ANTIBAKTERIÁLIS ÉS GOMBAELLENES GYÓGYSZEREK Krompecher Éva

1 ANTIBAKTERIÁLIS ÉS GOMBAELLENES GYÓGYSZEREK Krompecher Éva Tartalomjegyzék 1 A gyógyszervegyészek új lehetőségei, feladatai, 2 A (7-ágú) transzmembrán felfedezése és jelentősége 3 A./ ANTIBAKTERIÁLIS GYÓGYSZEREK 4 Az eukariota és a prokarióta sejtek i 4 Az antibiotikumok csoportosítása hatásmechanizmusuk alapján 5 1. A sejtfalszintézisgátlók és a penicillinkötő fehérje 6 2. A fehérjeszintézis-gátlók és a ribosoma 7 3. A nucleinsav szintézisgátlók 7 Az egyes csoportok részletes ismertetése 9 1. Sejtfalszintézis gátlók 9 A bétalaktamáz enzimek működése 10 A vancomycin szerkezete 10 A bétalaktám antibiotikumok fejlesztése 11 A bétalaktamáz gátlók szerkezete, i 12 A cefalosporinok szerkezete, i 13 Carbapenemek szerkezete, i 14 2. A fehérjeszintézis gátlók 16 A tetracyclinek szerkezete, i 16 A tetracycline származékok összehasonlítása 16 A makrolid antibiotikumok szerkezete, i 18 A macrolid antibiotikumok fejlesztése 18 3. A nucleinsav szintézisgátlók 20 A fluoroquinolonok szerkezete és i 20 A fluorokinolonok hatékonysága 21 A fluorokinolonok összehasonlítása 21 Előrelépést jelentenek-e az új fluorokinolonok 22 B. GOMBA-ELLENES GYÓGYSZEREK 23 A gombasejtek i 23 A gombás fertősések felosztása 23 Az antimycotikumok hatásmechanizmusa 23 Az antimycotikumok szerkezete 24

2 A kémiai tudományok művelői és a gyógyszerek 1. Korábban csak a tapasztalati úton már alkalmazott medicinák szerkezetét határozták meg. 2. Később változtattak a már ismert molekulákon, javítva pl azok hatékonyságát, kinetikáját, stb. 3. Ma már ismerjük számos gyógyszer támadáspontjának szerkezetét atomi szinten, és ezért pontosabban megtervezhetik az oda illő hatóanyagokat. Kyriacos C Nicolau Those of us who practice total synthesis like to think of ourselves as both scientists and as artists. The molecules that we re dealing with in chemistry have dimensions, geometries, and symmetries that are esthetically pleasing and, perhaps, artistic. In our business, we design molecules all the time, exercising artistic taste. We also exercise artistic taste in the way that we combine chemical reactions to arrive at a strategy that will lead to the target molecule Kyriacos C Nicolau (nem kell megtanulni) az USA-ban élő cypriota. Ő szintetizálta a vancomycint, és jól összefoglalja munkája szépségét

3 A gyógyszerek támadáspontjának megismerésében szereztek érdemeket az 2012-es év kémiai Nobel díjának nyertesei, Robert J. Lefkowitz and Brian K. Kobilka. A magasabb rendű szervezetek sejtjeihez az un 7ágú transmembrán receptorok vagy más néven g-protein coupled receptorok közvetítik a kívülről jövő hatásokat. Ezek az antimikróbás szerek működésében kevés szerepet játszanak. Miért? AZ ANTIBAKTERIÁLIS GYÓGYSZEREK

4 Az antibakteriális gyógyszerek nem a magasabb rendű szervezetek sejtjeire hatnak, hanem a mikroorganizmusokra. Támadáspontjuk ennek megfelelően a mikroba sejtek valamelyik alkotóeleme. Az infekciókat előidéző ágensek közül ma a baktériumokról, a gombákról és az ellenük alkalmazható gyógyszerekről beszélek. A baktériumok prokarioták (prokarióta név a görög prósz (előtt) és karyon (mag) szavak összetételével jött létre, jelentése tehát sejtmag előtti). Ezek a sejteknek, - eltérően az eukarióta sejtektől - nincs valódi, sejtmaghártyával körülhatárolt sejtmagja, és nem rendelkeznek membránnal körülvett sejtszervekkel, pl nincs mitochondriumuk. Plazmájukban az örökítő anyag szabadon helyezkedik el, nincs körülhatárolva. Természetesen van ribosomájuk, - mint minden élő sejtnek, Az antibakteriális gyógyszerek többsége az alábbi támadáspontokon hat: SEJTFAL (sejtfal szintézis gátlók) Riboszóma (fehérjeszintézis gátlók) Maganyag (nucleinsav-(szintézis/aktivitás) gátlók) A prokarióta sejt szerkezete Sejtszerveket, amelyek az antibiotikumok hatásmechanizmusában leggyakrabban érintettek: nucleoid, ribosomes, cellwall. A követkző táblázat összefoglalja, mely antibiotikumok tartoznak egyik vagy másik csoportba.

5 Az antibiotikumok hatásmechanizmus szerinti csoportosítását NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Rifammycinek, Nitrofurantoin Metronidazol Kinolonok FEHÉRJESZINTÉZIS-GÁTLÓK Aminogikozidok Tetracikline Makrolidok Chloramphenicol SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK Béta-laktám antibiotikumok Penicillinek Cefalosporinok Egyéb béta-laktám antibiotikum Sulfonamidok METABOLIZMUS-GÁTLÓK Trimetoprim Glikopeptidek Vancomycin, Teicoplanin Mit jelentenek ezek a csoport nevek? Nézzük először a sejtfalszintézis gátlókat : A penicillinek, és a többi bétalaktám antibiotikumok az un. penicillin kötő fehérjékhez kapcsolódnak, amelyek voltaképpen a baktériumok sejtfalának felépítésében aktív részt vállaló enzimek. Mit tudunk a penicillinkötő fehérjéről? Korábban is tudtuk, hogy az enzim a sejtfal felépítésében játszik fontos szerepet, és ez a sejtfalszintézist gátló antibiotikumok támadáspontja. Ennek ellenére sokáig nem sikerült szerkezetének pontos felderítése. Ez az enzim ugyanis notoriusan ellenállt a kutatók azon igyekezetének, hogy szerkezetének sérülése nélkül, eredeti formájában izolálják a baktérium sejtfalából és kristályosítsák. Az elmúlt években 2 munkacsoport dolgozott ezen a problémán és ért e eredményt : 1. A kémia és molekuláris biológia professzora Natalie Strynadka (nem kell megtanulni a nevét, de aki akar, többet megtudhat róla és a következő kutatókról a net-en)és munkatársai a Kanadai British Columbia egyetemen több mint 5 évi munkájuk eredményét 2007-márciusában ben közölték a SCIENCE márciusi számában. (Science 2007, 315, 1402). 2. A Harvard egyetemen az (USA legrégebb óta működő felsőoktatási intézménye) dolgozik munkatársaival Susanna Walker, a mikrobiológia és molekuláris genetika professzora, De ők csak GT részt (glycosyltransferase) ábrázolták, nagyobb felbontásban, de inhibitor nélkül. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, DOI: 10.1073/pnas.0701160104). Ők írták le először egy penicillinkötő fehérje teljes szerkezetét a hozzá kötődő inhibitorral és a nélkül. A sejtfalszintézist gátló antibiotikumok általában a penicillinkötő fehérje transzpeptiase egységéhez kötődnek. A rezisztencia velük

6 szemben úgy alakul ki, hogy a transpeptiase szerkezete mutáció révén megváltozik, és az antibiotikum nem kötődik hozzá. Eddig egyetlen antibiotikumról lehetett tudni, hogy támadáspontja a a penicillinkötő fehérje glycosiltransferase egysége. A kutatók azt remélik, hogy ez az egység kevésbé hajlamos vagy képes megváltozni. (Moenomycin, amit azonban humán terápiában,em alkalmaznak.) Szakmai körökben nagy visszhangja volt a közleménynek, azt remélik ugyanis, hogy sikerült új előnyösebb célpontot találni az antibiotikumok számára. 3 KÉP*Strynadka March 09, 2007 Bacterial Walls Come Tumbling Down A RIBOSOMA a fehérjeszintézist gátló antibiotikumok támadáspontja. Ribosoma nélkül nincs sejt. Ada E. Yonath 1970-ben elhatározta, hogy rtg krisztallográfiás képet készít a ribosomáról. Mindenki lebeszélte, lehetetlennek tartották. Ehhez majdnem tökéletes kristály szükséges, és a ribosoma kristályosítása akkor nem látszott megvalósíthatónak. A megvalósítás több mint 30 évet vett igénybe. A ribosoma az egyik legbonyolultabb protein/rna komplex Van egy kicsi alegysége (=egy nagy RNA és 32 protein) és egy nagy alegysége (=3 RNA és 46 protein) Ez azt jelenti, hogy ezrével tartalmaz a nucleotidokat, ezrével az aminosavakat, százezrével atomokat. Ada E. Yonatha szélsőséges körülmények között élő baktériumok ribosomáját próbálta kristályosítani, mert feltételezte, hogy ezek kevésbé sérülékenyek. Tudni akarta minden egyes atom helyét.

7 Próbálkozott többek között a 75 o C o n, meleg forrásokban túlélni képes Geobacillus stearotherophilus baktériummal, feltételezve, hogy ribosomája extrém módon stabil és jobb kristályok formálhatók belőle. 1980bankészítette az első 3 dimenziós képet, de a kristály messze nem volt tökéletes. Még 20 évi kemény munkára volt szükség. További próbálkozások: fagyasztás 196 fokon, folyékony nitrogénben, sókedvelő Haloarcula marismortui (a Holttengerben élő procariota) 1990-re megfelelő kristályokat hozott létre, de maradt a phase angle Ez szükséges az egyes atomok helyének meghatározásához. Merítés nehéz atomok-ba, pl higanyba mártják, majd összehasonlítják a higanyos és anélküli kristály képét. A problémát Thomas Steitz és Joachim Frank electronmikroszkópos specialista oldotta meg. A kép felbontása 9 Ångström volt. Ezen még nem lehetett látni az egyes atomokat, de meghatározó áttörés volt. Thomas Steitz a Haloarcula marismortui -ból térképezte fel a nagy egységet, AY pedig Venkatraman Ramakrishnan segítségével a kicsi alegységet Thermus thermophilus-ból. 2009-ben ezért kapták hárman a Nobel díjat.. Mi történik a ribosomában? Fehérjeszintézis. Hogyan hatnak a ribosomára ható antibiotikumok? Van amelyik elzárja az alagutat amelyen át a növekedő protein elhagyja a ribosomát, mások megakadályozzák a peptidkötések létrejöttét az aminósavak között. Ismét mások megzavarják a DNA/RNA nyelv lefordítását protein nyelvre. NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Támadáspontjuk a maganyag. Ez az antibiotikum- csoport gátolja a DNA szintézist, interferál a topoizomeráz II és topoizomeráz IV enzimekkel. Ezek az enzimek biztosítják a DNA és RNA fonálnak a polymerázok révén történő replikációját. A topoizomeráz enzimek jelen vannak mind a prokariota, mind pedig az eukariota sejtekben, de kinolonok a bacteriális topoizomeráz specifikus gátlói. Azok a vegyületeket, amelye az emlősök sejtjeinek topoizomeráz enzimeit is gátolják, pl az irinootekán, daganatellenes gyógyszerként alkalmazzák. (Zárójeben: Ebbe a csoportba tartozik a rifampicin, amely specifikusan gátolja a bacteriális RNA polimerázt. Nem lép kapcsolatba az emlős sejtek RNA polimeráz enzimével, a Gram pozitív bacctériumok és néhány Gram negatív bactérium topoizomeráz enzimét gátolja.)

8 A bakteriális rezisztencia formái: A bakteriális rezisztencia két alapvető formája 1. természetes (Ez azt jelenti, hogy a kérdéses antibiotikum soha sem volt hatásos az adott baktériummal szemben. Pl a vancomycin soha nem hatott a Gram negatív baktériumokra, ) 2. szerzett: Erről a formáról akkor beszélünk, ha egy antibiotikummal szemben a kezdetben ( a szer bevezetésekor) érzékeny baktériumok rezisztenssé válnak. A rezisztencia többféle képen is kialakulhat:» Bontó enzimek termelése (pl.: laktamázok)» A támadáspont szerkezetének megváltoztatása» Aktív efflux A szelektív toxicitás elve Ez afogalom azt jelenti, hogy az ideális antibiotikum csak a kórokozónak árt, a humán (állati) sejteknek nem. A fejlesztés céljai, szempontjai Mit várunk az újabb antibiotikumoktól 1. Nagyobb hatékonyság 2. Rezisztencia gyakoriságának csökkenése 3. Szélesebb hatásspektrum 4. Kinetika javítása 5. Interakciók gyakoriságának csökkenése 6. Mellékhatások gyakoriságának csökkenése 7. Javallatok bővítése A fejlesztés szempontjai Hogyan mérhető? Nagyobb In vitro MIC, MBC meghatározás hatékonyság Szélesebb spektrum In vitro Érzékeny törzsek meghatározása Előnyösebb kinetika Kiürülés Felszívódás Eloszlás Metabolizáci ó Klinikai felhasználás Mellékhatás-profil Preklinikai és klinikai vizsgálatok Preklinikai és klinikai vizsgálatok Preklinikai és klinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatok Posztmarketing tapasztalatok!! Szérum és szöveti koncentrációk mérése A gyógyszer és a bomlástermékek aránya kiürüléskor Koncentráció mérése vizeletben, stb. Országos és nemzetközi nyilvántartás

9 AZ EGYES CSOPORTOK RÉSZLETES ISMERTETÉSE 1. Sejtfalszintézis-gátlók A bétalaktám származékok szerkezete Ezeket kötelező tudni, (a vizsgán tudni kell felrajzolni). Ez az ábra is a bétalaktám származékok szerkezetét mutatja, köztük a monobactamok alap-struktúráját is. A beta-lactam antibiotikumok felépítése β-lactam gyűrű mellett tartalmaznak: Penicillinek: 5 tagú thiazolidine gyűrűt, Cefalosporinok 6 tagú dihydrothiazin gyűrűt Carbapenemek az 5 tagú gyűrű 1. pozicióban kén atom helyén szén atomot Monobactamok nem tartalmaznak ikergyűrűt, egyedül a β-lactam gyűrűt

10 A β-lactam gyűrű ezeknek az antibiotikumoknak alapvető része. Ha ez a gyűrű felszakad, pl a lactamáz enzimek hatására, megszűnik az antibiotikus hatás. Az alábbi sémás ábra a β-lactamázok (Nu) működését mutatja be. A glycopeptidek A sejtfalszintézis gátlók csoportjába tartoznak a bétalaktám származékokon kívül a glycopeptidek is, A sejtfalszintézis gátlók csoport legkorábbi, de ma is alkalmazott tagja a vancomycin (Ezt szabad tudni, de nem kötelező) Glycopeptidek A csoport első és legismertebb tagjai a vancomycin, glycopeptid szerkezetű antibiotikum.

11 A bétalaktám antibiotikumok fejlesztése Korai Béta laktámok Fogyatékosságai Penicillin Csoportban megoldás Cephalosporin Csoportban Carbapenem Csoportban Nem sav-ellenálló Van Van ++ Intracelluláris szint alacsony alacsony alacson Szint központi idegrendszerben Alacsony Terápiás egyes Származékoknál Általában Terápiás szint Rövid felezési idő Nincs Hosszabb Felezési idő Hosszabb Felezési idő Allergiás reakciót okoz Nincs Ritkábban okoznak Valószínűleg Ritkábban Szűk spektrum Van Szélesebb Nagyon széles Lactamáz stabilitás Gyenge* Erősebb Legerősebb A penicillin-származékok antibakteriális spektrumát és farmakológiai sajátosságait az oldalláncok nagymértében meghatározzák. Az első penicillin származék, a penicillin G csak a Gram pozitív coccusokkal szemben hatásosak, de vannak széles spektrumú, a Gram negatív baktériumokra is ható származékok. Valamennyi származék hat az anaerob baktériumokra. Az első penicillin származék, a penicillin G nem adható szájon át, mert a gyomorsósav elbontja. A további származékok többsége saválló. Valamennyi származék csak az extracelluláris térben ér el terápiás szintet, nem hat az intracelluláris kórokozókra. A penicillinszármazékok a központi idegrendszerben nem jutnak be jól, nem alkalmasak pl. az agyhártyagyulladás kezelésére A penicilling felezési ideje rövid, gyorsan kiürül, gyakran kell adni. Lényegesen nem hosszabb a további származékok felezési ideje sem. A penicillin és származékai nem, vagy igen kevéssé toxikusak, viszont gyakran okoznak allergiás reakciót. Ezek lehetnek enyhék, de halálos kimenetelű súlyos reakciók is. A penicillint és származékait elbontják a baktériumok által termelt béta-laktamáz enzimek. Ha un. Laktamázgátlókkal kombináljuk őket, hatnak azokra a penicillinrezisztens kórokozókra, amelyek bétalaktamáz termelésükkel váltak rezisztenssé. Penicillin G with R-group = Phenyl-CH2- The # equals a double-bond O S CH3 # / \ / Phenyl-CH2-C-NH-CH---CH C--CH3

12 -----> Beta-lactam ring / C----N---CH--C#O # O OH R-group = Phenyl-CH2- Penicillin G R-group = Phenyl-(O-CH3)2 Methicillin R-group = Phenyl-CH2- Ampicillin NH2 Béta laktamáz gátlók Nincs, vagy alig van antibakteriális hatásuk, de képesek megkötni a béta laktamáz enzimeket, megvédik a penicillin származékokat ezen enzimektől. Ezekkel kobinálva a penicillin származékok hatékonyak azokkal az eredetileg érzékeny baktériumokkal szemben is, amelyek béta laktamáz termelésük révén váltak rezisztenssé. Ezek is tartalmaznak béta-laktám gyűrűt, irreverzibilisen kötődnek a baktériumok által termelt ß-laktamáz enzimekhez, és így gátolják azok működését. A sulbactamot általában ampicillinnel (Unasyn), a klavulánsavat amoxicillinnel (Augmentin), a tazobactamot piperacillinnel kombinálják (Tazocin). Sulbactam

13 Klavulánsav Tazobactam A cefalosporinok szerkezete, i. A 7-es pozícióban lévő oldalláncok az antibakteriális hatásért felelősek, míg a 3-as pozícióban elhelyezkedők meghatározzák a farmakokinetikai és metabolikus tulajdonságokat. A cefalosporin származékokat generációkra osztják, már az első generációs származékok is ellenállóbbak a bétalaktamázokkal szemben, a generációk számával ez az ellenálló képesség nő, az un. negyedik generációsok már a legelvetemültebb, un. kiterjesztett spektrumú bétalaktamázoknak is képesek. Már megjelent néhány ötödik generációs származék is, ilyen pl. a Ceftarolin, szerkezeti képlete itt látható.

14 Korábbiak: Cephalosporin C14H14N8O4S3 (454.50) Cephamandole C18H18N6O5S2 (462.50) ceftazidime C23H23N5O7S2 (545.58) Carbapenemek szerkezete, i Ezeknek a béta-laktám származékoknak van a legszélesebb antibakteriális spektruma. Ezen felül általában rezisztensek a legtöbb bétalaktamáz enzimmel szemben. Ma már néhány országban, megjelentek carbapenem rezisztens baktériumok.

15 A carbapenemek hatékonyak a Gram pozitív és Gram negatív valamint az anaerob baktériumokkal szemben, hatástalanok azonban az intracelluláris baktériumok ellen, ilynek pl a chlamydiák. A csoport egyik tagja az imipenem, szerkezete alább látható. C12H17N3O4S H2O 317.36 A csoport újabb tagjai közé tartozik a doripenem Figure 1. Chemical structure of doripenem ().

16 2 A fehérjeszintézis gátlók A tetracyclinek szerkezete, i A tetracyclinek alapstruktúrája egy hydronaphthacene magot tartalmaz, ami 4 összefonódott gyűrűből áll. A tetracyclinek hatásmechanizmusa: a baktérium fehérjeszintézisének gátlása. A tetracyclinek hatásspektrumában gyakorlatilag nincs különbség, eltérő viszont a kinetikájuk. A tetracycline származékok összehasonlítása Napi Adagolás Adag módja mg/nap Biohaszno sulás Felezési idő Renális clearence ml/perc/1.73 m2 Tetracyclin 500 p.o. 58% 9 óra 99* Doxycyclin 100 p.o. 98% 18 óra 20 Tigecyclin 100 I.v. 100% 36 óra * *A korai tetracyclinek nagyon megterhelik a vesét. Nem találtam adatot a tigecyclin renális clearence-ére, de abból, hogy a napi adagja azonos a doxicyclinével, a felezési ideje viszont duplája, nyilvánvaló, hogy a vesét nem terheli meg túlságosan Ezen kinetikai különbségek következményei: A doxycycline szájon át adva magasabb vérszintet ad, mint a tetracyclin. Mivel kevesebb marad az emésztőcsatornában, kevésbé károsítja a bélflórát Mivel a doxycycline lassabban ürül ki, ritkábban kell bevenni, és kevésbé terheli meg a vesét. A tetracyclinek alapstruktúrája Oxytetracyclin

17 Doxycylin

18 A makrolid antibiotikumok szerkezete, i szerkezetére jellemző, hogy makrociklikus lakton gyűrűt tartalmaznak (innen a nevük) amihez cukormolekulák kapcsolódnak. A makrociklikus lakton gyűrű lehet 14, 15, vagy 16 tagú. Az egyik legkorábbi makrolid antibiotikum az erythromycin. A makrolid antibiotikumok hatásmechanizmusa: a baktérium fehérjeszintézisének gátlása. A macrolid antibiotikumok fejlesztése problémák megoldások 1 Gyomorsósav elbotja + Erythromycin eszterek, más makrolidok savállók 2 Rövid felezési idő + más makrolidok felezési ideje hosszabb 3 Nincs parentarális készítmény, + Erythromycin eszterekbőől, más makrolidokból van 4 Fokozza a bél-perisztaltikát + más makrolidok nem vagy kevésbé fokozzák + más makrolidok nem vagy alig gátolják 5 Gátolja a CYP3A4 enzimet interakciókat okoz A MAKROLIDOK CSOPORTOSÍTÁSA AZ INTERAKCIÓK GYAKORISÁGA ÉS SÚLYOSSÁGA SZERINT Gyakori, súlyos Ritka, klinikailag általában nem súlyos Nagyon ritka, klinikailag nem releváns erythromycin (14) clarithromycin (14) azithromycin (15) josamycin (16) spiramycin (16) roxithromycin (14) dirithromycin (14) (14,15,16) = a gyűrű mérete Erythromycin 14 tagú gyűrű

19 Spiramycin 16 tagú gyűrű A Med-World AG Azithromycin 15 tagú gyűrű A Med-World AG Roxithromycin 14 tagú gyűrű

20 NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Fluoroquinolonok szerkezete és i Az alapstruktúra egy kettős gyűrű, melynek az egyes pozíciójában egy nitrogén helyezkedik el, a négyes helyen pedig egy karbonil csoport kapcsolódik. A fluorokinolonok hatásmechanizmusa: gátolják a baktériumok topoizomeráz enzimeinek működését. A topoizomerázoknak a baktériumok DNS szintézisében van fontos szerepük. A korai kinolon származékok nem tartalmaztak fluort. Ezek kinetikája, hatásspektruma, hatékonysága, klinikai felhasználhatósága jelentősen különbözött a ma leggyakrabban használt származékoktól. Norfloxacin szerkezete: Ofloxacin Az alábbi táblázatból látható, hogy a különböző generációkba tartozó fluorokinolonok hatékonysága hogyan nő a Gram-negatív pálcákkal (pl E. coli) és a Gram-pozitív coccusokkal (pl. S. pneumoniae) szemben. A nalidixsav például csak több mint 100-szor magasabb koncentrációban képes gátolni a S. pneumoniae szaporodását, mint az ofloxacin.

21 A fluorokinolonok hatékonysága MIC90 érték mg/l Generációk E. coli S. pneumoniae A (nalidixsav) első g., nem fluorozott B (norfloxacin) második g., fluorozott C (ofloxacin, ciprofloxacin) Harmadik g., klasszikus fluorokinolonok D (levofloxacin moxifloxacin) újabb származékok 8-16 > 124 4-8 16 1 2.0 0.125-1 0.25-1.0 - A fluorokinolon generációk számozása nem egységes A fluorokinolonok összehasonlítása Generációk Hatás-spektrum Terápiás koncentráció 0. nem fluorozott Csak Gr pálcák Csak a húgyútakban 1.fluorozott Gr jó, Gr+ részben-, + Mycoplasmák, Chlamydiák, Legionellák nem hatnak, anaerobokra Biohasznosulása és vérszintje alacsonyabb, mint 3 és 4, 2. fluorozott Mint 2, de alacsonyabb MIC értékek, 3. fluorozott Mint 3, + Pen.res.Pneumococcus! Anaerobokra is hatnak! mindenütt mindenütt A fenti táblázat mutatja miben különböznek egymástól a különböző generációkba tartozó fluorokinolonok.

22 ELŐRELÉPÉST JELENTENEK-E AZ ÚJ FLUOROKINOLONOK? Az eltérés iránya ELTÉ- RÉS POZI- TÍV NEGA- TÍV VAN? Hatásmecha-nizmus + Hatás-spektrum + + Hatékonyság + + Rezisztencia + + Kinetika + + Klinikai alkalmazás + + Mellék-hatások + + Az egyetlen területet, ahol nem sikerült előrelépni, a mellékhatások jelentik. A levofloxacin kivételt jelent. Hatékonysága nem múlja felül olyan látványosan a korábbiakét, mint pl. a trovafoxaciné, (1-2 ábra) azonban mellékhatás-profilja legalább olyan jó, mint az ofloxaciné, és a légúti fertőzések kezelésére alkalmas. Számos további új fluorokinolon van ma is a fejlesztés különböző fázisaiban, és megvan az esélye, hogy ezek közül néhány beváltja a fluorokinolonokhoz fűzött reményeket.

23 Gombaellenes gyógyszerek A gombák jelentősen különböznek a baktériumoktól. Minden gomba sejt eukaryota sejt, és sejtfala sterolokat tartalmaz, peptidoglikánt azonban nem. Kemoheterotrophok, (szerves táplálékot igényelnek), legnagyobb részük aerob. A gombás fertőzések felosztása: 1. szisztémás (az egész szervezetet érintő fertőzés) 2.lokális (ilyen pl.: a szájnyálkahártya, vagy a genitáliák fertőzése 3. bőr-, és köröm fertőzések Ez a felosztás azért érdekes, mert más-más gyógyszer vagy gyógyszerforma szükséges a kezelésükhöz. Antimycoticumok hatásmechanizmusa Az imidazolok és triazolok a gombák szterol-szintézisét gátolják. A polyen makrolidok (amphotericin B, nystatin, natamycin)a sejtmembrán permeabilitását rontják, a sejtmembránon lyukak keletkeznek, amelyeken a cytoplasma kifolyik. A griseofulvin gátolja a gombasejt mitozisát, vagyis a gombasejt osztódását a metafázisban. A leggyakrabban alkalmazott gombaellenes gyógyszerek imidazole-, vagy triazole-származékok. Az imidazole származékok közül ma már csak a ketoconazole-t alkalmazzuk szisztémásan, de mivel toxikus, sok mellékhatása van az előnyösebb tulajdonságokkal rendelkező triazole származékok ezt is erősen háttérbe szorították. A gombaellenes szerek többsége a gombák szterol szintézisét gátolja. Mivel a magasabb rendű szervezetekben, így az emberében is számos szterán-vázas vegyület van, pl. különböző hormonok, ezek a gyógyszerek kisebb-nagyobb mértékben hormonális mellékhatásokkal is rendelkeznek.

24 A fluconazole triazole származék

25 A terbinafine Lamisil néven van forgalomban, kémiailag allylamine származék. Az amphotericin B szerkezetileg polién makrolid. Nagyon hatékony, széles spektrumú gombaellenes szer. Csak parenterálisan (intravénás infúzióban) adható, nehezen tolerálható, meglehetősen toxikus.