Eredeti közlemény Jósa András Oktatókórház, IV. Belgyógyászat, Nyíregyháza,1 Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktatókórház, II. Belgyógyászat, Miskolc,2 Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum,3 Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Laboratóriumi Medicina Intézet4 Neonatalis diabetes hátterének felnőttkori identifikálása Gaál Zsolt dr.,(1) Bakó Barnabás dr.,(2) Gárdus Dénes dr.,(2) Gaál Balázs oh.,(3) Spisák Nóra dr.,(1) Balogh István dr.(4) Összefoglalás Neonatalis diabetesként azonosítja az irodalom azokat a diabeteseket, amelyben a cukorbetegség az élet első 6 hónapjában kerül felismerésre. Ma már tudjuk, hogy az esetek túlnyomó többségében nem 1-es típusú diabetes áll a háttérben, hanem különböző gének mutációinak következtében kialakuló monogénes diabetesek. Ezen mutációk pontos azonosítása a betegek jelentős részénél lehetővé teszi, hogy génszintű, oki kezelést kaphassanak cukorbetegségükre. A szerzők elemzik a neonatalis diabetesek típusait, okait, a betegek lehetséges kezelését. Két betegük kórtörténete kapcsán bemutatják a diabetes mellitus ezen típusainak jellegzetességeit, a differenciáldiagnosztika kérdéseit, kiemelve a kórelőzmény jelentőségét. Kulcsszavak: neonatalis diabetes mellitus, monogénes diabetes, sulfanylurea Investigation of the background of the neonatal monogenic diabetes Summary: Diabetes identified in the first 6 months of life is referred to as neonatal diabetes by the literature. Nowadays it is known that the underlying condition is the mutation of various genes resulting in monogenic diabetes, rather than the manifestation of type 1 diabetes. The identification of these mutations enables a genetic, causal approach to diabetes therapy for most of the patients. The authors analyse the types of neonatal diabetes along with its causes and possible therapies. They aim to introduce the characteristics of this type of diabetes based on the case-history of two patients, the questions that may arise in differential diagnosis, putting an emphasis on the importance of taking a proper medical history. Key words: neonatal diabetes mellitus, monogenic diabetes, sulphonylurea DIABETOLOGIA HUNGARICA 21 ( 1) 7 14. 2013. március Rövidítések BMI: testtömegindex (body mass index); CRP: C-reaktív protein; DEOEC: Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum; DEND szindróma: genetikai tünetegyüttes (developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes); DNS: dezoxiribonukleinsav; GAD: glutaminsav dekarboxiláz; GCK: glukokináz; IA-2: islet antigen-2; ICA: szigetsejt-ellenes antigén (islet cell antibody); INS: inzulin (gén); KATP: ATP-szenzitív K-csatorna; PCR: polimeráz láncreakció (polymerase chain reaction); PNDM: permanens neonatalis diabetes mellitus; SU: sulfanylurea; TNDM: transiens neonatalis diabetes mellitus 7
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXI. évfolyam 1. szám A diabetes mellitus mai tudásunk szerint olyan szindrómaként azonosítható, amelyet nem megfelelő kezelés esetén korai halálozás jellemez. A diabetes mellitus ma is érvényes klasszifikációja a 4 fő típuson belül is számos formát nevez meg. A cukorbetegség patomechanizmusa a legtöbb esetben csak részben ismert, ez a legfőbb oka, hogy gyakran csak a betegség egyik tünetét, a hyperglykaemiát kezeljük. Néhány diabetes esetében azonban pontosan ismerjük a betegség patomechanizmusát, kiváltó okát és oki terápiát tudunk alkalmazni.1 Az ún. egyéb diabetestípusokba soroljuk a monogénes formákat, amelyekben a diabetes kialakulásának hátterében egy adott gén megváltozása áll. Ma már több mint 20 monogénes diabetestípus ismert. A monogénes diabetesek összességükben nem ritkák, mivel a diabetes-szindróma 1-2%- Glükóz GLUT-2 Gaál Zsolt át reprezentálják. Sajnos többségüket nem vagy csak későn ismerik fel, így sok beteg nem kap kezelést, vagy nem megfelelő terápiában részesül.2,3,4 Neonatalis diabetes mellitus A korábban juvenilis diabetesnek nevezett, ma 1-es típusú diabetesnek tartott cukorbetegség egyik klinikai jellemzője, hogy legtöbbször fiatal felnőttkorban vagy gyermekkorban manifesztálódik. Az élet első 6 hónapjában kialakuló diabetes mellitus esetében neonatalis diabetesről beszélünk. Ez lehet permanens vagy transiens jellegű. Kiemelendő, hogy az esetek többsége az első 3 hónapban manifesztálódik. Transiens neonatalis diabetes mellitus esetében (TNDM) a hyperglykaemia átmeneti jellegű, spontán remisszió alakul ki, CA-csatorna kinyílik Ca2 ATP-szenzitív K-csatorna bezár Nyugalmi potenciál Depolarizáció Glükokináz Glukóz-6foszfát K Glukóz Exocitózis Granulomok transzlokációja ATP Glikolízis SUR-1 SUR-1 Kir6.2 Kir6.2 Kir6.2 Kir6.2 SUR-1 1. ábra. A KATP szerepe a β-sejtek inzulinszekréciójának szabályozásában 8 Inzulin SUR-1
Neonatalis diabetes hátterének felnőttkori identifikálása a spontán, de novo mutáció, a többi esetben familiáris halmozódás, leginkább autoszomális domináns öröklődés figyelhető meg. Az egyéb gének (pl. INS, GCK) mutációi által okozott PNDM sokkal ritkább.7,9,10 A KATP kulcsszerepet tölt be a β-sejtek inzulinszekréciójának szabályozásában. A csatorna heterooktamer molekula, KIR 6.2, illetve SUR1 alegységekből épül fel. Hyperglykaemia esetében az intracelluláris ATP-szint emelkedik, és ez zárja a KATP-t. Ennek következtében a β-sejtek membránja depolarizálódik, nyílnak a feszültségfüggő Ca2-csatornák, inzulin szekretálódik (1. ábra). A KCNJ11 és az ABCC8 gének aktiváló mutációi esetében a KATP-k nem záródnak, a sejtmembrán hiperpolarizált marad, nincs inzulinszekréció. Ezeknél a betegeknél tehát lehetséges az inzulinszekréció, csak a megfelelő működéshez szükséges jelátviteli út sérül. A SUR1 alegységhez kap- de az élet későbbi szakaszaiban gyakran ismét jelentkezik a hyperglykaemia, a diabetes. A neonatalis diabetes előfordulása ritka, becslések szerint 100 000 200 000 élveszületésre esik 1 eset. Korábban a csecsemőkorban, így az élet első 6 hónapjában kialakuló diabetest mindig 1-es típusúnak azonosították, de ma már ismert, hogy ezen diabetesek többsége monogénes diabetes. Az autoantitestek negatívak, a HLA-genotípus meghatározásakor az 1-es típusú diabetesre protektív haplotípus észlelhető leginkább.5,6,7,8 Permanens neonatalis diabetes mellitus A PNDM hátterében az esetek több mint felében a β-sejtek ATP-szenzitív K-csatornáinak KIR6.2 és SUR1 alegységeit kódoló KCNJ11 és az ABCC8 gének aktiváló mutációi állnak. A mutációk 85%- Glükóz GLUT-2 Eredeti közlemény ATP-szenzitív K-csatorna bezár Inzulin K Glukóz Depolarizáció Glükokináz Glukóz-6foszfát CA-csatorna kinyílik Ca2 Exocitózis Granulomok transzlokációja ATP Glikolízis Sulfanylurea K-csatorna bezár Nyugalmi potenciál Sulfanylureareceptor Inzulin K Depolarizáció 2. ábra. A sulfanylureák hatásmechanizmusa a KCNJ11 és az ABCC8 gének mutációi által okozott neonatalis diabetesben 9
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXI. évfolyam 1. szám Gaál Zsolt HbA1c (%) csolódó SU-k ATP-től független módon képesek zárni a csatornákat, így inzulinszekréciót hoznak létre. A KCNJ11 és az ABCC8 gének mutációi által okozott neonatalis diabeteses betegek többsége így sikeresen kezelhető sulfanylureákkal (2. ábra). Ennek jelentősége nehezen becsülhető túl, hiszen a betegek a saját inzulinjukat használva lényegesen jobban kezelhetők, az életminőségük javulása nagyon kifejezett és az egészségügyi költségek is jelentősen csökkennek. Kiemelendő, hogy a KATP-k nemcsak a β-sejtekben, hanem az idegekben, izomban és az agyban is előfordulnak, így ezen betegek egy részénél neurológiai tünetek is megfigyelhetők.11,12,13 A KCNJ11 mutációk által okozott PNDM gyakran kifejezett hyperglykaemiával, ketosissal jelentkezik, C-peptid gyakran nem detektálható, a betegeknél negatívak a szigetsejtellenes auotoantitestek, a csökkent foetalis inzulinszekréció következtében a születési súly kicsi. A betegek mintegy 20%-ánál neurológiai tünetek is észlelhetők, mint a fejlődésbeli elmaradás, izomgyengeség és/vagy epilepsia. Ezen tünetegyüttes legsúlyosabb formá- ja az ún. DEND szindróma (developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes). Az ABCC8 mutációk gyakrabban okoznak TNDM-et, mint PNDM-et. Ezen esetekben ritka az idegrendszeri érintettség.9,13,14 Transiens neonatalis diabetes mellitus Az esetek mintegy 70%-át a 6. kromoszóma q24 régiójában található gének mutációi okozzák. A többi eset hátterében a KCNJ11 és az ABCC8 gének mutációi a leggyakoribbak. A 6q24 abnormalitások által okozott neonatalis diabetes legtöbbször már az első héten jelentkezik. A hyperglykaemia nagymértékű, de legtöbbször nincsen ketosis, a C-peptid szintje minimális vagy nem detektálható, az ICA negatív. A gyermekek születési súlya átlagosan 2100 g, előfordulhat macroglossia és/vagy umbilicalis hernia. A remisszió általában 12 hét inzulinkezelés után alakul ki, és a betegek 50-60%-ánál később ismét jelentkezik a diabetes, leggyakrabban a 14. életév környékén. A hypergly- 20 2010. 09. SU-terápia kezdete 18 16 14 2011. 12. Az SU dózisának feltitrálása, prandialis inzulin elhagyása 12 10 8 6 4 2 0 2007. 08. 2009. 08. 2009. 09. 3. ábra. Az 1. beteg kezelése 2007 és 2012 között 10 2010. 07. 2011. 10. 2012. 01. 2012. 05. 2012. 08.
Neonatalis diabetes hátterének felnőttkori identifikálása kaemia lehet intermittáló jellegű is. A KCNJ11 és az ABCC8 génmutációk következtében kialakuló TNDM legtöbbször a 4. hét környékén jelentkezik, a remisszió hosszabb és az intrauterin retardáció nem jellemző.11,15,16,17 Esetismertetés I. eset: Permanens neonatalis diabetes mellitus G. L. diabetese életének 10. hetében manifesztálódott. Családjában diabetes nem volt ismert. Születési súlya 3250 g volt. Kezdettől inzulinkezelést kapott. Számos alkalommal kezelték kórházban, diabetesét nagyfokú labilitás jellemezte. Immunológiai vizsgálatokra, C-peptid-meghatározásra nem adódott lehetőség. A beteg diagnózisa IDDM, illetve 1-es típusú diabetes volt. 2007-ben, 34 éves korában láttuk először intézményünkben a beteget. Az anamnézis pontosítása során tudtuk meg, hogy Eredeti közlemény 10 hetes korában diagnosztizálták cukorbetegségét. Ez alapján felvetődött monogénes hátterű diabetes mellitus. A beteg dokumentációjában epilepsia diagnózis is szerepelt, számos konvulzív rosszulléte volt, de neurológiai kivizsgálásra nem került sor. A beteg ekkor bázis-bolus inzulinkezelésben részesült, napi 3-4 vércukormérést végzett, de HbA1c-értékei igen nagyok voltak. A beteg hospitalizációja alatt real-time szöveti glukózmonitorozás mellett inzulinról SU-ra való átállítását, genetikai vizsgálatra vérvételt terveztünk, de a beteg kórházi felvételét követően röviddel távozott. Akkori napi inzulindózisa 70 E volt. Ezt követően hosszabb ideig nem láttuk, majd ambuláns betegként inzulinterápiáját többször módosítottuk, inzulindózisát csökkentettük, HbA1c-értékei csökkentek. A betegnél diabeteses retinopathia alakult ki, korábban lézerkezelésen is átesett. Vizsgálatai autonóm és sensomotoros neuropathiára utaltak, nephropathia nem merült fel. 2010 szeptemberében nyílott lehetőség molekuláris genetikai vizsgálatra a beteg véréből. A vérmintából DNS-t izoláltak. A genomiális DNS-t PCR-módszerrel amplifikálták 4. ábra. Az 1. beteg 240 mg gliclazid és esti 4 E glargininzulin melletti folyamatos szöveti glukózmonitorozásának görbéje 11
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXI. évfolyam 1. szám a KCNJ11 gén megfelelő primerjei segítségével. Az amplifikált terméket DNS-szekvenálással vizsgálták. A mintában a KCNJ11 génben c.602g>a (p.r201h) mutációt detektáltak heterozigóta formában. A kimutatott eltérést már korábban leírták Gloyn és munkatársai.7 Ezt követően a beteg vállalta a kórházi kezelést. Ennek során inzulin mellett gliclazidterápiát indítottunk. A szokásos dózisok nem volt hatékonyak. 120 mg mellett még jelentős hyperglykaemiát észleltünk. A gliclazid adagját lépcsőzetesen 3 hónap alatt 240 mg-ig emeltük, ezt követően vált lehetségessé a bolus inzulinok fokozatos teljes elhagyása, a bázisinzulin adagjának jelentős csökkentése. Az epilepsia diagnózisát revideálni lehetett, mivel a korábbi konvulzív rosszullétek során, amikor vérvétel is történt, akkor hypoglykaemiás értéket mértek. Az antikonvulzív gyógyszert el lehetett hagyni, későbbiekben a betegnek rosszulléte nem volt. Kiemelendő, hogy a jelentősen csökkenő vércukorértékek mellett a beteg életminősége igen nagy mértékben javult, hypoglykaemiái is megszűntek. A 2012. augusztusi HbA1c: 6,5%, az éhomi C-peptid: 1,22 ng/ml (referenciatartomány 0,9 7,1), éhomi vércukor: 7,2 mmol/l. Folyamatos szöveti glukózmonitorozás történt, 240 mg gliclazid és esti 4 E glargininzulin melletti eredményét mutatja a monitor görbéje. Kezelése jelenleg sikeresnek tekinthető (3., 4. ábra). II. eset: Transiens neonatalis diabetes mellitus Betegünkben (K. Zs.) születése után pár héttel cukorbetegséget diagnosztizáltak, diabetesét 1-es típusúnak tartva inzulinterápiát vezettek be. Inzulinigénye csökkenő tendenciát mutatott, az inzulin 8 hónapos korában elhagyható volt. A továbbiakban pusztán diétás kezelés éveken át megfelelőnek bizonyult. Családi anamnéziséből kiemelendő, hogy apai nagyanyja volt inzulinnal kezelt cukorbeteg, azonban sajnos a diabetes fennállási idejéről, típusáról pontos adatot nyernünk nem sikerült. 2009-ben (20 éves korában) rutin munkahelyi alkalmassági vizsgálat során glukosuriát detektáltak, az addig kielégítő diétás kezelés elégtelennek bizonyult, HbA1c-értéke romló anyagcsere-állapotra utalt (HbA1c 7,9%). Noha fizikális paraméterei közül alacsony testmagasság, sovány testalkat volt szembetűnő (BMI 20 kg/m2 körül), orális antidiabetikus terápiával (metformin acarbose) próbálkoztak. A beteget 2010-ben láttuk először szakrendelésünkön, az előzőleg beállított metformin és acarbose hatástalannak bizonyult. A klinikum, ill. anamnézis alapján neonatalis diabetes lehetősége merült fel, így a metformin acarbose terápiát elhagytuk, helyette sulfanylurea (Gliclazid MR) bevezetése mellett döntöttünk, amelynek kis adagja (30 mg) is az anyag- 12 Gaál Zsolt csere javulását eredményezte. 2012 novemberében legutóbbi kontrollja során kiváló anyagcsere-állapotot észleltünk, HbA1c-értéke 6,2% volt. A továbbiakban a betegnél a klinikum, ill. anamnézis alapján felvetődött transiens neonatalis diabetes (TNDM) genetikai hátterének igazolására vizsgálatokat kezdeményeztünk. Első lépésben a DEOEC Laboratóriumi Medicina Intézetével vettük fel a kapcsolatot. Ott a KCNJ11 gén analízisére nyílt lehetőség, a vizsgálatok ezen génnek a betegséggel ös szefüggésbe hozható gyakoribb mutációit nem igazolták. Mivel a KCNJ11 gén mutációi a transiens neonatalis diabetes ritkább okai között szerepelnek (ezzel szemben a permanens forma leggyakoribb okozói), így további lehetséges és valószínűbb mutációk keresését tűztük ki célul. Irodalmi adatok szerint a TNDM leggyakoribb oka a 6-os kromoszóma q24-es régiójának overexpressziója, amely több lehetséges genetikai mechanizmussal valósulhat meg. A két leggyakoribb ok egyrészt a 6-os kromoszóma paternalis uniparentalis diszómiája, másrészt a paternalis allél 6q24 régiójának duplikálódása következtében kialakuló 6q24 overexpresszió.17 A kórkép legritkább oka a maternalis allél e régióját (DMR) érintő csökkent vagy hiányzó metiláció. (Fiziológiás esetben a 6q24 régiónak csak az apai allélja aktív, az anyai allél ezen régiójának inaktivitását metiláció eredményezi. Ezt a jelenséget nevezzük imprintingnek, az adott gént, ill. szakaszt pedig imprinted génnek. A metiláltság elvesztésével az anyai allél is aktiválódik, ezzel az adott gén overexpresszióját okozva.) Ilyen genetikai vizsgálatok elvégzésére Magyarországon jelenleg nincs mód, így ennek igazolására az Egyesült Királyság egyik molekuláris genetikai laboratóriumával (Exeter, Molecular Genetics Laboratory) vettük fel a kapcsolatot. A vizsgálatok a 6q24 TNDM előbbiekben részletezett lehetséges okai közül a legritkább esetet, az anyai 6q24 DMR metiláltságának a hiányát igazolták. A végső diagnózis felállításához szükség volt a Southamptoni Egyetem Regionális Genetikai Laboratóriumával való együttműködésre, ill. a szülők genetikai vizsgálatára is. Megbeszélés Gloyn és munkatársai 2004-ben számoltak be arról, hogy a KCNJ11 gén aktiváló mutációi neonatalis diabetest okoznak.9 2006-ben már 49 ilyen beteg inzulinról SU-ra való terápiaváltását ismertette egy nemzetközi munkacsoport. A 49 betegből 44 (90%) az inzulint el is hagyhatta. A betegek átlagéletkora a diabetes manifesztálódásakor 1,5 hónap volt (0,5 3 hó), az átállításkor az átlagéletkor 7 évnek felelt meg, a legfiatalabb 3 hónapos,
Neonatalis diabetes hátterének felnőttkori identifikálása a legidősebb 36 éves volt. Terápiaként az érintettek többségénél, 43 betegnél glibenclamidot alkalmaztak. A glibenclamid nem pancreasszelektív SU és több adat állt rendelkezésre a glibenclamidról. A nem pancreasszelektivitás a neurológiai tünetekkel is rendelkező betegeknél előnyös lehet. A szerzők két átállítási sémát dolgoztak ki, amelynek során az inzulindózis csökkentése mellett emelték a SU-ák adagját kórházi, illetve ambuláns körülmények között. A multicentrikus, multinacionális vizsgálatban eltérő SU-kat használtak, ami jelzi, hogy a kedvező hatás nem egy molekulához, hanem a gyógyszercsoporthoz kötött. Az átállított betegeknél átlagosan 6,4%-os HbA1c-értéket mértek, s a viszonylag nagy SU-dózisok mellett sem észleltek jelentős mellékhatásokat. A sikertelen átállítások oka nem egyértelmű, olyan családot is kezeltek a szerzők, ahol a gyermekeket sikeresen átállították inzulinról SU-ra, de a szülő átállítása sikertelen volt. A DEND szindrómás betegeknél a neurológiai tünetek is lényegesen javultak. Ebben a közleményben valójában a génszintű, sikeres diabetesterápiára utaltak az adatok.18 Ma több mint száz neonatalis diabeteses betegnél volt sikeres a terápiaváltás inzulinról SU-ra. Magyarországon az első sikeres átállításokat Kántor és Gaál és munkatársai végezték el 2006-ban egy család két neonatalis diabetes gyermekénél, majd azok apjánál real-time szöveti glukózmonitorozás mellett. Azóta az akkor átállított egyik gyermek gliclazidkezelés mellett viselte ki egész terhességét, és az orális antidiabetikus kezeléssel normoglykaemia volt biztosítható. Sem anyai, sem magzati szövődmény nem alakult ki, a kezelés biztonságos volt. Az irodalomban ő volt az első transiens neonatalis diabeteses beteg, aki terhessége alatt végig SU-t kapott.19,20 Az ismertetett két eset bizonyította, hogy sok évvel a betegség diagnosztizálása után is fontos lehet a diabetes pontos típusának meghatározása. Ebben segíthetnek az immunológiai vizsgálatok, így az ICA, GAD, IA2, a szekréciós vizsgálatok, mint a C-peptid-, inzulinmeghatározások, az OGTT elemzése, egyes markerek, mint a CRP meghatározása. Számos esetben azonban csak a molekuláris genetikai vizsgálatok adnak pontos választ a diabetes típusára, az optimális kezelésre, a prognózisra. 2009-től már adott a leggyakoribb monogénes diabetesek hazai genetikai diagnoszti- Eredeti közlemény zálásának lehetősége a Debreceni Egyetem Orvosés Egészségtudományi Centrumának Laboratóriumi Medicina Intézetében. Pánczél és munkatársai 2004-ben beszámoltak az első hazai mitochondrialis génmutációhoz társuló diabeteses családról. Ebben a munkájukban írták: A cukorbetegség klasszifikációja szép és izgalmas orvosi feladat 21 A legmodernebb vizsgálatok mellett sem szabad elfelejteni az egyik legfontosabb diagnosztikus eszközt, az anamnézist, a családi anamnézist, mert ezek gyakran önmagukban is nyomra vezetnek. Ma már ajánlások is megfogalmazzák, hogy szükséges a molekuláris genetikai vizsgálat elvégeztetése minden neonatalis diabeteses gyermeknél, de erre felnőtt betegeknél is gondolni kell, mivel lehet, hogy csak évtizedekkel a betegség kezdete után merül fel a diabetes monogénes háttere.22 A diabetes mellitus pontos típusának meghatározására minden életkorban szükséges törekedni. Összefoglaló gondolatként elmondhatjuk, hogy a diabetológiai szakrendeléseken, osztályokon látott, 1-es és 2-es típusúnak tartott cukorbetegek között egészen ritka diabetestípusok is megbújhatnak. Köszönetnyilvánítás Ezúton is köszönetünket fejezzük ki dr. Sian Edwardsnak (Southamptoni Egyetem Regionális Genetikai Laboratórium) a genetikai vizsgálatok elvégzésében nyújtott segítségéért. 13
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXI. évfolyam 1. szám Irodalom 1. American Diabetes Association: Report of the expert commitee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. (Commitee Report). Diabetes Care 21(Suppl 1): S5S19, 1998. 2. Shields, BM, Hicks, S, Shepherd, MH, Colclough, K, Hattersley, AT, Ellard, S: Maturity-onset diabetes of the young (MODY). How many cases are we missing? Diabetologia 53: 25042508, 2010. 21. Pánczél P, Hosszúfalusi N, Vatay Á, Horváth L, Karczagi V, Horváth R, et al.: Mitochondrialis génmutációhoz társuló diabetes mellitus: Az első magyarországi család leírása. Diabetologia Hungarica 12: 199-206, 2004. 22. Hattersley, A, Bruining, J, Shield, J, Njolstad, P, Donaghue, KC: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Ped Diab 10(Suppl 12): 33-42, 2009. 3. Malecki, MT: The search for undiagnosed MODY patients: What is the next step?. Diabetologia 53: 2465-2467, 2010. 4. Thanabalasingham, G, Pal, A,, MP, Dudley, C, Fisher, K, Bingley, PJ, et al.: Systematic assesment of etiology in adults with a clinical diagnosis of young-onset type 2 diabetes is a succesful strategy for identifying maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care 35: 1206-1212, 2012. 5. Iafusco, D, Stazi, MA, Cotichini, R, Cotellessa, M, Martinucci, ME, Mazzella, M: Permanent diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia 45: 798-804, 2002. 6. Edghill, EL, Dix, RJ, Flanagan, SE, Bingley, PJ, Hattersley, AT, Ellard, S: HLA genotyping supports a nonautoimmune etiology in patients diagnosed with diabetes under the age of 6 months. Diabetes 55: 1895-1898, 2006. 7. Flanagan, SE, Edghill, EL, Gloyn, A,L, Ellard S, Hattersley, AT: Mutations in KCNJ11, which encodes Kir6.2. are a common cause of diabetes diagnosed in the first 6 months of life, with the phenotype determined by genotype. Diabetologia 49: 1190-1197, 2006. 8. Hermann R, Soltész Gy: A neonatalis diabetes formái és pathogenesise. Orv Hetil 141: 1855-1858, 2000. 9. Gloyn, AL, Pearson, ER, Antcliff, JF, Proks, P, Bruining, GJ, Slingerland, AS: Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med 350: 1838-1849, 2004. 10. Proks, P, Arnold, AL, Bruining, J, Girard, C, Flanagan, SE, Larkin, B: A heterozygous activating mutation in the sulphonylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes neonatal diabetes. Hum Mol Genet 15: 1793-1800, 2006. 11. Babenko, AP, Polak, M, Cave, H, Busiah, K, Czernichow, P, Scharfmann, R: Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med 355: 456-466, 2006. 12. Ellard, S, Flanagan, SE, Girard, CA, Patch, AM, Harries, LW, Parrish, A: Permanent neonatal diabetes caused by dominant, recessive, or compound heterozygous SUR1 mutations with opposite functional effects. Am J Hum Genet 81: 375-382, 2007. 13. Hattersley, AT, Ashcroft, FM: Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical syndromes, new scientific insights,and new therapy. Diabetes 54: 2503-2513, 2005. 14. Proks, P, Antcliff, JF, Lippiat, J, Gloyn, AL Hattersley, AT, Ashcroft, FM: Molecular basis of Kir6.2 mutations associated with neonatal diabetes or neonatal diabetes plus neurological features. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 17539-17544, 2004. 15. Yorifuji, T, Nagashima, K, Kurokawa, K, Kawai, M, Oishi, M, Akazawa, Y: The C42R mutation in the Kir6.2 (KCNJ11) gene as a cause of transient neonatal diabetes, childhood diabetes, or later onset, apparently type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 90: 3174-3178, 2005. 16. Colombo, C, Delvecchio, M, Zecchino, C, Faienza, MF, Cavallo, L, Barbetti, F: Transient neonatal diabetes mellitus is associated with a recurrent (R201H) KCNJ11 (KIR6.2) mutation. Diabetologia 48: 2439-2441, 2005. 17. Docherty, LE, Poole, RL, Mattocks, CJ, Lehmann, A, Temple, IK, Mackay, DJG: Further refinement of the critical minimal genetic region for the imprinting disorder 6q24 transient neonatal diabetes. Diabetologia 53: 2347-2351, 2010. 18. Pearson, ER, Flechtner, I, Njolstad PR, Malecki, M, T. for the Neonatal International Diabetes Collaborative Group: Switching from insulin to oral sulphonylureas in patients with diabetes due to KCNJ11 mutations. N Engl J M 355: 467-477, 2006. 19. Gaal Z, Klupa T, Kantor I, Mlynarsky, W, Albert L, Tolloczko J, et al.: Sulphonylurea use during entire pregnancy in diabetes due to KCNJ11 mutation: A report of two cases. Diabetes Care 35: e40, 2012. 20. Misra, S, Dornhorst, A: Gestational Diabetes Mellitus: Primum Non Nocere. Diabetes Care 35: 1811-1813, 2012. 14 Közlésre érkezett: 2012. szeptember 24. Közlésre elfogadva: 2013. január 25. A szerző levelezési címe: Dr. Gaál Zsolt Jósa András Oktatókórház IV. Belgyógyászat Nyíregyháza, 4400, Szent István u. 68. E-mail: drgzs@josa.hu