A direkt hatású orális anticoagulánsok (DOAC) laboratóriumi vonatkozásai Dr. Skrapits Judit Központi Laboratórium Markusovszky Oktató Kórház Szombathely MAÉT Kongresszus Szombathely, 2017.06.16.
Prof. Dr. István Lajos (1922 2007)
Probléma A kérdés rendkívül komplex A felhasználható eszközök hiányosak A rendelkezésünkre álló információk napról-napra bővülnek, változnak, felülíródnak
Az anticoaguláns terápia evolúciója XIIa XI Contact activation PK,HMWK XIa IX Xa IXa PL, Ca++, VIIIa X PL, Ca++, Va VIIa TF VII K-vitamin antagonisták II II a ( trombin ) Fibrinogen Fibrin
Az anticoaguláns terápia evolúciója XIIa Frakcionálatlan heparinok XI Contact activation PK,HMWK XIa IX Xa IXa PL, Ca++, VIIIa X PL, Ca++, Va VIIa TF VII K-vitamin antagonisták II II a ( trombin ) Fibrinogen Fibrin
A K-vitamin antagonista terápia monitorozása Alapja: - a K-vitamin függő alvadási faktorok (VII, X, II, IX) csökkent szintjének követése Célérték: INR 2-3 Vérzésveszély: INR > 4.5 Gyakorisága: - 4 6 hét, ill. - új gyógyszerek beállítása, infekció, étrendi változás Protrombin idő
A frakcionálatlan heparin terápia monitorozása Alapja: - A szerin-proteáz alvadási faktorok (főképpen a Xa, ill. IIa) heparin által felfüggesztett állapotának kimutatása Célérték: - APTI Ráta: 1.5-3.0 A célérték függ: - a heparin-készítménytől (Ca/Na) - a vérvétel időpontjától - az APTI reagens érzékenységétől XIIa heparin XI Contact activation PK,HMWK AT-III heparin AT-III inhibition Fibrinogen XIa IX II a ( trombin ) inhibition Fibrin Xa II IXa PL, Ca++, VIIIa X PL, Ca++, Va VIIa TF VII Ca++ APTI
Az anticoaguláns terápia evolúciója XIIa XI Intrinsic rendszer XIa IX Extrinsic rendszer TF VII LMWH IXa VIIa AT-III LMWH AT-III gátlás Xa X gátlás II II a ( trombin ) Fibrinogen Fibrin
LMWH-val kezelt beteg leletkonstellációja BR (1986 grav. sd 37) -terápia: este 0,8 ml, reggel 0,6 ml Fraxiparin - mintavétel: a reggeli dózis beadását követő 4. órában apti: 26 sec (30-38) TI: 17 sec (18-22)
LMWH-val kezelt beteg leletkonstellációja BR (1986 grav. sd 37) -terápia: este 0,8 ml, reggel 0,6 ml Fraxiparin - mintavétel: a reggeli dózis beadását követő 4. órában apti: 26 sec (30-38) TI: 17 sec (18-22) LMWH (anti-xa): 0,85 U/ml (Ref:0,5-1,0 U/ml) Az LMWH a terápiás tartományban, ám a globáltesztekben eltérés nincs!
Az LMWH (anti-xa) vizsgálat indikációi 100 kg fölötti testsúlyú betegek Veseelégtelenség Terhesség Koraszülöttek Váratlan vérzéses szövődmény Ineffektív therápia Bármilyen egyéb, egyedi megfontolást igénylő esetben
Az anticoaguláns terápia evolúciója XIIa XI Intrinsic rendszer XIa IX Extrinsic rendszer TF VII LMWH IXa VIIa AT-III gátlás LMWH AT-III Xa gátlás X Xa-gátló OAC-ok rivaroxaban (Xarelto) apixaban (Eliquis) edoxaban (Lixiana) gátlás II II a ( trombin ) Fibrinogen Fibrin
Az anticoaguláns terápia evolúciója XIIa LMWH XI kontakt aktiváció PK,HMWK Intrinsic rendszer XIa IX IXa Extrinsic rendszer PL, Ca++, VIIIa VIIa TF VII Ca++ AT-III gátlás LMWH AT-III Xa gátlás X Xa-gátló OAC-ok rivaroxaban (Xarelto) apixaban (Eliquis) edoxaban (Lixiana) gátlás II II a ( trombin ) Fibrinogen gátlás Fibrin IIa-gátló OAC dabigatran (Pradaxa)
NOAC (DOAC) - azonosságok IIa-gátló Szempontok Xa-gátlók dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban direkt hatásmechanizmus direkt direkt direkt orális bevitel módja orális orális orális igen reverzibilis hatás igen igen igen 1,5 3 h csúcskoncentráció 2 4 h 1 3 h 1 3 h 12 17 h eliminációs féléletidő 11 13 h 12 h 9-11 h nem igényel alvadási tesztekkel rutinszerű monitorozást nem igényel nem igényel nem igényel Forrás: Cardiologica Hungarica 2013;43:I 11
Csúcs-és völgykoncentráció fogalma 300 Rivaroxabanplasma concentration (µg/l) 250 200 150 100 Egyszeri dózis Egészséges önkéntesek 1.25 mg rivaroxaban (n = 8) 5 mg rivaroxaban (n = 6) 10 mg rivaroxaban (n = 8) 20 mg rivaroxaban (n = 7) 40 mg rivaroxaban(n = 8) 80 mg rivaroxaban (n = 6) 50 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (hours) Kubitza D et al: Clin Pharmacol Ther 2005;78:412 21
Miért kell tudnunk róluk? az alvadás globál-tesztjeinek (PT, APTI, TI) értékét -jelentősen!- befolyásolhatják, tb
Rivaroxaban-nal (direkt anti-xa) kezelt beteg leletkonstellációja DJ (sz: 1935.) -mintavétel a tabletta bevétel utáni 4. órában INR: 1,4 (0,9-1,1) APTI: 49 sec (30-38) TI: 18 sec (18-22) Bár hasonlít egy aluldozírozott K-vitamin antagonistát szedő betegéhez, klinikai tartalma egészen más!!! Szokványos csúcskoncentrációnak megfelelő Rivaroxaban szint húzódik meg mögötte!
Dabigatran-nal (direkt anti-iia) kezelt beteg leletkonstellációja PI (sz: 1928.) - mintavétel a tabletta bevétel utáni 3. órában INR: 1,5 (0,9-1,1) apti: 61 sec (30-38) TI: >180 sec(18-22) Szokványos csúcskoncentrációnak megfelelő Dabigatrán szint húzódik meg mögötte!
Miért kell tudnunk róluk? az alvadás globál-tesztjeinek (PT, APTI, TI) értékét -jelentősen!- befolyásolhatják, meghamisítják egyes trombofília-szűrő tesztek (AT-III, Protein-C,-S), valamint a dabigatrán a Clauss-fibrinogén eredményét speciális esetekben megkerülhetetlen, hogy laboratóriumi tesztekkel tájékozódjunk felőlük. )
NOAC (DOAC) - különbözőségek IIa-gátló Szempontok Xa-gátlók dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban 3-7 % biológiai hasznosulás 66-100 % 50 % 62 % igen prodrog nem nem nem igen nem P-glikoprotein transzport/secretió májbéli metabolizmus (CYP3A4-által) nem igen igen igen részben minimális % 20 / 80 clearence nem renális / renális % 65 / 35 % 73 / 27 % 50 / 50 igen PT, APTI, TI, Clauss-fibrinogén az alvadás globáltesztjeiben eltérést okoz igen PT-INR, APTI nem nem Forrás: Cardiologica Hungarica 2013;43:I 11
Kezdeti problémák- NOAC Klinikailag felvetődő kérdések a kezelés alatt fellépő trombotikus szövődmény complience??? felszívódási zavar? kumulálódás eshetősége váratlan vérzéses esemény lehetséges gyógyszer-interakciók? akut májelégtelenség hatása? akut veseelégtelenség következménye? sürgős műtét szükségessége specifikus antidótum hiánya
Elgondolkodtató leletkonstellációk
Elgondolkodtató leletkonstellációk
Kezdeti problémák- NOAC Klinikailag a kezelés alatt fellépő trombotikus szövődmény complience??? felszívódási zavar? kumulálódás eshetősége lehetséges gyógyszer-interakciók akut májelégtelenség akut veseelégtelenség váratlan vérzéses esemény Labordiagnosztikailag specifikus alvadási tesztek hiánya terápiás tartomány, vérzéses határértékek ismeretének hiánya sürgős műtét szükségessége specifikus antidótum hiánya
Az új típusú OAC-ok monitorozásának lehetőségei Qualitatív -valamely alvadási globálteszt (PT, APTI,TI) adaptálása által
A rivaroxaban protrombin időn alapuló monitorozásának korlátai Nem elég szenzitív!
A rivaroxaban monitorozásának nehézségei Samama et al, 2010
A VKA-ra ill. a Rivaroxabanra kapott ISI-k összehasonlítása ISI-vka ISI-rivaroxaban 1,8 1,6 1,4 1,2 0,8 1 0,6 0,4 0,2 0 Recombiplastin Thromborel S Neoplastin Plus Neoplastin Triniclot Innovin A. Tripodi et al, JTH 2011
A rivaroxaban protrombin időn alapuló monitorozásának korlátai Nem elég szenzitív!
A rivaroxaban protrombin időn alapuló monitorozásának korlátai Nem elég specifikus!
A dabigatran monitorozásának korlátai Globáltesztekkel: TI Dabigatran (ng/ml) / TI (sec) Túlságosan szenzitív! 250 200 TI (sec) 150 100 50 0 0 100 200 300 400 500 600 Dabigatran (ng/ml)
A dabigatran monitorozásának lehetőségei Globáltesztekkel: APTI Kielégítő szenzitivitású Dabigatran (ng/ml) / apti (sec) apti (sec) 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 y = 0,2059x + 28,618 R = 0,9898 0 100 200 300 400 500 600 Dabigatran (ng/ml)
Az új típusú OAC-ok monitorozásának lehetőségei Quantitatív izoláltan az adott gyógyszer támadáspontját vizsgálom Rivaroxaban és tsai. esetében az anti-xa aktivitás-t Dabigatran esetében az anti II-a aktivitást, vagy a dtt-t, ill. ECT-t
A DOAC specifikus vizsgálatainak korlátai Terápiás tartomány??? Vérzéssel fenyegető értékek???
Jövőbeni közös feladatunk Klinikai tartalommal megtölteni az egyes alvadási tesztek automatáinkról lejövő számszerű értékekeit
Köszönöm megtisztelő és kitartó figyelmüket!