Hörgtágító gyógyszerek hatása a COPD gyulladásos paramétereire dr. Herke Paula Szigetszentmiklósi SZRI Tüd gondozó, Szigetszentmiklós Az áttekintett szakirodalom alapján a hörgtágítók a dinamikus hyperin áció csökkentésével nemcsak a beteg életmin ségét javítják, hanem a kevesebb exacerbáció miatt a betegség kockázatát is mérséklik. A -adrenerg agonistáknak van/lehet hatása a neutro l granulocytákhoz köthet gyulladásra, dózisfügg, molekula speci kus módon. A béta-receptorok száma az öregedéssel csökkenhet, a rohamoldók hatékonysága gyengül. Az antikolinerg terápia mind a stabil, mind az exacerbációs fázisban indokolt, antiin ammatorikus hatása miatt. A kombinált hörgtágító-terápia szinergista hatása a gyulladáscsökkentésben is érvényesülhet mind receptoriális, mind a mediátorok, mind a gyulladásos sejtek szintjén is. Kulcsszavak: bronchodilatátor, COPD, LAMA, LABA, kett s hörgtágítás, gyulladás Effects of bronchodilators on in ammatory parameters of COPD Based on the reviewed literature bronchodilators not only improve patients quality of life by decreasing dynamic hyperin ation, but also reduce risks of the disease due to mitigated exacerbation. -adrenerg agonists can/could effect on the neutrophil granulocyte dependent in ammation, in a dose-dependent and molecule-speci c way. The number of beta-receptors may decrease with age, rescue inhalers become less effective. Anticholinerg therapy is recommended both in stable and in exacerbational phase because of its antiin ammatory properties. The synergic effects of combination bronchodilator therapy may also help to reduce in ammation on the levels of receptors, mediators, and in ammatory cells. Key-words: bronchodilatator, COPD, LAMA, LABA, dual-bronchodilatation, in ammation A krónikus obstruktív légúti betegség (COPD) alapjául szolgáló gyulladásos folyamatok ismereteink szerint többségükben megel zhet ek lennének. Mivel nem ismert és jelenleg nem befolyásolható az a pont, amikor a környezeti ingerekre kialakuló normál gyulladás perzisztálóvá, hosszú távon a gazdaszervezet számára károssá válik, oki terápia nem áll rendelkezésünkre. A tüneti terápiák célja a tünetek enyhítése, az állapotromlás és ennek egyik motorja: az exacerbáció gátlása és a szervezetben zajló gyulladás csökkentése. Patológiai háttér COPD-ben CD4+ és CD8+ T-lymphocyták gyülekeznek a kislégutakban és az alveolusokban. Súlyos légúti obstrukcióban a kislégutak környékén a nyirokfollikulusokban is B és T lymphocytákat találtak. Az alveolusokban található CD8+ lymphocytákból proteolitikus enzimek szabadulnak fel (granzyme, perforin), alveolaris destrukciót okozva. A CD8+ lymphocyták és a neutro lek száma korrelál a globlet-sejtes hyperplasiaval a kislégúti epithelben, ami majd nyák (mucus) hypersecretióhoz
vezet. A dendritikus sejtek száma megn a COPD-s kislégúti epithelben és adventitiaban. Érdekes, hogy a dendritikus sejtek érése arányos a légúti korlátozottsággal. Centrilobularis emphysemában megn az alveolusokban a mastocytaszám, de panlobularisban nem: ez valószín síti, hogy más eredet ek (1). A fenti eredmények alapján a gyulladásos sejtek gyülekezését vagy aktivációját megakadályozva javíthatóak/kivédhet ek lennének a strukturális eltérések a tüd ben. Az asztma kezelésében sikert hozott az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása. COPD-ben megítélésük már nem ilyen egyértelm a szakirodalom szerint. A glükokortikoidok gátolják a fenti sejtekb l a cyto- és kemokinek és egyéb gyulladásos mediátorok felszabadulását, csökkentik a fellángolások számát, a várt átüt eredményt mégsem lehetett elérni alkalmazásukkal COPD-ben (2, 3). Exacerbációban jelent sen megn a RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted) expressziója az epitheliumban és a szubepitheliumban, együtt egy submucosalis eozino lszám növekedéssel. Az eozino lek száma els sorban vírus infekcióban emelkedik. Többek közt a kolinerg idegek M 2 -receptorait destruálják, így a receptor-egyensúlyt eltolva is hozzájárulnak a légúti obstrukció fokozódásához (4). Emelkedik az IL-5, IL-6, CXCL8/L-8, LTB 4 is a plazmában. Az eozino lek pontos szerepe COPD-ben nem ismert, de ha a köpetben vagy a BAL-ban emelkedett az eozino l szám, jól reagál kortikoszteroidra. Exacerbáló COPD-s betegek plazmájában emelkedett LTB 4 szintet mértek (1, 5). A cigarettafüst hatására a légutakban lév gyulladásos sejtek aránya megváltozik: a neutro l leukocyták száma emelkedik az eozino lhez képest, akár a glükokortikoid- receptorok aránya az -hoz képest. Fokozódik a proin ammatorikus transzkripciós faktorok átírása, ugyanakkor csökken a hiszton-deacetiláz aktivitás. Dohányzás hatására csökken a béta-adrenerg receptorok s r sége és gyorsabban lebomlik a theophyllin is (6). Már 1997-ben Fauler és Frolich bizonyította, hogy a cigarettafüst dózisfügg módon megemeli a leukotrién-szintézist (7). A leukotrién B 4 a neutro l leukocyták toborzásában játszik kulcsszerepet. Ennek ellenére antagonistájával nem sikerült terápiás eredményt felmutatni a COPD-ben. A ciszteinil leukotriének (LTC4, LTD4 és LTE4) fokozhatják a nyáktermelést, a gyulladásos sejtes in ltrációt, növelhetik az erek permeabilitását oedemát okozva, ronthatják a tisztulási folyamatokat és súlyos bronchus görcsöt válthatnak ki (811). Szerepüket a COPD additív terápiájában még kutatják (12). Az inhalatív hörgtágítók alkalmazása f leg a hosszú hatású béta-agonisták (LABA) és muszkarin-receptor antagonisták (LAMA) nemcsak a tünetek enyhítésében és az életmin ség javításában fontos, hanem az exacerbációk gyakoriságát is csökkentik (13). A bronchodilatátor terápia cél-receptorai Béta-adrenerg receptorok Háromféle receptora ismert. A 1 a szívizomban van többségben. Emeli a camp-szintet. A szívben a feszültségfügg Ca-csatornákat önmagában képes aktiválni. A tüd parenchymában elhelyezked 1-receptoroknak COPD-ben szerepe lehet a remodellingben. A 2 a bronchusban, uterusban dominál. Emeli a camp-szintet. Ingerlésére az izom ellazul. A 3 dominálóan a b r alatti zsírszövetben található. A lipolízist fokozza. Eloszlása fajra speci kus. Speci kus agonistája kutyában bronchodilatátor, de nem hat emberben, tengeri malacban vagy birkában. Húgyhólyagban agonistája a detrusor izomzatot relaxálja (14). A tüd egész területén jelent s mennyiség -receptort írtak le. 1 -adrenoreceptorokat nem találtak a bronchusokban. A human bronchus és tüd 2-adrenoceptorok száma a periféria fele haladva emelkedik: a segment bronchusban kevesebb, a tüd parenchymában több van, mint a subsegment bronchusban. A tüd parenchymában a 1 : 2 =1:2 (15). Az öregedéssel a 2-adrenoreceptorok válaszkészsége az agonistákra csökken (16).
Az acetilkolin receptorai Az acetilkolin az él világban fontos szerepet betölt jel-átviv anyag. Nikotinos illetve muszkarinos receptorai vannak, mindkett lehet neuronális, azaz a kolinerg idegekben elhelyezked és nem neuronális. Mindkét elnevezés kísérletes modelleken alapul, sem a nikotin (a dohány alkaloidja) sem a muszkarin (a légyöl galóca egyik alkaloidja) nem található meg az emberi szervezetben természetes módon. A nikotinos receptoroknak nincs szerepe a légzés szabályozásában. A muszkarinos acetilkolin receptoroknak öt altípusa van. Szervi lokalizációjuk eltér s r séget mutat. Az M 2 -gátló autoreceptor. Az acetilkolin ezen keresztül gátolja további felszabadulását. A további négy ingerlése a paraszimpatikus tónust fokozza, ez pedig a hörg kaliber sz küléséhez vezet. A bronchodilatátorok gyulladás- és exacerbáció-csökkent hatását évtizedek óta vizsgálják. Az exacerbációt csökkent hatás egyik magyarázata zikai okokra vezethet vissza. A tüd rugalmasságának csökkenése, a parenchyma pusztulása megnöveli a légúti ellenállást és ez vezet az el rehaladottabb COPD-s betegnél meg gyelhet dinamikus hyperin áció kialakulásához. A szövetkárosodás, a celluláris feszülés, a hypoxia olyan vészjelz molekulák képz dését indítja be, ami a meglév gyulladást, a gyulladásos mediátorok szintjét és a gyulladásos sejtek gyülekezését fokozza. Nyilván a fokozódó nyáktermelés, nyálkahártya-oedema szintén áramlási korlátozottsághoz vezet, a kialakuló légcsapdák tovább rontják a légzési mechanikát (1. ábra). Agusti és Soriano 2006-ban a COPD-ben kialakuló hyperin áció és a krónikus légúti gyulladás kölcsönhatását vizsgálták összefoglaló közleményükben (17). A talált adatok alapján hörgtágító-kezelésre csökken a hyperin áció, következményesen nemcsak a tünetek és a zikai terhelhet ség javul, hanem a gyulladás is. Berton és mtsai LABA és LAMA együttes adását hatékonyabbnak találták, mint a LABA-t önmagában (18). Számos adat gy lt össze, hogy mind a LABA-k, mind a LAMA-k közvetlenül is hatnak a gyulladásos folyamatra. Tengerimalacban inhalációt követ en a salbutamol, formoterol és a salmeterol is gátolta a mind a hisztamin, mind bradikinin-indukálta plazmaprotein-extravazációt. A salbutamol nem gátolta sem a neutro l, sem az eozino l akkumulációt, ugyanakkor a LABA-k igen. A formoterol 1. ábra A gyulladás és a hyperin áció összefüggése COPD-ben
a tüd ben gátolta a neutro lek gyülekezését, de ez a lipopoliszacharid indukálta akkumulációnál csak nagyobb dózisnál jött létre, mint a hisztamin indukálta (granulocyta independent) folyamatnál. A salmeterol is gátolta a neutro l akkumulációt, már ugyanakkora dózisban, mint a hisztamin indukálta kísérletben. Tüd ben a formoterol és a salmeterol gátolta a PAF-indukálta eozino l-akkumulációt, de a formoterol csak a terápiás bronchodilatátor dózisnál nagyobb adagot alkalmazva (19, 20). Az indakaterol a többi LABA-hoz hasonlóan gátolja a mastocytákból a gyulladásos mediátorok felszabadulását és dózisfügg módon gátolta a human neutro - lekb l az elasztáz felszabadulását (21). Anderson és munkatársai in vitro N-formil-L-metionil-L-leucil-L-fenilalaninnal vagy PAF (platelet-activating factor) aktivált neutro leket vizsgáltak salbutamol, formoterol és indakaterol jelenlétében vagy nélküle. Mérték a reaktív oxigéngyököket, LTB4, és elasztáz felszabadulást, és 2-integrin expresszióját. A formoterol és az indakaterol ekvivalens, szigni - káns és dózisfügg módon csökkentette valamenynyi proin ammatorikus aktivitást az intracelluláris camp emelkedésével. A salbutamol jóval kevésbé volt effektív (22). Perng és mtsai új vagy legalább 3 hónapja terápiát nem kapó COPD-s betegek (n=99) indukált köpetében 12 hetes Salmeterol/Flutikazon P, Tiotropium/FlutikazonP, és Tiotropium kezelés után nézték az IL-8 és a MMP-9 szintet és a sejtszámot. Szérumban pedig a CRP-t. A S/FP, szigni kánsan csökkentette az IL-8 és a MMP-9 szintet a T-hoz képest, de nem volt különbség a T/FP-hez képest. Nem volt terápiás különbség a három csoportban a légzésfunkció, CRP és az életmin ség tekintetében. Ugyanakkor minden csoportban szigni kánsan csökkent a total sejtszám, a neutro l, a makrofág és az eozino l szám (23). A korábban csak bronchodilatátorként használt antikolinergekr l kiderült, hogy antiin ammatorikus, antiproliferatív, és remodelling ellenes hatásuk is van. Ez utóbbit a glycosaminoglycanok és a matrix-metalloproteázok homeosztázisát befolyásolva érik el mind asztmában, mind COPD-ben (24). Azok az ágensek, amelyek a COPD exacerbációját okozzák (pl. vírusfert zés, ózon, PM 2,5 ) nemcsak a termel d acetilkolin mennyiségét emelhetik, hanem átmenetileg eltolhatják az M 3 /M 2 receptor arányt, ezzel gyengítve a hörg k kolinerg szabályozását. Perifériás monocytákat acetilcholinnal inkubálva megn tt a LTB4 kibocsájtás, ami újabb gyulladásos sejtek toborzásához vezet (25). COPD-sek makrofágjain az M 1 is expresszálódott az M 2, M 3 mellett, a kontrollokon nem. A bronchialis hyperreaktivitással társult COPD-ben magasabb volt az M 3 -receptor expressziója, mint ahol nem volt hyperreaktivitás (24). A tüd b l kikerül mediátorok, az aktivált sejtek, a nem-neuralis acetilkolin szerepet játszhatnak a szisztémás gyulladás kialakulásában is. Összefoglalás A hörgtágítók a dinamikus hyperin áció csökkentésével nemcsak a beteg életmin ségét javítják, hanem a kevesebb exacerbáció miatt a betegség kockázatát is mérséklik. A -adrenerg agonistáknak van/lehet hatása a neutro l granulocitákhoz köthet gyulladásra, dózisfügg, molekula speci kus módon. A béta-receptorok száma az öregedéssel csökkenhet, a rohamoldók hatékonysága gyengül. A rövidhatású -adrenerg agonistáknak nem sikerült érdemi gyulladáscsökkent hatását igazolni. Tehát: inkább LABA, mint sok SABA. Az anticholinerg-terápia mind a stabil, mind az exacerbációs fázisban indokolt, antiin ammatorikus hatása miatt. A kombinált hörgtágító terápia szinergista hatása a gyulladáscsökkentésben is érvényesülhet mind receptoriális, mind a mediátorok, mind a gyulladásos sejtek szintjén is. IRODALOMJEGYZÉK 1. C.Martin, J. Frija, P-R. Burgel: Dysfunctional lung anatomy and small airways degeneration in COPD. Int.J. of COPD 2013:87-13 2. Adcock IM, Gilbey T, Gelder CM, Chung KF, Barnes PJ. Glucocorticoid receptor localization in normal and asthmatic lung. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:771782 3. Balbi et al. Inhaled corticosteroids in stable COPD patients: do they have effects on cells and molecular mediators of airway in ammation? Chest 2000; 117(6):1633-7.
4. Costello RW, Jakoby DB, Fryer AD. Pulmonary neuronal M2 muscarinic receptor function in asthma and animal models of hyperreactivity. Thorax 1998;53:613-618 5. K.F. Chung and I.M. Adcock: Multifaceted mechanisms in COPD: in ammation, immunity, and tissue repair and destruction. Eur Respir J 2008; 31: 13341356 6. Komlósi Zs.I., Losonczy Gy.: Glukokortikoid-rezisztencia asztmában. Medicina Thoracalis 2009.LXII.2.112-119. 7. Fauler J, Frolich JC: Cigarette smoking stimulates cysteinyl leukotriene production in man. Eur J Clin Invest (1997) 27: 43-47. 8. Kanaoka Y, Boyce JA. Cysteinyl leukotrienes and their receptors: cellular distribution and function in immune and in ammatory responses. J Immunol 2004; 173:1503-1510 9. Böszörményi Nagy Gy.:A leukotriének szerepe az asztmás légúti gyulladás kialakulásában és fenntartásában. Medicina Thoracalis.2008.december 321-327. 10. Rovati E.,at al.: Cysteinil-leucotrienes in the regulation of b2-adrenoceptor function: an in vitro model of asthma. Respiratory Research 2006,7:103 11. Herke P:A leukotriénreceptor-antagonisták (LTRA) szerepe a dohányosok asthmájának kezelésében. Orvostovábbképz Akadémia 2013/1 12. Drakatos P, Lykouras D, Sampsonas F, Karkoulias K, Spiropoulos K. Targeting leukotrienes for the treatment of COPD? In amm Allergy Drug Targets. 2009 Sep;8(4):297-306. 13. Wedzicha JA, Decramer M, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study.www.thelancet. com/respiratory Published online April 23, 2013 http://dx.doi. org/10.1016/s2213-2600(13)70052-3 ) 14. Dale PR, Cernecka H, et al. The pharmacological rationale for combining muscarinic receptor antagonists and -adrenoceptor agonists in the treatment of airway and bladder disease. Curr Opin Pharmacol 2014 Jun; 16:31-42 15. Ikeda T, Anisuzzaman ASM, et al. Regional quanti cation of muscarinic acetylcholine receptors and -adrenoceptors in human airways. Br J Pharmacol. 2012 July; 166(6): 18041814 16. Santulli G, Iaccarino G. Pinpointing beta adrenergic receptor in ageing pathophysiology: victim or executioner? Evidence from crime scenes. Immunity & Ageing 2013,10:10 17. Agusti A, Soriano J.B. Dynamic hyperin ation and pulmonary in ammation: a potentially relevant relationship? Eur Respir Rev 2006; 15:100,68-71 18. Berton C.D, Reis M et al. Effects of tiotropium and formoterol on dynamic hyperin ation and exercise endurance in COPD. Respiratory Medicine 2010, 104 : 9 1288-1296 19. Whelan C.J., Johnson M, Vardey C.J.Comparison of the anti-in ammatory properties of formoterol, salbutamol, and salmeterol in guinea-pig skin and lung. Br.J.Pharmacol.(1993),110, 613-618 20. Barisione G, Barof o M et al. Beta-adrenergic agonists. Pharmaceuticals 2010;3 1016-1044 21. Tokita S, Matsuda M et al. Indacaterol, A Long-Acting, Beta2-Adrenergic Agonist, Concentration-Dependently Inhibits The Release Of Elastase From Human Neutrophils. AmJ Respir Crit Care Med 187;2013:A2737 22. Anderson R, Theron AJ, et al. The Beta-2-Adrenoreceptor Agonists, Formoterol and Indacaterol, but Not Salbutamol, Effectively Suppress the Reactivity of Human Neutrophils In Vitro. Mediators of In ammation. Vol. 2014 (2014), Article ID 105420, 9 pages http:// dx.doi.org/10.1155/2014/105420 23. Perng D-W, Tao C-W, Su K-C, Tsai C-C, Liu L-Y, Lee Y-C. Anti in ammatory effects of salmeterol/ utcasone, tiotropium/ uticasone or tiotropium on COPD. Eur Respir J 2009;33: 778-784 24. Karakiulakis G, Roth M. Muscarinic receptors and their antagonists in COPD:anti-in ammatory and antiremodelling effects. Mediators of In ammation Vol.2012. ID 409580 25. Pro ta M. Muscarinic receptors, leukotriene B4production and neutrophilic in ammation in COPD patients.allergy 2005: 60: 1361 1369 A cikk közlését a Novartis Hungária Kft. támogatta.