coeliakia Glutén ataxia Dematitis herpetiformis Búza allergia Glutén szenzitivitás Szimptomatikus Silent Potenciális Légúti allergia Étel allergia WDEIA Kontakt urticaria Sapone, BMC Med, 2012
Coeliakia: szisztémás autoimmun betegség Genetikai prediszpozíció talaján glutén hatására kialakuló T-sejt mediált autoimmun enteropathia Előfordulása Világszerte: 1:100-300 Magyarországon kb. 1:100 Szaharai beduin törzsek: 1:10 Irán, India: gyakori (coeliakia gén+ magas gluténfogyasztás) Japán, Kína, afrikai feketék: nagyon ritka
Coeliakia pathomechanizmusa Glutén Vírusok (Adenovírus 12, Rotavírus, Hepatitis C) Baktériumok (Proteobacteria/Firmicutes) Anyatejes táplálás HLADQ2/DQ8 Autoimmunitás gének Immunrendszer működését szabályozó gének Innate és Adaptív immunválasz zavara
Diagnózis Tünetek Szerológia Szövettan Genetika
Szimptomatikus Nómenklatúra: Oslo definitions Klasszikus, intesztinális (típusos malabszorpció) Nem-klasszikus, extraintesztinális (vashiány, osteoporosis, stb) Néma (tünetmentes, de boholyatrophia és szerológia pozitív) Potenciális (tünetmentes, nincs boholyatrophia, de szerológia pozitív) Rizikó állapotok: elsőfokú rokon, autoimmun betegség, IgA hiány, genetikai rendellenesség (Down, Turner, William szindróma) Oslo definició 2011, London konszenzus 2011
A coeliakia diagnózisa Mikor merül fel a gyanú? Coeliakia típusos klinikai képe esetén: malabszorpcióra utaló tünetek, laboreredmények, krónikus hasmenés, fogyás, steatorrhea, postprandiális hasi fájdalom, puffadás Coeliakiához jellemzően társuló betegség esetén Családszűrés: coeliakiás betegek családtagjai : 10% Ismeretlen eredetű transaminase emelkedés esetén Autoimmun betegségek: I. típusú diabetes mellitus, thyreoiditis, Addison kór, autoimmun májbetegség Down szindróma, Turner, Williams szindróma ACG Guideline, 2013
Társuló betegségek, extraintesztinális manifesztációk 85%-ban nincs hasmenés! Krónikus veseelégtelenség (IgA nepropathia) Ischaemiás szívbetegség Dilatativ cardiomyopathia Limphoproliferativ daganatok Psoriasis Infertilitás (diéta mellett helyreáll) Szülészeti komplikációk Sarcoidosis, tüdő hemosiderosis Nyugtalan láb szindróma ITP Primer/secunder hyperparathyroidismus Sclerosis multiplex Microscopos colitis Hypertransaminasemia Fogzománchiány Rekurrens stomatitis aphtosa Atrophiás glossitis (nyelvégés) Recurrens pancreatitis UC, CD Autoimmun májbetegségek Steatosis Vashiány Metabolikus csontbetegség Perifériás neuropahtia Epilepsia, ataxia Krónikus fáradtság Thromboembóliás kórképek Eosinophil oesophagitis Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012, ACG Guideline, 2013
Szerológia
Szerológia A vizsgálatokat gluténtartalmú diétán kell végezni! Legszenzitívebb: IgA ttg(szöveti transzglutamináz elleni At) és EMA (endomysium elleni At) 2 év felett egyszeri teszt: ttg IgA (ELISA) 2 év alatt: ttg IgA és DGP IgG (deaminált gliadin elleni At) Betegek 2%-a IgA hiányos (vs.0,5%): ttg IgG Betegek 10%-a szeronegatív Ha a klinikai gyanú nagy, negatív teszt esetén is szövettant kell végezni ttg fals pozitív 5%-ban (pl.crohn betegek) Gliadin elleni At vizsgálat végzése nem ajánlott EMA: diéta mellett gyorsan negatív lesz, ttg 3-6 hónapig marad magas Harris, Gastrointest Endosc, 2012, ACG Guideline, 2013
Marsh 0 Pre-infiltrativ Marsh 1 Infiltrativ Marsh 2 Infiltrativhyperplasticus Marsh 3 Destructiv IEL/100 <40 >40 >40 >40 <40 Crypta hyperplasia Boholy atrophia Diagnózis megerősítése: szövettan Marsh-Oberhuber klasszifikáció - - + + - - - - a: enyhe b: mérsékelt c: súlyos Marsh 4 Atrophiáshypoplasticus súlyos Legalább 4 biopszia a leszálló szárból és 1 biopszia a bulbusból (9 és 12 óra irányában)
ESPHGAN ajánlás 2012 A coeliakia diagnózisa felállítható gyermekkorban szövettan nélkül is, a következő feltételek mellett: klasszikus, típusos klinikai tünetek megfelelő mértékű antitest titer ( 10x ttg IgA szint) HLADQ2/DQ8 pozitivitás ESPHGAN Clinical Guideline,2012
Diagnózis szövettan nélkül Kapszula endoszkópia (FDA befogadta) mucosa atrophiát, fissurákat, micronodularitást, redők ellapulását látja (szenzitivitás: 70-94%) Indikáció: ha a beteg nem egyezik bele a tükrözésbe, ill. szövődmény (erosio, fekély, lymphoma) gyanújakor Refracter coeliakia-ulcerativ jejunitis, lymphoma elkülönítése: leginkább az albuminszinttel korrelál (proteinvesztő enteropathia fokát jelzi) Refracter coeliakia-nsaid enteropathia elkülönítése: súlyosabb, több és distalisabb nyálkahártya laesiók Kiterjedés megállapítására alkalmas, endoscopia megtervezésére szövettan céljából Konfokális lézer endomikroszkóp: boholy atrófiát, IEL-t látja, de crypta hyperplasiát nem Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Barret, Am J Gastroenterol, 2012
CD Refracter coeliakia I. típus Refracter coeliakia II. típus Refracter coeliakia II. típus + stenosis
Genetika A betegség sokkal heterogénebb, mint gondoltuk! HLA gének (HLA DQ2, DQ8) HLADQ2/8 negatív: extrém kicsi az esélye a coeliakiának (de: a heterodimer fele:dqb1*02 is elég) Non-HLA gének: 39 gén polymorfizmus némelyik protektív, (NLRP3) némelyik predisponál (NLRP1) Autoimmun betegségekkel kapcsolat, overlap pl. rheumatoid arthritis (14 közös gén): PTPN2, IL18RAP, TAGAP (IDDM is), PUS10 Más autoimmun betegségek: I.típusú DM, Crohn betegség CTLA4, IL2, IL21, CCR3, IL12A, IL-18RAP, RGS1, SH2B3, R GS1, TAGAP A1*05 B1*02, DQ2 heterodimer Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012
Diagnózis felállítása gluténmentes diéta mellett: gluténterhelés HLA DQ jelentősége kizáró lehet Glutén terhelés: 10 g glutén/nap 6-8 hétig (akik rosszul tolerálják, legalább 3g, legalább 2 hétig) 6 hét után ttg At, EMA, szövettan Potenciális rizikó coeliakiás crisisre (akiknek súlyos tüneteik lesznek gluténfogyasztást követően, nem alkalmasak, gyerekek sem) Ha nem hajlandó: úgy kell kezelni mint coeliakiást, fel kell világosítani ACG Guideline, 2013
Szövődmények Csontanyagcsere zavarai (osteoporosis)- csonttörés rizikója 2-2,5x-es Autoimmun betegségek Hyposplenismus (76%-ban) (pneumococcus szepszis rizikó 2,5X-es) Reproduktiv zavarok: késői menarche, korai menopausa, infertilitás (10x-es rizikófokozódás, az infertilis nők 3-4 %-a coeliákiás!) recurrens vetélések, spontán abortuszok (10x-es rizikófokozódás!)magzati retardáció, koraszülés, kis születési súly, halvaszülés Refrakter coeliakia, ulcerativ jejunitis Rosszindulatú daganatok (Enteropathia asszociált T sejtes lymphoma)
Refrakter coeliakia (RCD) RCD: 1 év gluténmentes diéta mellett is perzisztáló panaszok, malabszorpció, boholyatrophia: 1-2%. Type I: hasonló, mint kezeletlen CD. Terápia: steroid, budesonid, mesalazin, azathioprin. Túlélés: 93% Type II: T sejt abnormalitás, rossz prognózis. Budesonid, steroid, azathioprin, metothrexat, cyclosporin, anti TNF, parenterális táplálás. Túlélés: 44% RCD II: új terápiák Cladribin (szintetikus purin nucleozid analóg): kiváló klinikai és szövettani válasz: 81% vs. 47%, 5 éves túlélés javul, de EATL-t ez sem mindig előzi meg. Alemtuzumab: monoclonalis At (tumorellenes és immunszupresszív ) Csontvelő transzplantáció Ha RCD nem reagál steroidra, akkor kell gondolni ulcerative jejunitisre, lymphomára (tünetek: fogyás, láz, fáradtság, hasmenés, perforáció, vérzés, ascites, obstrukció) Harris, Gastrointest Endosc, 2012, Rubio-Tapia, Am J Gastroenterol, 2013
Daganatos kockázat Kisebb, mint korábban gondoltuk EATL 3-4x nagyobb rizikó (B sejtes lymphoma 2x-es rizikó) Befolyásolja: Marsh stádium (boholykárosodás foka) Életkor a diagnózis idején (gluténterhelés időtartama) HLADQ2 homozigóták Refrakter coeliakia II.típusa (aberráns fenotípusú intraepithelialis T sejt populáció, terápiára refrakter) talaján az esetek 52%-ában EATL alakul ki 4-6 éven belül 5 éves túlélés 10% Vékonybél adenocarcinoma, nyelőcső, pharinx tumor Emlő, ovarium, méh: kisebb a rizikó (Ludvigsson, Int J Cancer, 2012) Nincs guideline a szűrésre klinikum alapján merül fel a gyanú Harris, Gastrointest Endosc, 2012, Tio, Aliment Pharmacolt Ther, 2012, Elli, Dig Liver Dis, 2012,
Terápia Gluténmentes diéta: tilos: búza, árpa, rozs fogyasztása (rostszegény, kalóriadús) diétás nővér! Zab: biztonságos (de: dózisdependens, egyénfüggő, feldolgozásfüggő, kontamináció) Gluténmentes: 20mg/kg alatt (Codex alimentarius) Jelenleg egy diétát tartó lisztérzékeny beteg kb. 50 mg/nap glutént fogyaszt kontamináció formájában 10mg/nap alatti, ami még biztosan nem stimulálja az immunrendszert Gondozás: 3 hó, 6 hó, 1 év, évente Csontanyagcsere monitorozás Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Harris, Gastrointest Endosc, 2012
Követés Nyálkahártya gyógyulás Svéd vizsgálat: 7648 beteg, átlag 11,5 év követés Perzisztáló boholyatrophia 43%! 8% halálozás volt, de nem függött össze a perzisztáló boholyatrophiával Diétahiba követése ttg IgA gyorsteszt (Biocard teszt) Gliadin toxikus aminosav szekvenciájának kimutatása székletből Intestinális zsírsavkötő protein kimutatása szérumból: intestinális károsodás markere Lebwohl, Aliment Pharmacol Ther, 2013, Lundin, Curr Opin Gastroenterol, 2014
Terápia
Intraluminális terápia Búzafélék génkezelése: toxikus fehérjeláncot kódoló gén kiiktatása de elvész a sikér tulajdonság Endopepidáz kezelés: baktériumok által termelt endopeptidáz enzimek komplett bontást biztosítanak, képesek a toxikus peptidlánc (QQQP, PSQQ) feldarabolására, megszűntetik a T sejt epitopokat Liszt előkezelése endopeptidázzal (Lactobacilus vagy gomba proteáz) drága Endopeptidáz kapszula FM-POP (Flavobacterium)-savas miliőben nem aktív ALV003 - savas miliőben is aktív (fázis 2b) AN-PEP (Aspergilus niger)-nem váltotta be a reményeket Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012, Bakshi, 2012, Gastroenterol Hepatol,
Intestinalis barrier helyreállítása Lazarotide acetát (zonulin receptor antagonista) Zonulin: intestinalis permeabilitás moduláló peptid (V. cholerae ZOT toxinájával analóg): tight junction-t megnyitja jól tolerálható, hatékonyan javítja az intestinalis barrier dysfunkciót, csökkenti a proinflammatorikus citokin produkciót jelenleg fázis III. Más autoimmun betegségben is próbálják (Crohn) Probiotikumok Intestinalis flóra szerepe egyértelmű a nyálkahártya gyulladásos folyamataiban Lactobacillus, Bifidobacterium csökkenti a gliadin okozta toxikus hatást (permeabilitásfokozódást), proinflammatorikus hatást, nyálkahártya gyógyulást gyorsítja Bifidobacterium infantis: szoptatás védő hatását magyarázza Tavakkoli, Green, J Clin Gastroenterol, 2013, Bakshi, Gastroenterol Hepatol, 2012
Biológiai terápia Szöveti transzglutamináz inhibitorok (optimálisan bélnyálkahártya szelektív): L682777: preklinikai fázis HLA-DQ2 kötőhely blokkoló: preklinikai fázis Immunmodulátor: glutén vakcináció (Nexvax2) deszenzibilizáció heti subcutan injekciókkal T sejt és citokin blokkolók: IL-10 (fázis II-hatástalan volt) anti TNF alfa, anti-integrin, anti-ifngamma (fontolizumab), anti-il-15, anti-cd52 (alemtuzumab) IBD kezelése - Coeliakiában esetismertetések Őssejtterápia: II.típusú Refrakter coeliakia kezelése 2007: Al-Toma: 7 betegben alkalmazták jó eredménnyel (lymphoma kialakulása megelőzhető?) Amstrong, Curr Opin Gastroenterol, 2012
Horogféreg (Necator Americanus) inokuláció Fázis 1b/2a 10-10 diétát tartó, inaktív coeliakiás beteg 10 Lárva inokuláció, 20 hét, 5 nap gluténterhelés Citokin profil változása a mucosában és a periférián Th1/Th17 Th2 Gluténterhelés ellenére nem aktiválódik a Th1/Th17 válasz McSorley, PloS One, 2012