A jelenlegi immunmoduláns terápia elemzése (Neuro-immunológia) DR. JANCSÓ SÁNDOR osztályvezető TEVA Gyógyszergyár Zrt. Debrecen, Kutatási Igazgatóság Központi Orvostudományi Osztály 2008 1
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése I. (A bizonyítékon alapuló (evidence-based) diagnosztika és terápia) A XX. század közepéig a limitált diagnosztikus lehetőségek miatt dominált a diagnózis felállításában részletes anamnézis felvétele és a fizikális orvosi diagnosztika. A laboratóriumi, EKG és radiológiai tevékenység fontos, de szupportív jellegű volt. Az évszázad második felében, a 70-es évek közepétől kezdődően domináns jellegűvé vált a tervezett klinikai vizsgálatok alapján végzett, objektív bizonyítékokon alapuló orvosi ellátás (EBM). Ennek keretében rohamos fejlődésnek indult a diagnosztika és a terápia az addig ismeretlen etiopatogenezisű indikációs területek kórképeiben, köztük a klinikai immunológiában is. A klinikai immunológia területén ez Sackett és mtsai megfogalmazását használva az ismert legjobb bizonyíték lelkiismeretes, egyértelmű és megfontolt alkalmazását jelenti az individuális beteg ellátására vonatkozó kezelési döntés meghozatalában. Az EBM gyakorlatának fokozatos kialakulása, illetve deklarálása döntő mértékben befolyásolta az orvosi döntés fogalmát, fontosságát, pontosságát, illetve ezek változását a külső bizonyítékok súlya alapján a diagnózis felállításában és a terápia megválasztásában. 2
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése II. (Immunológiai kórképek Az autoimmunitásról általában) Minden olyan molekulát antigénnek tekintünk, amelyet az immunrendszer fajlagosan felismer, amelyet fajlagosan megkülönböztet, és amelyre fajlagosan reagál. Az antigénekre adott specifikus választ a recipiens szervezet antigén-felismerő receptorai határozzák meg: MHC molekulák, T-sejt és B-sejt receptorok, és a válasz különböző mértékű. Autoantigének azok a szövetek, ill. a szervezet felépítésében részt vevő biológiai struktúrák (fehérjék, peptidek, szénhidrátok, lipidek, stb.), amelyek felismerésére a szervezet specifikus T- és B-sejt receptorokkal rendelkezik, és aktív immunválaszt képes velük szemben érvényesíteni. Az antigén-felismerés alapján a legaktívabb antigének a fehérjék. Kevésbé hatékonyak a lipidek és a nukleinsavak, szervetlen molekulák önmagukban pedig nem váltanak ki immunreakciót. Az MHC molekulák révén az autoantigének bemutatása az immunológiai kórképek első felismerési fázisában ugyanúgy megtörténik, mint más, nem saját antigén esetében. Móltömeg-határérték: 2 kd. 3
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése III. (Hivatkozási alap jelen helyzet elemzése) Hivatkozási alap: Jelen kutatási lehetőségek, Jelen diagnosztikai lehetőségek Jelen terápiás lehetőségek (hatékonyság mérése) - Mit kell változtatnunk? - Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és terápia stratégiája? Fenti kérdésekre keresi a választ az immunmoduláns szerek kutatása: alapkutatás, ipari K+F (klinikai fejlesztéssel együtt), az optimális konverzió időpontja. A hivatkozási alap kérdéseire adandó válasznál az immunrendszer dinamikus egyensúlyi állapotának elemzéséből (autoimmun steady state ASS) indulhatunk ki. 4
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése IV. (Jelen kutatási helyzet lehetőségei a neuro-immunológiában) Saját tapasztalatok a neuro-immunológia területéről az SM terápiájának klinikai kutatási eredményei alapján Jelenlegi fő terápiás irányok: immunszupresszió, immuntolerancia kialakítása, immunstimuláció. A neuro-immunmoduláció lényege egy kétirányú kapcsolat és egyensúlyi állapot az immunrendszer és az idegrendszer között. Ebben hormonális és neurális elemek vesznek részt. Ezen egyensúlyi állapot megbomlása, az ASS megváltozása egy átmeneti regulációs zavar után újabb egyensúlyi állapotot alakít ki. Ennek típusos esete a neurológiában a sclerosis multiplex (a továbbiakban SM). Mi az SM? A központi idegrendszer krónikus, progresszív, gócos megbetegedése, melynek etiológiájában az autoimmun mechanizmus a legelfogadottabb. A neurológiai tünetek hátterében az axonok velőhüvelyének károsodása, az oligodendrocyta- és az axonpusztulás áll. A betegek száma itthon 8 ezer fő, amely három fő típusba osztható: primer progresszív (PP), relapsing-remitting (RR), és szekunder progresszív (SP), valamint ezek alcsoportjai. Immunmoduláció az SM-ben: gyulladáscsökkentés, axonléziók csökkentése, szekunderprogresszió csökkenés a mozgáskorlátozottság, rokkantság időbeli eltolása. Immunmoduláció jelen esetben = immunszupresszió + immuntolerancia 5
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése V. (Jelen kutatási helyzet lehetőségei a neuro-immunológiában) Tapasztalatainkat 586 betegen végzett Copaxone fejlesztési munka (különböző humán fázisainak) eredményeiből vontuk le. Copaxone: random szekvenciájú polipeptid, 4 aminosavból áll: alanine, lysine, glutamát, tyrosine. A molaris arány: 4,5 : 3,6 : 1,5 : 1. Hossza: 40-100 aminosav. Hatása: Kétfajta gyulladásgátló mechanizmus Egy neuroprotective faktor - MBM specifikus T-sejtek gátlása, MHC lehorgonyzása - Th2-citokin termelő sejtek indukciója - BDNF (Brain Derived Neutrotrophic Factor) indukálása a T-sejtek által. A tapasztalatok jól mutatják a neuro-immunológiai szerek kutatásának határait, lehetőségeit, problémáit és akadályait. 6
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése VI. (Jelen diagnosztikai lehetőségek a Copaxone kutatási fejlesztési modellje alapján) Hatásosság mérése a.) a preklinikai fázisban: 1. Van-e állatmodell? 2. Ha van, segít-e a patomechanizmus tisztázásában? 3. Alkalmas-e a készítmény hatékonyságának igazolására? Válaszok: 1. Igen: EAE teszt 2. Nagyrészt (az immunpatológiai folyamat elemeit mutatja) 3. Csak részben, mert a humán tapasztalatokat is figyelembe kell venni. Kísérleti modell: EAE teszt (experimental autoimmune encephalitis) egerekben: 10 nap tartamú allergizálás (Antigén homogenizátum + Adj + Co 2 nap múlva toxin 10. naptól obszerváció) Több autoantigén azonosításához vezetett, amelyek részben a myelinhüvely fehérje komponensei: MBP (Myelin Bázikus Protein), MOG (Myelinoligodendrocita Glycoprotein), PLP (Proteolipid Protein) másrészt nem myelin jellegű CNS antigének: astrocyta, oligodendroglia 7
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése VII. (Klinikai hatékonyság) Hogyan mérhető a klinikai hatékonyság RRSM-ben? b.) Hatásosság a klinikai fázisban A humán I-IV. fázisban ellenőrzött körülmények között a Copaxone hatékonyságának vizsgálata 1994 és 1997 között a törzskönyvezés befejezéséig 6000 beteg-év kiértékelése alapján történt meg, átlagosan 2-3 éves periódusokban. A follow-upot is figyelembe véve ez a periódus országonként eltérő. Ebben Magyarország 286 beteggel vett részt egy humán IV. fázisban a külföldi törzskönyvezést követően, és a hazai törzskönyvezést megelőzően. Az elmúlt 8 évben a különböző szerformák, illetve kombinációk kifejlesztéséhez újabb 300 beteget vontunk be a vizsgálatokba. Alapvető kérdés: Hogyan mérhető a klinikai hatékonyság RRSM-ben? A klinikai vizsgálatok végpontjainak korrekt meghatározása a protokollban Elsődleges végpontok: klinikai skálák: EDSS (kibővített rokkantsági értékelő skála), ARR (annual relapsing rate) értékeinek összevetése a vizsgálat végén a kiindulási értékekkel. Szignifikáns változás: több mint 30%-os javulás a vizsgálat végén a kiindulási értékhez képest. Másodlagos végpontok: MRI felvételek: T1-, T2-súlyozott, natív, ill. kontrasztanyagos Járulékos végpontok, skálák: Beck-féle depresszió-skála (BD), Global Clinical Impression (GCI), MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), EQ-5D (életminőség európai standard skálája), EMFIS 8
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése VIII. (Klinikai hatékonyság) (Folytatás) Laboratóriumi vizsgálatok: rutin, populációs kinetika, hatásmechanizmus (MoA), farmakogenetika Placebo: igen, minden fázisban, randomizált kettős vak elrendezésben. Shub esetén szteroid, vagy szteroid, majd Copaxone, szükség esetén dropout. A follow-up optimális ideje: a betegség jellege miatt igen változó: 1-4 év Kivétel: 100 beteg 15 éves kezelése, illetve follow-upja eredményei szerint az ARR 78%- kal csökkent, a betegek 80%-a tudott járni segítség nélkül. Következtetés: A hosszú távú progresszív neuro-immun megbetegedések terápiájának reális értékeléséhez hosszú, akár 10-15 éves follow-up periódus is szükséges lehet. A hosszú távú immunmoduláns kezelés viszonylag elfogadható életminőséget biztosít folyamatos adagolás mellett. 9
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése IX. A terápiás szemlélet változtatásának szükségessége Alapvető kérdés: egy immunmoduláns készítmény alkalmas-e preventív célra? Válasz: bizonyos autoimmun megbetegedésekben igen. Egy jelenleg is folyamatban levő vizsgálatunk szerint az általunk gyártott és forgalmazott immunmoduláns készítmény szignifikáns mértékben javította a neuro-axonális integritást az SMre utaló első klinikai eseményt mutató betegeknél. Ez a hatás 2 éves kezelés során fennmaradt. (A CIS CDMS-sé történő átalakulása 45%-kal csökkent a placebóhoz képest; 481 beteg.) Végső következtetés a hatékonyságról az SM immunmodulatív terápiája alapján: 1. Oki terápia nincs, ami a végleges gyógyulást jelentené. Tartós, betegségmódosító, állpotjavító készítmények vannak, amelyek a patológiás folyamat valamelyik fontos elemét képesek befolyásolni. Elsősorban a biológiai készítmények képesek erre (rekombináns DNS technológia, immunmod. fehérjék). Másrészt: pl. non-steroidok folyamatos szedése Colitis Ulcerosában, immunszupresszív készítmények a GVHD megelőzésére. 2. Az immunmoduláns terápia korai (preventív) megkezdése szignifikáns mértékben csökkenti középtávon a betegség progresszióját. 3. A klinikai hatékonyság mérésének alapja a korrekt protokoll, melynek elemei: a pontos diagnosztikai kritériumok megfogalmazása (szervi lokalizáció is), a vizsgálati készítmény hatékonyságának tudományos háttere, a vizsgálati elrendezés pontossága, a beválasztási és kizárási kritériumok pontos definíciója, a kísérő betegségek addicionális terápiája, a vizsgálati biztonság monitoring rendszere, a QoL és farmako-ökonómiai kérdőívek kitöltése a beteg által (a legértékesebb elsődleges forrásadat). 10
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése X. (Neuro-immunológia) Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája? Pontos kísérleti terv a preklinikai és a klinikai fázisra egyaránt. Világosan megfogalmazott vizsgálati célok, egyértelmű végpontokkal. Racionális K+F tervezés pontos farmakodinámiai hatásismeret az alapkutatás eredményeinek gyors konverziója (in vitro in vivo állat in vivo humán) humán vizsgálatok etikai aspektusai "pilot" vizsgálatok (kockázatcsökkentés, kis létszám) "megatrial" veszélyei: hosszú időtartam magas költség sok kieső páciens protokollmódosítások sorozata a jó tervezéssel elérhető optimális időtartam: fázis Ia-Ib, maximum 1 év fázis IIa-IIb, maximum 2-2,5 év fázis IIIa-IIIb, maximum 2,5-3 év a maximális időtartamok összege 6,5 év (klinikum). preklinikum max. összege: 2,5 év. 11
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése XI. (Neuro-immunológia) Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája? A K+F tevékenység kritikus pontjai 2. Az optimális tervezés eszközei: Az egyes fázisok időtartamának maximalizálása, illetve optimalizálása A lehetséges párhuzamosságok felhasználása A korai humán fázis elkezdése izolált, kis létszámú csoportokon (max. 20 fő) Formái: Proof of Concept (POC) Selection of Indications (SI) Drug Preformulation (DPF) Optimális szerforma = optimális biohasznosulás 12
Immunmoduláns szerek hatékonyságának elemzése XII. (Neuro-immunológia) Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája? Limitáló tényezők, problémák: Immunmoduláns szer hatásossága esetén (pl. SM-nél) az alacsonyabb shub-ráta miatt gyakran nincs szignifikáns különbség a verum és a placebo ág között. Vizsgálat közbeni plazmaszint meghatározhatóság hiánya immunmoduláns készítményeknél (főként biológiai termékek). A citokin profil változásának mérése biomarkerek standardizálása egy-egy készítmény hatékonyságára. A citokin profil meghatározása legyen a diagnosztikai és terápiás tevékenység része. Miért hiányzik az immunológiai centrumok, vizsgálóhelyek laboratóriumainak igénybe vétele multinacionális, multicentrikus vizsgálatoknál, független laboratóriumként? Külföldi központi laborba történő szállítás jelentős költségnövelő tényező. Jó klinikai kutatóhelyekkel rendelkezünk, de ki transzferálja a preklinikum eredményeit a klinikumba? A gyors információ-áramlás hiánya a preklinikai fázis és a klinikum között, a kutató, gyártó és forgalmazó, egészségügyi hatóság és a felhasználók között. Az OEP befogadó készségének hiánya új immunológiai készítményeknél drágaságuk miatt, gyakran a farmako-ökonómiai tényezők figyelmen kívül hagyásával (kétéves vita az egészségügyi támogatás mértékéről az OEP-pel a Copaxone esetében). 13
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! 14