A coeliakia. Dr. Juhász Márk Ph.D. dr. Kocsis Dorottya SE II.sz. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 A coeliakia Dr. Juhász Márk Ph.D. dr. Kocsis Dorottya SE II.sz. Belgyógyászati Klinika

2 Miről is lesz szó? Tévhitek eloszlatása: elnevezések, csoportok gyakoriság tünettan, diagnosztika Genetika, immunológia gluténmentes diéta Új entitás : Non-celiac glutén sensitivity (NCGS)

3 Gyakori szinonímák lisztérzékenység gluténszenzitív enteropathia (GSE) (nem-trópusi) sprue celiac/coeliac disease einheimische Sprue (Zöliakie)

4 Fogalommagyarázat ALLERGIA Az allergia az a megváltozott reakciókészség, amelyet a szervezet egy betegség átvészelése, vagy testidegen anyagokkal való előzetes érintkezés útján szerez. A megváltozott reakciókészség specifikus immunválasz, ahol a tünetek kialakulását sensibilisatiónak kell megelőzni. ÉTELINTOLERANCIA Táplálkozási intolerancia esetén az immunrendszer nem lép működésbe, a kellemetlen tünetekért bizonyos emésztőenzimek zavara tehető felelőssé, tünetei általában enyhébbek, mint az allergiáé.

5 Autoimmun kórkép Autoimmunitásnak nevezzük azt a jelenséget, amikor az immunrendszer a szervezet saját alkotóelemeit idegen testnek érzékeli, és elpusztításukra törekszik. Az elpusztítandó alkotóelemek (antigének) általában fehérjék vagy poliszacharidok, melyek a sejtek felszínén vagy annak belsejében találhatók. Az immunreakció során gyulladás alakul ki az érintett szövetben, és idővel a fehérjét szintetizáló sejtek, illetve a sejtek által alkotott szövet is károsodhat, végső esetben el is pusztulhat.

6 Definíció A coeliakia (gluténszenzitív enteropathia) immunmediált szisztémás kórkép, amelyet a gabonafélék (búza, rozs, árpa) prolaminjai, leggyakrabban a glutén, idéznek elő genetikailag fogékony egyénekben. Főbb jellemzői a változatos intestinalis és extraintestinalis tünetek, az enteropathia, coeliakiaspecifikus antitestek jelenléte, valamint a HLA-DQ2.5 vagy DQ8 haplotípus hordozása Husby et al. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2012

7

8

9 Sapone, BMC Medicine, 2012

10 Epidemiológia Bármely életkorban jelentkezhet! coeliakiás jéghegy: látens - silent - manifeszt coeliakia fejlett országokban 1:100 (pl. az IBD-nél is gyakoribb!) fejlődő országokban is gyakoribb, mint korábban gondolták, de nincs pontos adat női dominancia

11 The Celiac Iceberg Symptomatic Celiac Disease Manifest mucosal lesion Silent Celiac Disease Latent Celiac Disease Normal Mucosa Genetic susceptibility: - DQ2, DQ8 Positive serology

12 Diagnózis pillérei klinikum szerológia szövettan HLA fenotípus (DQ2/DQ8) endoscopos kép családi anamnézis terhelés

13 Coeliakia gyermekkorban

14 Coeliakias gyermekek 14

15

16 Felnőttkori coeliakia sajátosságai teljesen jellegtelen panaszok malabsorptios tünet nem sine qua non! kövér ember is lehet coeliakias! évtizedeket is késhet a diagnózis (ha egyáltalán valaha megszületik) gyakran csak a súlyos szövődmények alapján retrospektíve ismerik fel

17 Szisztémás betegség! Leggyakoribb felnőttkori manifesztációk: osteopenia /osteoporosis vashiányos anaemia idiopathias hypertransaminasaemia terméketlenség/ habituális vetélés

18 Szerológia ttg (szöveti transzglutamináz ellenes antitest) EMA (endomysium ellenes antitest) DGP(deamidált gliadinpeptid ) óriási előrelépést hozott (epidemiológia) diagnosztizálás része szűrés elsőszámú eszköze GMD compliance kontrolljaként DE: mindegyiknek vannak hátrányai!

19 Kiemelt jelentőségű DD pontok AGA-t NE használjuk! nem kielégítő szenzitivitás egyáltalán nem specifikus Szerológia EMA: jól beállított metodika, tapasztalt vizsgáló: legjobb metodika de ez a felállás ritka, a módszer drága ttg: olcsó, kvantitatív chr.májbetegségeknél álpozitív lehet! változó minőségű kit-ek DGP: az utolsó szó jogán?

20 Endoscopia

21 Ép versus boholy atrophia

22 Marsh klasszifikáció Stabil hisztológus kapcsolat! Marsh 1992, Oberhuber 1999

23 Marsh klasszifikáció képekben Normal 0 Infiltrative 1 Hyperplastic 2 Partial atrophy 3a Subtotal atrophy 3b Total atrophy 3c Horvath K. Recent Advances in Pediatrics, 2002.

24 Legújabb ESPGHAN diagnosztikus kritériumok S Husby, S. Koletzko, I.R. Korponay-Szabó, M.L. Mearin et al. for the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. JPGN 2012; 54:

25 Szisztémás betegség! Tünetek Társuló betegségek

26 Társuló betegségek Bizonyított kapcsolat autoimmun thryeoiditisek dermatitis herpetiformis Duhring 1-es t. diab. mell. szelektív IgA-hiány Sjögren sy. recurrens aphtosus stomatitis celiac hepatitis Valószínűsített kapcsolat IgA nephropathia alopecia areata PBC / PSC autoimmun hepatitisek idiop. dilat. CMP sclerosis multiplex IBD fibrotizáló alveolitis asthma bronchiale cysticus fibrosis sarcoidosis Down-kór atopias dermatitis

27 Dermatitis herpetiformis Duhring Minden DHD GSE! Típusos lokalizációk: könyök farpofák térd Terápia: GMD dapson sz.e.! (MetHb)

28 T1DM és coeliakia A társulás okai: - kapcsolt génes öröklődés (linkage disequlibrium) - kezeletlen coeliakiában a gluténterhelés válthat ki diabetest

29 Mikor gondoljunk coeliakiára cukorbeteg gyermekeknél? hypoglicaemiak, instabil diabetes vashiány fólsavhiány növekedésbeli elmaradás malabsorptios (coeliakia gyanús) tünetek

30 T1DM és coeliakia - Tapasztalat T1DM és coeliakia kapcsolata >30 éve ismert a már ismert coeliakiás betegeknél ritkán alakul ki T1DM a T1DM gyermekek 5-10%-ának van coeliakia susp. tünete és EMA / ttg pozitivitása a szeropozitívak 75%-nál a duodenum biopszia is pozitív a T1DM dg idején csak 2,4% szeropozitív a szeronegatívaknál a szerokonverzió átl évvel később alakul ki

31 T1DM és coeliakia - Tapasztalat a T1DM és a coeliakia együttes fennállása esetén, nagyobb eséllyel alakul ki újabb autoimmun (patomechanizmusú) betegség T1DM gyermekeket coeliakia irányban 2-3 évente szűrni kell a T1DM gyermekek elsőfokú rokonainál is fokozott a coeliakia kialakulása (15-20%), egypetéjű ikertestvérnél 80% a GMD hatására az inzulinszükséglet növekszik, mert a gyógyuló bélnyálkahártyán javul a felszívódás

32 A coeliakia-asszociált májkárosodások fő klinikai típusai 1. Cryptogen májbetegség a) enyhe lefolyású forma celiac hepatitis b) súlyos lefolyású forma: cirrhosis, májelégtelenség GMD-ra többnyire jól reagálnak 2. Autoimmun májbetegségek PBC betegek 3-7%, AIH 3-6%, PSC 2-3%-ában fordul elő coeliakia GMD-ra általában nem reagálnak (a GMD a beteg ált.állapotán, klinikai paraméterein javíthat, de az autoimmun májbetegség progresszióját nem fékezi)

33 Coeliakiahoz társuló nőgyógyászati kórképek Menarche késése Secundaer amenorrhoea Korai menopausa Meddőség Sexuális aktivitás csökkenése Hyperprolactinaemia

34 Coeliakiahoz társuló szövődmények terhességben Spontán vetélés, habituális vetélés Koraszülés Magzati növekedési retardatio (IUGR) Anaemia Császármetszés Fiú/leány arány csökken (?)

35 A coeliakia szájüregi tünetei A coeliakiához bizonyítottan társult betegségek: 1. Recidiváló aphtózus stomatitis 2. Zománc hypoplasia Coeliakiához leggyakrabban társult fogorvosi vonatkozású autoimmun betegségek: Sjögren szindróma A felszívódási zavar következtében jelentkező problémák szájüregi tünettel: 1.vas-,fólsav-, B12 hiány 2.K-vitamin hiánya,alvadási faktorok hiánya 3.D-vitamin hiány, Ca hiány Gyermekkori fogászati problémák Fogzási problémák

36 Coeliakiához társuló neurológiai betegségek (6-8%) Direkt összefüggés Ataxia Polyneuropathia stb. Felszívódási zavar Polyneuropathia (B1, B12 vit.) Társuló autoimmun betegségek Myasthenia gravis Polymyositis stb.

37 Szövődmények Csontdenzitás csökkenés osteporosis,-penia GMD hatására a BMD az 1. évben javul legkifejezettebben z-score általában nem normalizálódik tökéletesen Malignus tumorok EATCL (refrakter sprue, ulceratív jejunitis) adenocarcinoma fej-nyak tumorok GMD mellett a kockázat nem fokozott!

38 percentage Associated Conditions Relatives IDDM Thyroiditis Down syndrome General Population

39 Pathogenesis Genetic predisposition Environmental triggers Dietary Non dietary? Autoantigen

40

41 Genetics Several genes are involved The most consistent genetic component depends on the presence of HLA-DQ (DQ2.5 and / or DQ8) genes Other genes (not yet identified) account for 60 % of the inherited component of the disease HLA-DQ2.5 and / or DQ8 genes are necessary (No DQ2.5/8, no Celiac Disease!) but not sufficient for the development of the disease Genes???? + HLA Gluten Celiac Disease

42

43 DQ2 Be aware DR3 should now be referred to as DR17 DQ2 DQ8 DR3 DR3/DR3 DR5/DR7 { DQA1*0501 { DQA1*0201 DQB1*0201 DQA: Any DQB1*03 CIS CIS Trans APC Gluten

44

45 A HLA fenomén

46

47 Egyéb lehetséges gének

48 GWA scans in celiacs: 4q27, IL2- IL coeliacs and 1422 controls SNP 4q27: KIAA1109-TENR-IL2-IL21 linkage disequilibrium block 2q33: CD28/CTLA4/ICOS confirmed but not MYO9B Van Heel DA Nat Genet 2007;39:827

49 Pathogenesis Genetic predisposition Environmental triggers Dietary Non dietary? Autoantigen

50 Dietary Factors The Grass Family - (GRAMINEAE) Subfamily Festucoideae Tribe Zizaneae Oryzeae Hordeae Aveneae Festuceaea Chlorideae wild rice rice wheat oat finger millet teff rye (ragi) barley

51 ..... QQQPFP.... wheat, barley, rye.... QQQPF.... oat.... QQQP.... rice innate immunity Q: Gln, P: Pro, F: Phe PFPQPQLPY PFPQPELPY Gliadin peptidek T-lymphocyte activation HLA-DQ2+gliadin peptide HLA-DQ2 or DQ8

52

53 Pathogenesis of tissue damage in celiac disease Kagnoff J Clin Invest 2007

54 A transzglutamináz család TG1 ceratinocyte transglutaminase TG2 tissue (cellular, cytosol, erythrocyte, liver) transglutaminase TG3 Epidermal transglutaminase TG4 Prostate transglutaminase TG5 TG6 TG7 Plazma transglutaminase (factor XIII) Pallidin (RBC structural protein)

55 Tissue transglutaminase is a dual-function GTP-ase / transglutaminase 1B -adrenergic receptor Ca 2+ -dependent protein cross-linking Ca 2+ collagen G-protein function ttg Mg 2+ ttg fibronectin phospholipasec Cellular adhesion

56

57 The central role of TG2 in celiacs Target autoantigen catalytic factor for gliadin pathogenic epitope generation (binding of gliadin derivates to HLA-DQ2/8) regulator of lymphocyte migration controller of the early nonadaptive phases of celiac disease Maiuri L Gastroenterology 2005

58 Antibodies in celiacs bound to the TG in the intestine IgA TG2 Korponay Szabo I Gut, 2004, 2006

59 Antibodies in celiacs bound to the TG in other organs Erek liver Lymph node Appendix muscle TG2- specifikus IgA Gut, 2004

60 Coeliakiában fellépő adaptív immunválasz vázlata Bertrand : Celiac Disease: An immunological jigsaw. Immunity. 2012

61 Coeliákiában fellépő natív immunválasz vázlata Schuppan. : Celiac disease: From pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology 2009

62 Pathogenesis of tissue damage in celiac disease Plenge RM Nat Genet 2010;42:281

63 Önerősítő ördögi körök

64 Differenciál-diagnosztika

65 A boholyatrófia differenciál-diagnosztikája Szövettani / klinikai fogódzók spec.autoantitestek, életkor földrajzi elhelyezkedés subepith. kollagén kötegek lymphocytas infiltr./invasio PAS + M látható kórokozók necr. gran., Langhans-sejtek, stb. HIV poz. típusos H2-kilégzési teszt kitágult nyirokerek granuloma, cryptaabsc., stb. eosinophil infiltráció időskor hypo-, agammaglobulinaemia hízósejtek Sprue csoport Infekt. okok Vegyes (Misfits) Kórképek autoimmun enteropathia trópusi sprue kollagén sprue RCD, UJ, EATCL, IPSID M. Whipple Giardia, S. stercoralis tbc HIV enteropathia SIBO intest. lymphangiect M.Crohn eos. gastroenteritis mesent. arteriosclerosis, malnutritio Common Variable Immundef. mastocytosis

66 TERÁPIA AZ ÉLETEN ÁT TARTÓ GLUTÉNMENTES DIÉTA

67 Legfontosabb diétás tanácsok a kezdetekre Senki ne kezdje el a GMD-t, amíg nem történt meg a részletes baseline kivizsgálás! Legalább 1x minden frissen diagnosztizált lisztérzékeny menjen el dietetikushoz!

68 Diétás tanácsok Gluténmentes diéta: rizs kukorica burgonya szója sárgaborsóliszt húsok tejtermékek (CAVE: laktóz intolerancia) zöldségek, gyümölcsök búza rozs árpa zab? TILOS! többkomponensű élelmiszerek (konzervek, levesporok, felvágottak, sör)

69

70 Mitől (lehet) problémás betegség a coeliakia? GMD: NE kezdje el senki, amíg nem történt meg a baseline kivizsgálás! nehezebben beszerezhető és drágább, mint a normál étrend mindenki követ el abusust tudatosan is Magyarországon 2006 óta kötelező a gluténtartalmat feltüntetni szocializációs problémákat okoz

71 Mitől (lehet) problémás betegség a coeliakia? Nem gondolunk rá! Szűrni kell: 1. elsőfokú rokonokban (10x a kockázat!) 2. malabsorptio okát keresve 3. ismeretlen hátterű extraintestinalis tüneteknél (szisztémás betegség!) 4. idiopathias osteoporosisban 5. a társuló betegségek észlelésekor 6. IBS-ben is! 7. laktóz intolerancia (szekunder)

72 Mitől (lehet) problémás betegség a coeliakia? Divergáló leletek: enyhe fokú szövettani károsodásnál a szerológia gyakran ál-negatív! metodikai hiba miatt nincs boholyatrophia boholyatrophia, de más okból álpozitív hisztológia (nem expert hisztológus sz.e. hozott leletek revisioja) IgA- hiány! HLA fenotípus sem mindenható!

73 Mitől (lehet) problémás betegség a coeliakia? GMD bevezetése után mégsem javulnak a panaszok: 1. NEM tartja be a beteg a diétát (tudatosan, vagy vétlen) 2. NEM coeliakiás! 3. Refrakter sprue 4. Lymphoma (EATCL) nem javulnak a társuló betegségek a vashiány nagyon lassan rendeződik

74 Mitől (lehet) problémás betegség a coeliakia? Nem kielégítő a kommunikáció: betegekkel, családjukkal helyi és országos (L.É.O.E) betegcsoportokkal dietetikusokkal, dietetikus tanácsadó szolgálatokkal kollégákkal (patológusok, gasztroent., társszakmák művelői, háziorvosok) médiával

75 Kezelhető lesz-e a coeliakia gyógyszeresen? Kezelendő lesz-e a coeliakia gyógyszeresen?

76 A kezelési lehetőségek 2 M-je Modification of grains: a bevitt gabonaféleség megváltoztatása: 1. még az elfogyasztása előtt 2. már étkezés után, a vékonybélben Modification of the immune response: az immunválasz befolyásolása, számos támadáspont valamelyikén, vagy több ponton is

77 Lehetséges terápiás célpontok Jabir, Sollid: Mechanisms of Disease: immunopathogenesis of celiac disease doi: /ncpgasthep0582

78 Miért nem egyszerű ez a kérdés? mert a coeliakia az egyetlen autoimmun alapokon nyugvó szisztémás (sok szervet érintő) betegség, amit az esetek túlnyomó többségében egy bizonyos diétával (GMD) gyógyítani tudunk a gyógyszeres lehetőségek megjelenése eddig még nem tapasztalt új helyzetet teremt és most a jól bevált diéta mellett keressük a helyét a gyógyszeres kezeléseknek mit tudnak majd a gyógyszerek, amit a GMD nem tud?

79 Kik szedjék? Viszonya a GMD-hoz? Ki lesz a célcsoport? Minden lisztérzékeny? Csak a frissen diagnosztizált lisztérzékeny? Aki a GMD-t nem akarja / nem tudja betartani? GMD helyett? GMD mellett folyamatosan? GMD mellett időszakosan / gluténfogyasztáshoz? Csak súlyos tünetek / szövettani károsodás esetén? Csak a GMD megkezdésekor pl. félévig?

80 Új entitás: Non-celiac gluten sensitivity

81 Sapone, BMC Medicine, 2012

82

83 NCGS tünetei

84 Coeliakia Gluténszenzitivitás poz. DQ2 / DQ8 poz. / neg. neg. poz. ttg / EMA / DGP neg. neg. poz. / neg. AGA poz. / neg. neg. poz. boholyatrófia neg. neg. neg. allergiatesztek neg. neg. hatékony gluténmentes diéta hatékony hatékony

85 Hazaviendő üzenetek a lisztérzékenységről gyakori betegség gyermek- ÉS felnőttkori megjelenés bármelyik szervrendszert érintheti szűrni kell a rizikócsoportokat a helyesen követett gluténmentes diéta teljes értékű életet biztosít

86