SZÉKELY ÉVA JAHN FERENC DÉL-PESTI KÓRHÁZ II. BELKLINIKA, 2015. ÁPRILIS 16.
HTTP://WWW.CDC.GOV/DRUGRESISTANCE
Bad Bugs, No Drugs: No E S K A P E!
Bad Bugs, No Drugs: No E. faecium S. aureus K. pneumoniae A. baumannii P. aeruginosa Enterobacter spp.!
Bad Bugs, No Drugs: No E. faecium/faecalis S. aureus K. pneumoniae A. baumannii P. aeruginosa E. coli!
A rezisztencia okai Rezisztencia kialakulása helytelen antibiotikum-alkalmazás Rezisztens törzsek szelekciója sok/felesleges antibiotikum Rezisztens klónok terjedése rossz kórházhigiéné
Alapvetések az antibiotikum-kezelésben 1. Az antibiotikum hatását a baktériumokra fejti ki 2. Az egyes kórképeket más-más kórokozók okoznak, a körülményektől függően különböző valószínűséggel 3. A különböző baktériumok az egyes antibiotikumokkal szemben eltérően érzékenyek 4. Az antibiotikumok dozírozása farmakokinetika és a pk/pd szemlélet alapján optimalizálható 5. A súlyos infekció időfaktoros betegség
Ad 1. Az antibiotikum nem ismeri fel a kórokozó baktériumot, minden érzékeny baktériumra hat a szervezet normál flórájára a környezetben élő baktériumokra Az antibiotikum-kezelés ökológiai mellékhatása (collateral damage) rezisztens baktériumok kialakulása/szelekciója Egyértelmű összefüggés mutatható ki az antibiotikumhasználat és a rezisztencia alakulása között
Antibiotikum-fogyasztás rezisztencia térben és időben VAN ELDERE J. ET AL. AAC 2007;51:3491
Ad 2. Természetes körülmények között (otthon) jellemző, hogy melyik baktérium hol kolonizál az adott testtáj/környék infekcióit jellemzően ezek a baktériumok okozzák orr-garat S. pneumoniae légúti infekciók bél, hüvely E. coli húgyúti, intraabdominális infekció bőr S. aureus bőr-lágyrész infekciók DE pl. a S. aureus, H. influenzae nem okoz tonsillitist!
Ad 2. Nem természetes körülmények között a kolonizáló baktériumok inkább a környezetre jellemzőek pl. intubált beteg bronchusában kolonizáló baktérium az adott ITO-ra jellemző CA pneumónia S. pneumoniae 20-50% H. influenzae 7-10% M. pneumoniae 5-35% C. pneumoniae 10-20% Legionella spp.? vírusok 8-12% HA pneumónia P. aeruginosa 20% S. aureus 20% bélbaktériumok 20-30% Acinetobacter spp 4-10% S. pneumoniae 0-2% Legionella spp.?
Ad 2. A baktérium virulenciája is jellemzően meghatározza, hogy milyen infekciót képes okozni megtapadás, szaporodás, invázió, toxintermelés S. pyogenes számtalan virulenciafaktor invazív betegség, toxinbetegség, poszt infekciós kórképek V. cholerae invazivitásra nem képes E. coli adherenciafaktorok az uroepitheliumhoz H. influenzae adherenciafaktorok a légúti nyálkahártyához
Ad 2. Bizonyos alapbetegségek hajlamosítanak bizonyos baktériumok okozta infekciókra diabetes mellitus S. aureus alkoholizmus, cirrhosis S. pneumoniae, K. pneumoniae splenectomia S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis neutropenia Gram-negatív baktériumok, gombák immunszuppresszió
Ad 3. Primer, veleszületett rezisztencia Gram-negatívok penicillin enterococcusok kefalosporinok legionellák béta-laktámok diszkrepancia az in vitro és in vivo érzékenységben Szekunder, szerzett rezisztencia mutáció öröklés vertikális transzfer génátadás ( fertőzés ) horizontális transzfer
Ad 4. A gyógyszer farmakokinetikájának ismeretében olyan antibiotikumot válasszunk, ami eljut az infekció helyére A dozírozást olyan módon végezzük, hogy az optimális farmakodinámiás hatást tudjuk kifejteni sztatikus vagy cid hatás mutációt gátló hatás
Ölőhatás a koncentráció függvényében
Ad 5. Szeptikus sokkban: az adekvát antibiotikum késlekedésével óránként 7,6%-kal nő a halálozás valószínűsége KUMAR A ET AL CRIT CARE MED 2006, 34, 1589
Az optimális antibiotikum-terápia Korrekt diagnózis (α és ω) A várható vagy kimutatott kórokozóval szemben hatékony, minél szűkebb spektrumú antibiotikum Az infekció helyén hatékony, a rezisztencia fokozódást is megakadályozni képes gyógyszer-koncentráció
Az optimális antibiotikum-terápia Súlyos állapotú betegnél gyorsan megkezdett kezelés Minél rövidebb terápia, kevesebb mellékhatás, alacsonyabb ár
Hatékony antibiotikum példák Diagnózis: cellulitis Kórokozó? Megfelelő valószínűséggel hatékony antibiotikum? lehető legszűkebb spektrummal, megfelelő kinetikával, legolcsóbban stb.
Otthon szerzett cellulitis Kórokozók kb. 90%-ban Streptococcus pyogenes és Staphylococcus aureus (MSSA 90%) Választandó, hatékony antibiotikum (oxacillin származék kellene) 1., 2., gen. kefalosporin koamoxiklav S. pyogenesre és MSSA-ra 100%-ban hatékony
Branülinfekció Kórokozók Staphylococcus aureus (cc. 100%) MSSA, MRSA (20-30% a kórháztól függően! ) Választandó, hatékony antibiotikum vancomycin (MRSA 100%) 1., 2., gen. kefalosporin, koamoxiklav (MSSA 100%, MRSA 0%) Megjegyzés az empirikusan választott antibiotikumnak legalább 80%-os valószínűséggel hatékonynak kell lenni enyhe, középsúlyos infekció (?) esetén 95%-os valószínűséggel hatékonynak kell lenni súlyos infekció esetén (szepszis)
Colon műtét utáni postoperatív sebinfekció Kórokozó E. coli (ESBL?), kevert bélflóra (aerob + anaerob) (>50%) Staphylococcus aureus (MRSA?) Választandó, hatékony antibiotikum 3. gen. kefalosporin + metronidazol (80-90%) karbapenem (>95%) + vancomycin?
Rezisztenciahelyzet Magyarországon 2013. Enterococcus faecium/faecalis Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii/calcoaceticus Pseudomonas aeruginosa E. coli
% Enterococcus faecalis/faecium antibiotikumérzékenysége 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 E. faecalis E. faecium ampicillin gentamicin MÉ vancomycin linezolid tigecyclin
E. faecalis/faecium aránya 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1099 2107 285 533 20649 25246 1285 1562 2010. 2013. 2010. ITO 2013. ITO E. faecium E. faecalis
Enterococcusok E. faecalis továbbra is ampicillin érzékeny az aminoglikozid magas szintű rezisztencia előfordulása egyre gyakoribb (ITO!) E. faecium veleszületetten multirezisztens Figyelmeztető változás E. faecium előfordulási gyakorisága nő glikopeptid rezisztencia előfordul (egyre gyakrabban)
% MRSA előfordulása 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 2004. 2006. 2010. 2013. ambuláns kórházi ITO
érzékenység % S. aureus antibiotikum-érzékenysége ambuláns kórházi ITO 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
érzékenység % MRSA antibiotikum-érzékenysége ambuláns n=1266 kórházi n=2128 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Staphylococcus aureus Az MRSA kórházi (ITO!) előfordulása jelentős, a járóbetegellátásban előfordulása növekszik minden béta-laktámmal szemben rezisztencia kapcsoltan jelentős fluorokinolon, makrolid, clindamycin, kisebb mértékben aminoglikozid rezisztencia Vancomycin rezisztenciával (még!) nem kell számolni Tetracyclinek, cotrimoxazol, linezolid methicillin rezisztenciától függetlenül hatékonyak Rifampicin methicillin rezisztenciától függetlenül igen hatékony (monoterápiában nem adható!) Van mupirocin rezisztencia
% Klebsiella pneumoniae antibiotikum-érzékenysége 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 vegyes invazív amoxiklav cefuroxim ceftriaxon imipenem ciprofloxacin gentamicin colistin
Klebsiella pneumoniae Katasztrofálisan növekszik a rezisztencia minden antibiotikummal szemben ESBL termelés, csatoltan más antibiotikummal szembeni rezisztencia Karbapenemek nagy valószínűséggel hatékonyak (még)
% Acinetobacter baumannii et calcoaceticus antibiotikum-érzékenysége 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * amp/szulb pip/tazo ceftazidim imipenem ciprofloxacin gentamicin colistin vegyes ITO
Acinetobacter baumannii/calcoaceticus complex Hatékony antibiotikum in vitro a colistin (még, 90%-ban)
% Pseudomonas aeruginosa antibiotikum-érzékenysége vegyes ITO 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Pseudomonas aeruginosa Változatlanul kombinált terápia szükséges az országos adatok alapján a piperacillin/tazobaktám v. ceftazidim v. cefepim + amikacin lokális rezisztencia-adatok szükségesek! A colistin (egyelőre) biztos hatékonyságot mutat
% E. coli antibiotikum-érzékenysége 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 vegyes invazív
Escherichia coli Változatlanul magas rezisztencia ampicillin, tetracyclin, cotrimoxazol Növekvő, magas rezisztencia (különösen nozokomiális és invazív infekciókban) amoxiklav, fluorokinolonok Nozokomiális és invazív (súlyos) infekciókban jelentősen növekvő rezisztencia pip/tazo, kefalosporinok (ESBL) Megbízható (egyelőre) karbapenem hatékonyság
az igazság az, hogy a legdiadalmasabb szervezeteket csakis mikroszkóp alatt lehet látni. Dávidok és Góliátok jó sokszor összecsaptak már. És előfordult-e egyetlenegyszer is, hogy Góliát győzött? Kurt Vonnegut: Galápagos 1985.