Vértranszfúziók immunmodulációs hatása - TRIM Kötelező szinten tartó tanfolyam transzfuziológusoknak 2013. Dr. Borka Péter
Áldás vagy átok?! Káros immunmoduláció 1. Tumor immunológia 2. Bakteriális/vírus infekciók 3. TA-GVHD 4. Alloantitest termelődés 1. Anti-HLA 2. Anti-HPA 3. Vörösvérsejt ag. 5. MOF / mortalitás Előnyös immunmoduláció Tolerogén válasz Szervátültetések: rejekció Preoperatív random / HLA tipizált / donorspecifikus vvt. transzfúzió Preoperatív donorspecifikus thrombocita transzfúzió Habituális abortusz Crohn betegség recurr. Rheumatoid arthritis
A preoperatív immunmoduláció klinikai alkalmazásának korlátai 1. A cyclosporin bevezetése, graft és betegtúlélés megnőtt, a transzfúziók tolerogén hatása megkérdőjeleződött. HLA elleni antitesttermelés veszélye, várható kockázat/haszon arány nőtt. 2. AIDS korszak, transzfúzióval átvihető fertőzések 3. A rekombináns erythropoetin elterjedése
% 100 90 80 70 60 Transzfúziók hatása a grafttúlélésre First cadaver kidney transplants 83% (Log rank, p=0.025) 75% 0 1 2 3 4 5 Post-transplant time (m) Tf+ N=205 Tf- N=218 Opelz et al., Transplantation, Vol. 63, 964-967, April 15, 1997
! HLA antigének - életképes allogén fvs-k - szolubilis HLA ag-k - tárolás során felszabaduló szolubilis mediátorok anyai apai HLA-A 2 4 HLA-B 16 18 HLA-DR 6 10
Szenzitizáltság -hyperacut rejekció -hosszabb várakozási idő -thrombocyta refrakteritás Anti-HLA antitest PRA (%)! Transzfúzió szükségessége: még gondosabb mérlegelést igényel!!
ABO vércsoportok 0 A B Landsteiner szabály AB Vércsoport - azonosság (tx., trf.) - kompatibilitás = minor inkompatibilitás (tx., trf.) - inkompatibilitás = major inkompatibilitás (bmt)
Szénhidrát antigének
ABO-incompatible renal transplantation Pretreatment and post-transplant immunosuppression Tacrolimus/MMF/MP (2000 2001) Plasmaexchange Tac MP MMF Transplantation Splenectomy
ABO-incompatible renal transplantation Graft survival (overall, 1989 1999) 100 95% 91% 81% Graft survival (%) 50 78% 77% 73% 63% 57% ABO-compatible (n=620) ABO-incompatible (n=105) Log-rank test, p=0.0125 Wilcoxon test, p=0.0002 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Years after transplantation
ABO-incompatible renal transplantation Improvement in graft survival Graft survival (%) 100 50 93% 89% 80% 78% Tac/MMF-treated ABO-incompatible (n=15) Tac/Aza-treated ABO-incompatible (n=19) CyA/Aza-treated ABO-incompatible (n=10) CyA/Aza-treated ABO-incompatible (n=80) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Years after transplantation
Transzfúzió hatása a graft túlélésre Szívtranszplantáció 55 szívtranszplantált beteget HLA-DR egyezés nélkül transzfundáltak (A csop) 45 szívtranszplantált beteget 1 HLA-DR egyezéssel transzfundáltak (B csop) N o rejekció Túlélés 1 év Túlélés 3 év Túlélés 7 év Haláleset (tumor) A csop 53 % 91 % 86 % 66 % 11 % B csop 31 % 93 % 89 % 83 % 0 % (24 th ISBT Congress, 1996) Vesetranszplantáció Fc receptor blokkoló antitestek termelődése transzfúzió után 1. 2. 3. 4. Fc rec. blokkoló at. + + - - HLA at. - + - + Graft túlélés (6 év) 67 % 60 % 40 % 25 % (Á. Padányi at al. Clinical Transplantation 1996]
Terhesség Alloimmun-tolerancia Transzplantáció Magzat: haploidentikus allograft Terhesség: aktiv immuntolerancia foetomaternalis immunreguláció Habituális vetélés: allograft rejekció trophoblast-leukocyta keresztreagáló antigén (TLX) rendszer: anya és az apa közötti TLX rendszerbeli azonosság: immuntoleranciát indukáló antigéninger hiánya!! Immunmoduláció: Apától vagy idegen donortól származó buffy coat vagy thrombocyta transzfúziója.
Áldás vagy átok? Káros immunmoduláció 1. Tumor immunológia 2. Bakteriális/vírus infekciók 3. TA-GVHD 4. Alloantitest termelődés 1. Anti-HLA 2. Anti-HPA 3. Vörösvérsejt ag. 5. MOF / mortalitás Előnyös immunmoduláció Tolerogén válasz Szervátültetések: rejekció Preoperatív random / HLA tipizált / donorspecifikus vvt. transzfúzió Preoperatív donorspecifikus thrombocita transzfúzió Habituális abortusz Crohn betegség recurr. Rheumatoid arthritis
HLA haplotípusok egy transzfúzió miatti GVHD (TA-GVHD) APA veszélyének kitett családban ANYA A1 A3 A1 A2 B8 B7 B8 B40 DR3 DR5 DR3 DR7 1 2 3 4 A1 A1 A3 A2 A1 A2 A3 A1 B8 B8 B7 B40 B8 B40 B7 B8 DR3 DR3 DR5 DR7 DR3 DR7 DR5 DR3
Alloimmun válasz és transzfúziós szövődmények Azonnali / késői hemolitikus transzfúziós reakciók Újszülöttkori hemolitikus betegség Vvt antigének elleni alloantitestek Placentán átjutó anyai alloantitestek Magzat alloimmun thrombocitopeniája Allergiás transzfúziós reakciók Lázas, nem hemolitikus transzfúziós reakciók Thrombocita refrakteritás TRALI Post-transzfúziós thrombocitopeniás purpura TA-GVHD Placentán átjutó anyai alloantitestek Plazmafehérjék elleni antitestek anti-hla, anti-granulocyta antitestek anti-hla, anti-thrombocyta antitestek, ABO incompatibilitás anti-granulocyta, anti-hla antitestek Anti-HPA-1a Donor eredetű, proliferációra képes immunkompetens sejtek
Serious Hazards of Transfusion (SHOT) 1997-98. UK 6% 2% 8% 12% 2% TA-GVHD TRALI Trf-val átvitt inf. 14%! 56% Téves vérkészítmény transzfúzió Acut trf-s reakció Késői trf-s reakció Posttrf. purpura Acut trf-s reakció: HTR, FNHTR, allergia, anaphylaxia
Serious Hazards of Transfusion (SHOT) 2003. UK Acut trf-s reakció: HTR, FNHTR, allergia, anaphylaxia
Áldás vagy átok? Káros immunmoduláció 1. Tumor immunológia 2. Bakteriális/vírus infekciók 3. TA-GVHD 4. Alloantitest termelődés 1. Anti-HLA 2. Anti-HPA 3. Vörösvérsejt ag. 5. MOF / mortalitás Előnyös immunmoduláció Tolerogén válasz Szervátültetések: rejekció Preoperatív random / HLA tipizált / donorspecifikus vvt. transzfúzió Preoperatív donorspecifikus thrombocita transzfúzió Habituális abortusz Crohn betegség recurr. Rheumatoid arthritis
Serious Hazards of Transfusion (SHOT) 2012. UK Téves vérkészítmény transzfúzió 75,3%
Immunológia Humorális immunitás Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) Anti-HLA, vércsop. spec. antitestek Celluláris immunitás Th1 (IL-2, IL-12, IFNγ, TNFα) T-limfociták, NK sejtek, makrofágok Bakteriális, virális infekciók, tumor Akut rejekciók, Crohn betegség, spontán abortusz? Apoptotikus sejtek transzfúziója: TGFß gyenge, általános, HLA független immunszuppresszió? Alloreaktív CD25+CD4+ szabályozó T sejtek
TRIM hatás klinikai jelentősége Transzfúziókhoz köthető mortalitás?? %-áért felelős a TRIM hatás? Általános és kötelező érvényű, teljes körű fehérvérsejt mentesítés (véradáskor vagy transzfúzió előtt) - szükséges? - indokolt? - költséghatékony? Ha bevezetik, hogyan módosul, eltűnik-e a TRIM?
Teljes körű fehérvérsejt mentesítés Blumberg: posztoperatív fertőzések gyakorisága 15%-os, ennek fele TRIM hatás. Ha 0,5%-os a mortalitás és betegenként átlagosan három egység vérkészítményt adnak be: 125 haláleset jut évente az Egyesült Államokban egymillió egység transzfundált vérkészítményre. MEGELŐZHETŐ! Blumberg: 16 000 TRIM hatásra kialakuló tumoros haláleset jut évente az Egyesült Államokban egymillió egység transzfundált vérkészítményre. MEGELŐZHETŐ!
Teljes körű fehérvérsejt mentesítés - A TRIM részleges eltüntetése - ritkább postoperatív infekciók - ritkább postoperatív tumor rekurrencia - csökkenő FNHTR - csökkenő CMV átvitel - csökkenő alloimmunizáció - ritkább thrombocyta refrakteritás - rövidebb kórházi tartózkodás! Egy emberélet megmentésének költsége HIV/HCV NAT-nak köszönhetően kb. $2.5 5 millió. A teljes körű fehérvérsejt mentesítés révén megmenthető egy emberélet költsége $400 600. 10 000-szer költséghatékonyabb!