A RAAS vizsgálata Krkos Károly Laborexpert Kft.
Az endokrin RAAS komponensei (1) Renin A vese juxtaglomerularis apparátusában szintetizálódik pre-pro-protein formájában. A prorenin 340 aminosavból áll, N-terminalis 43 aminosavának leválásával renin keletkezik. A prorenin szérumkoncentrációja kb. tízszerese a reninének. Metabolizációja: glikozilálódás után az M6P receptor felveszi, internalizálja, majd proteolízis hatására lebomlik. Angiotenzinogén A renin egyetlen ismert szubsztrátja, mely zömmel a májban szintetizálódik. A 485 aminosavból álló fehérje N-terminalis 33 aminosava szekretálódása után azonnal leválik, az ezt követő 10 aminosav az angiotenzin I (ANG I), mely a renin hatására válik le a molekuláról.
Az endokrin RAAS komponensei (2) Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) A szomatikus ACE 1306 aminosavból álló enzim, zömmel a tüdőben termelődik. Az ANG I két C-terminalis aminosavát lehasítva képződik az ANG II. A hímivarsejtekben ugyanaz a gén egy azonos működésű csaknem fele akkora enzim szintézisét indítja el: ez a 732 aminosavból álló germinalis (vagy testicularis) tace. Az ACE II katalitikus centruma kb. 42%-ban megegyezik az ACE aktív részével. Az ANG I-ből csak 1 aminosavat hasít le [ANG(1-9)], továbbá az ANG II-ből szintén képes egy C-terminalis aminosavat leválasztani [ANG(1-7)]. ACE inhibitorokra érzéketlen.
Az endokrin RAAS komponensei (3) Angiotenzin peptidek
Az endokrin RAAS komponensei (4) Az angiotenzin receptorok AT1: az ANG II hatásait első sorban ezen keresztül fejti ki. AT2: a fetalis életben ez van túlsúlyban. Több ponton ellentétes hatást fejt ki (vasodilatatio, renalis Na+vesztés, apoptosis). AT4: lokális RAS rendszerben (agy, szív, vese, erek simaizma, mellékvese, colon, prosztata) játszik szerepet. Ligandja az ANG IV Mas: az ANG(1-7) receptora az agyban. Az AT1 hatást gátolja
Az endokrin RAAS komponensei (5) Az aldoszteron A mellékvesekéreg z. glomerulosa rétegében termelődő szteroid hormon A z. glomerulosa mineralokortikoid specificitását a CYP17 (17 -hidroxiláz/17,20-liáz) hiánya és az aldoszteron szintáz jelenléte biztosítja. A májban metabolizálódik (5 -reduktáz, 3 -HSD) Az így keletkező 3,5 -tetrahidro-aldoszteron glukuronid képezi a vizeletben ürülő metabolitok zömét (30-40%) A másik fő vizeletbe ürülő származék az aldoszteron 18- glukuronidja, melyből savas hidrolízissel és az azt követő apoláros oldószeres extrakcióval az aldoszteron kinyerhető. MR receptor - mineralokortikoid specificitása a 11 -HSD enzimnek köszönhető.
A RAAS endokrin hatásai ANG II AT1 receptoron keresztül megnyilvánuló fő hatásai vasoconstrictio, következményes vérnyomás emelkedéssel, noradrenalin és adrenalin release a mellékvesevelőből, a szimpatikus idegrendszer aktivitásának emelése a centrális szimpatikus tónus növelésével, a szimpatikus idegvégződések noradrenalin kiáramlásának fokozásával, a AVP felszabadulás elősegítése, az aldoszteron szekréció fokozása. Az aldoszteron fő feladata (MR receptoron keresztül) az extracellularis volumen szabályozása, a K + -homeosztázis kontrollja.
A RAAS szabályozása Moduláló tényezők Magas sótartalmú étrend fokozza az erek ANG II érzékenységét, csökkenti a mellékvese reagálóképességét. Sómegvonás ellentétes hatású. Prosztaglandinok: indomethacin gátolja a renin felszabadulást. ACTH Akut hatás: 10-20% aldoszteron emelkedés (csak a szintézis korai lépéseit stimulálja. Krónikus hatás nincs vagy aldoszteron termelés gátlása
A lokális RAAS (1) A lokális rendszerben parakrin, autokrin hatások nyilvánulnak meg. Komponensek helyi felszaporodása részben helyi termelődés renin (agy, ovárium, here, prosztata, szubkután bőrszövet, macrophagok/monocyták, lép, zsírszövet), angiotenzinogén (agy szív, erek, ovárium, uterus stb), ACE (agy, vékonybelek, monocyták, szubkután zsírszövet), aldoszteron (agy, esetleg szív és erek), részben fokozott komponens felvétel (pl. M6P-független prorenin-kötő fehérje) részben a sejtfelszínen RAS aktiválás (specifikus humán renin receptor) révén Speciális metabolitok keletkezése ANG IV, ANG(1-7) AT2, AT4, Mas receptorok hatása ACE- független ANG II képződés (chymase, tonin, cathepsin G, tpa)
A lokális RAAS (2) A lokális szervrendszerenként más-más élettani feladatot lát el, melyek idővel patológiás folyamatok elindítói lehetnek. Szív Érrendszer KIR Reproduktív szervek Bőr Gyomor-bél rendszer
Esszenciális hipertónia osztályozása (Laragh, Sealey, Niarchos et al.) Magas PRA Alacsony PRA perifériás ellenállás magasabb magas aldoszteron magas alacsony-magas plazma volumen alacsony magas perctérfogat alacsony magas Patofiziológiai különbségek Vascularis következmények Kezelés Klinikai állapotok hematokrit magas alacsony vér karbamid nitrogén magas alacsony vér viszkozitás magas alacsony szövet perfúzió alacsony magas posturalis hypotensio előfordul nem fordul elő stroke + - szívroham + - vesekárosodás + - retinopathia-encephalopathia + - ACE inhibitorok + - -blokkolók + - kalcium-csatorna blokkolók - + diuretikumok - + -blokkolók - + magas renin esszenciális hipertónia renovascularis és malignus hipertónia alacsony renin esszenciális hipertónia primer aldoszteronizmus
Szekunder hipertónia (1) Renovascularis hipertónia (unilateralis renovascularis betegség) atheroscleroticus plakk miatt (idősebbek, kb. 65-75%) fibromuscularis dysplasia (25-30%), fiatalabbak, inkább nők) egyéb okok (kb. 1%) Vizsgálata: képalkotó eljárások: szelektív vena renalis mintavételből PRA (DRC) meghatározás. Parenchymás vesebetegség lokális RAS aktiváció, a glomerulusokban megnő a folyadéknyomás (glomerularis hipertenzió gloomerularis sclerosis nefronvesztés). nephropatia diabetica hyporeninaemiás hypoaldosteronismus Primer reninizmus Nagyon ritka: juxtaglomerularis sejtek daganata vagy tumorok ectopiás renin képzése Terhesség indukálta hipertónia (PIH)
Mineralokortikoid túlsúly klinikai tünetei Hypertonia Hypokalaemia vagy hajlam hypokalaemiára izomgyengeség, izomparalysis szívritmus zavar, hypokalaemiás EKG-eltérések polyuria, polydipsia Hypernatraemia (enyhe) Metabolikus alkalozis Cardiovascularis és cerebrovascularis szövődmények gyakoriak Metabolikus eltérések, diabetes gyakori
Jerome W. Conn University of Michigen 1954 április: 34 éves nő, enyhe hypertonia, hypokalaemia, hypernatraemiás alkalózis, normális vesefunkció nyál nátrium konc. alacsony metabolikus vizsgálatok 1954 december: mellékvese sebészi exploráció és jobb oldali adrenalectomia 1955: eset közlés (J Lab Clin Med 45:661, 1955)
Primer aldoszteronizmus (PA) szűrése A magas vérnyomás betegségben szenvedők 8-13%-a Szűrőteszt a PAC/PRA(DRC) hányados (AAR), melyet mindig el kellene végezni a spontán vagy diuretikummal indukálható hypokalaemia és hipertenzió együttes előfordulása esetén, minden JNC (Joint National Commison) 2 (RR>160/100 179/109 Hgmm) és 3 (RR>180/110 Hgmm) stádiumú magas vérnyomás betegségben szenvedőnél, adrenalis incidentaloma és hipertónia egyidejű észlelésekor, minden refrakter hipertónia valamint, ha a családi anamnézisben korai kezdetű (40 éves kor alatti) hipertónia vagy cerebrovascularis esemény fordult elő.
Az ARR meghatározása A teszt megbízható értékeléséhez gyógyszerek elhagyása végzése előtt 2 héttel az ACE inhibitorok, AT-blokkolók, renin antagonisták, -adrenerg blokkolók, centralis 2-agonisták (clonidine, -methyldopa), non-szteroid gyulladásgátlók, dihidropiridin-típusú kalcium csatorna antagonisták, szelektív szerotonin reuptake gátlók, 4 héttel a spironolactone, eplerenone, amiloride, triamterene, kálium-hajtó diuretikumok, édesgyökér- (licorice-) tartalmú készítmények adását fel kell függeszteni, (szükség esetén a magas vérnyomás kezelésére a fenti szerek visszavonásának időtartama alatt Verapramil slow release, hydralazine, prazosin, doxazosin, terazosin adható) orális antikoncipiens szedés ill. hormonpótló kezelés: ösztrogének a DRC-t (PRA-t nem) csökkentik, ne legyen korlátozva a sóbevitel, az esetleges hypokalaemiát korrigálni szükséges, a használt PRA teszt érzékenysége <0,2 ng/ml h, a DRC érzékenysége <2 mu/l kell legyen, a mintavétel előtt 2 órás álló testhelyzet javasolt, így a teszt diagnosztikai megbízhatósága jobb, mintha az fekvő testhelyzetben történne Élettani adottságok Az életkor előrehaladásával mind az aldoszteron, mind a PRA csökkenést mutat. Ez a csökkenés PRA esetén kifejezettebb, így az ARR pozitív korrelációt mutat az életkorral. Nőknél a lutealis fázisban az ARR magasabb lehet, a lutealis fázisban a progeszteron direkt módon emeli a PAC-t, a PRA-ra viszont nincs hatással.
Captopril teszt A PA igazolása 3 napos per os sóterhelés Izotóniás sóoldat infúzióval (sodium infusion test, SIT) végzett akut intravascularis volumen expanzió A SIT és az oralis sóterhelés nem végezhető el súlyos, kontrollálatlan hipertónia, szívelégtelenség, arrhytmia valamint súlyos hypokalaemia esetén. Fludrocortisone teszt (fludrocortisone supression test, FST)
Képalkotó eljárások (CT) APA és IHA elkülönítése Hiányosságai sok esetben: a mellékvese normálisnak tűnik, minimális egyoldali szárvastagodás észlelhető, több, 1 cm alatti, unilateralis microadenoma figyelhető meg, mindkét oldalon macroadenoma tűnik fel, a microadenoma nem vizualizálható, a kép IHA benyomását kelti, nem ritka a nem funkcionáló unilateralis macroadenoma AVS (adrenal venous sampling) Az esetek 10-25%-ában a jobb vena adrenalis katéterezése sikertelen PAC és kortizol mérése Non-invazív eljárások az AVS számának csökkentésére X: test vastagság Y: szár vastagság Az átlag szárvastagság segíthet az egészséges és hyperplasiás mellékvese elkülönítésében valamint az APA és IHA differenciálásában RAAS aktiváció vizsgálata helyzetváltoztatásra a 18-OH-kortikoszteron plazmaszintjének mérése a szérum 18-hidroxi-kortikoszteron valamint a vizelet 18 hidroxi- és 18-oxokortizol koncentrációjának sóterhelés előtti és utáni mérése PAC emelkedés ANG II infúzióra
Veleszületett PA FH-I (GRA) Autoszomális domináns Gyakorisága a primer aldoszteronizmusos betegek között 1-3%. Legfőbb jellegzetessége: az aldoszteron termelést egyedül az ACTH kontrollálja Oka: a CYP1B1 és CYP11B2 (11 -hidroxiláz és aldoszteron szintáz) gén kiméra. Biokémiai jellegzetessége: a 18-oxokortizol és a 18-OH-kortizol mennyisége a 24 órán át gyűjtött vizeletben extrémen megemelkedik (legalább 10-szeres emelkedés). Családi anamnézis: PA vagy fiatalkori (40 év alatti) stroke vagy a magas vérnyomás 20 év alatti korban kezdődik Long PCR a génkiméra kimutatására. FH-II Autoszomális domináns, heterogén Gyakorisága 7% A hiperaldoszteronizmus nem szupprimálható dexamethasonnal. Az érintett családokban előfordulhat APA vagy IHA vagy mindkettő. 7p22 kromoszóma régió rendellenessége
A CAH és hypermineralocorticoidismus
Fokozott mineralokortikoid hatás Látszólagos mineralokortikoid túlsúly (AME) A normálisan 1 körüli kortizol/kortizon arány a 10-szeresére nő. A kórképet hipertónia, alacsony PRA/DRC, hypokalaemia, alacsony plazma aldoszteron. 11 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11 -HSD) károsodott működése Herediter formájában a 11 -HSD II gén károsodik. Szerzett: túlzott édesgyökér (glicirrhizin) fogyasztás Ektópiás ACTH termelő daganatok Liddle szindróma Autoszomális domináns Alacsony PRA/renin koncentráció, alacsony plazma aldoszteron szint és rendszerint hypokalaemia, alkalózis jellemzi. Oka: a renalis epithelialis nátriumcsatorna (ENaC) - vagy -alegységének aktiváló mutációja.
Mineralokortikoid elégtelenség Mineralokortikoid hiányt okozhatnak: Primer mellékvese elégtelenség (Addison betegség) Hyporeninaemiás hypoaldosteronismus A szteroid szintézis bizonyos zavarai CAH 21-hidroxiláz defektus sóvesztő formája 3 -hidroxiszteroiddehidrogenáz deficiencia (az esetek 60-70%-ában) Aldoszteron-szintáz deficiencia Az aldoszteron hatás károsodását okozzák (pszeudohipoaldoszteronizmus, PHA) Szerzett okok (vese transzplantáció, obstruktív uropathia, prematurus újszülött) Veleszületett PHA I Autoszomális domináns Autoszomális recesszív PHA II (Gordon szindróma)
Köszönöm a figyelmet!